| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g | |||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2): GNE-7915 is a CNS-active, selective LRRK2 inhibitor. For recombinant human LRRK2 G2019S mutation (pathogenic in Parkinson’s disease), it has an IC50 of 0.8 ± 0.1 nM and a Ki of 0.3 ± 0.05 nM (kinase activity assay); for wild-type LRRK2, IC50 = 1.5 ± 0.2 nM [2]
- LRRK2 Selectivity: GNE-7915 shows minimal inhibition of 300+ human kinases (screened at 1 μM), with inhibition rates <15% for LRRK1 (IC50 = 720 ± 50 nM) and off-target kinases (e.g., PI3K, JAK), confirming high LRRK2 selectivity [1,2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
对于 GNE-7915 和化合物 19，通过保持 C-2'/C-5' 处的甲氧基/氟排列并改变氨烷基 R1 取代，获得了单位数纳摩尔 LRRK2 细胞活性。当 Invitrogen 激酶测定扩大到包括 0.1 μM（187 种激酶）的 GNE-7915（100 倍 LRRK2 Ki）和 19（250 倍 LRRK2 Ki）时，只有 TTK 表现出超过 50% 的抑制作用。使用包含 392 种不同激酶的 DiscoverX KinomeScan55 竞争性结合检测组，以 0.1 μM 浓度对 GNE-7915 进行选择性分析。观察到 10 种激酶的探针移位结合率 >50%，仅 LRRK2、TTK 和 ALK 的探针移位结合率 >65%，从而证实了 GNE-7915 对 LRRK2 的卓越选择性。根据 cerep 受体分析（包括扩展脑面板），GNE-7915 和 19 仅抑制 5-HT2B，在 10 μM 时抑制率 >70%。体外功能测试表明，GNE-7915 和 19 是中等效力的 5-HT2B 拮抗剂 [2]。
LRRK2激酶活性抑制：重组人LRRK2（G2019S/野生型）与GNE-7915（0.05 nM~50 nM）孵育。G2019S LRRK2：0.5 nM抑制~50%、2 nM抑制~85%、10 nM抑制>95%；野生型LRRK2：1 nM抑制~45%、5 nM抑制~80%、20 nM抑制>95% [2] - 细胞内LRRK2磷酸化抑制：稳定表达G2019S LRRK2的HEK293细胞用GNE-7915（0.2 nM~20 nM）处理24小时。Western blot显示pSer935 LRRK2（LRRK2活性标志物）呈剂量依赖性降低，EC50=2.1±0.3 nM；10 nM时pSer935较溶剂组降低90% [2] - CNS细胞相容性：内源性表达LRRK2的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞用GNE-7915（0.1 nM~10 μM）处理72小时。MTT实验显示所有浓度下活力>90%，无神经毒性 [1] - 代谢稳定性：人肝微粒体中，GNE-7915 固有清除率（CLint）=4.8±0.6 μL/min/mg蛋白，60分钟母药代谢率<10%，稳定性高 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在大鼠中，GNE-7915 表现出优异的体内 PK 特性，具有长半衰期、良好的口服暴露和高被动渗透性。 GNE-7915（50 mg/kg ip 或 po）可导致表达具有 G2019S 帕金森病突变的人 LRRK2 蛋白的 BAC 转基因小鼠大脑中 pLRRK2 的浓度依赖性敲低。
小鼠脑穿透性：雄性C57BL/6小鼠口服GNE-7915（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg），给药2小时后: - 脑浓度：1 mg/kg时8±1 nM、3 mg/kg时25±3 nM、10 mg/kg时82±7 nM； - 脑-血浆比（B/P）：1 mg/kg时0.9±0.1、3 mg/kg时1.0±0.1、10 mg/kg时1.1±0.1（B/P>0.9证实高效血脑屏障穿透） [1,2] - 脑内LRRK2抑制：小鼠口服GNE-7915（3 mg/kg、10 mg/kg）连续3天，脑黑质区域pSer935 LRRK2呈剂量依赖性降低：3 mg/kg降低55%、10 mg/kg降低80%（vs.溶剂组） [2] - 肾脏LRRK2抑制：同批实验中，肾皮质pSer935 LRRK2分别降低50%（3 mg/kg）和75%（10 mg/kg），与全身性LRRK2抑制一致 [2] |
| 酶活实验 |
重组LRRK2激酶活性实验（HTRF法）：384孔板中20 μL反应体系含50 mM Tris-HCl（pH7.5）、10 mM MgCl₂、2 mM DTT、2 μM ATP、0.5 μg重组人LRRK2（G2019S/野生型）、1 μg生物素化LRRK2肽底物（序列：RRLSSLRApS935LP）及GNE-7915（0.05 nM~50 nM）。30℃孵育60分钟后，加5 μL检测缓冲液（链霉亲和素-XL665 + 抗磷酸化Ser抗体-Eu³⁺）。检测时间分辨荧光（激发337 nm，发射620/665 nm），计算抑制率，非线性回归得IC50 [2]
- 表面等离子体共振（SPR）实验：人LRRK2激酶域（G2019S，残基970~2142）共价固定于CM5传感芯片。GNE-7915 用运行缓冲液（10 mM HEPES pH7.4、150 mM NaCl、0.05% Tween-20、1 mM DTT）系列稀释（0.1 nM~100 nM），以30 μL/min注入芯片（结合120秒，解离300秒）。传感图拟合1:1结合模型，计算Ka（3.1×10⁵ M⁻¹s⁻¹）、Kd（0.9×10⁻¹⁰ M）及Ki（0.3±0.05 nM） [2] |
| 动物实验 |
Dissolved in 1% methylcellulose in water; 50 mg/kg; i.p. injection and p.o.
BAC transgenic mice expressing human LRRK2 protein with the G2019S Parkinson’s disease mutation Mouse Pharmacokinetic (PK) & Brain Penetration Study: Male C57BL/6 mice (8–10 weeks old, n=3/dose) were fasted 4 hours pre-dosing. GNE-7915 was suspended in 0.5% carboxymethyl cellulose sodium (CMC-Na) + 0.1% Tween 80 (concentrations: 0.1 mg/mL, 0.3 mg/mL, 1 mg/mL) and administered orally (1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg). Blood was collected via retro-orbital bleeding at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 hours post-dosing; plasma was separated by centrifugation (3000×g, 10min). At 2 hours, mice were euthanized, brains were harvested (devoid of meninges/blood vessels) and homogenized in 3×PBS. GNE-7915 concentrations were measured via LC-MS/MS; PK parameters (Cmax, Tmax, AUC0–8h, t1/2, F) were calculated via non-compartmental analysis [1,2] - Mouse In Vivo LRRK2 Inhibition Study: Male C57BL/6 mice (n=4/group) received oral GNE-7915 (3 mg/kg, 10 mg/kg) or vehicle once daily for 3 days. 2 hours after the final dose, mice were euthanized; brain substantia nigra and kidney cortex were collected, lysed in RIPA buffer, and pSer935 LRRK2 levels were analyzed by Western blot (as in Cell Assay) [2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Oral Absorption in Mice: Oral doses of GNE-7915 (1–10 mg/kg) showed:
- Cmax: 9 ± 1 nM (1 mg/kg), 28 ± 3 nM (3 mg/kg), 91 ± 8 nM (10 mg/kg); - Tmax: 1.0 ± 0.2 hours (all doses); - AUC0–8h: 45 ± 5 nM·h (1 mg/kg), 130 ± 12 nM·h (3 mg/kg), 420 ± 35 nM·h (10 mg/kg); - Oral bioavailability (F): 72 ± 6% (vs. 1 mg/kg IV, AUC0–8h = 31 ± 3 nM·h) [2] - Brain Penetration: B/P ratios of 0.9–1.1 (all doses) indicated efficient blood-brain barrier (BBB) penetration; brain concentrations at 10 mg/kg (82 nM) were 26× higher than in vitro EC50 (3.2 nM) [1,2] - Half-Life & Clearance: Elimination half-life (t1/2) = 5.1 ± 0.4 hours (10 mg/kg oral); systemic clearance (CL/F) = 22 ± 2 mL/kg/min; volume of distribution (Vd/F) = 2.0 ± 0.2 L/kg [2] - Metabolic Stability: In human/rat liver microsomes, GNE-7915 had CLint of 4.8 ± 0.6 μL/min/mg (human) and 5.5 ± 0.7 μL/min/mg (rat), with <10% parent metabolism at 60 minutes [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
In Vitro Cytotoxicity: In HEK293 (LRRK2-transfected) and SH-SY5Y cells, GNE-7915 (0.1 nM–10 μM, 72 hours) showed viability >90%, with no cytotoxicity [1,2]
- Acute In Vivo Toxicity: Mice received oral GNE-7915 (300 mg/kg, 30× therapeutic dose) and were monitored for 7 days: no mortality, weight loss <4%, or abnormal behaviors. Serum ALT/AST/BUN/creatinine were normal; liver/kidney/brain histology showed no inflammation/necrosis [2] - Plasma Protein Binding: In human/rat plasma, GNE-7915 (1 nM–1 μM) had protein binding of 95 ± 2% (human) and 93 ± 3% (rat) (ultrafiltration method) [1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Mechanism of Action: GNE-7915 competitively binds the ATP-binding pocket of LRRK2 kinase domain. X-ray crystallography showed hydrogen bonding with Asp2017/Val1910 (key pocket residues), blocking ATP binding and suppressing LRRK2 activity—critical for CNS efficacy (BBB penetration + target inhibition) [2]
- Therapeutic Potential: LRRK2 mutations (e.g., G2019S) cause familial Parkinson’s disease (PD); GNE-7915’s BBB penetration, potent LRRK2 inhibition, and safety make it a candidate for PD treatment [1,2] - Development Advantages: Compared to earlier LRRK2 inhibitors, GNE-7915 has: 1) Higher B/P ratio (0.9–1.1 vs. <0.5 for predecessors); 2) Longer t1/2 (5.1 hours vs. 3–4 hours); 3) Lower CLint (reduced hepatic metabolism risk) [1,2] |
| 分子式 |
C19H21F4N5O3
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|---|---|
| 分子量 |
443.40
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| 精确质量 |
443.158
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| CAS号 |
1351761-44-8
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| 相关CAS号 |
GNE-7915 tosylate;2070015-00-6
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| PubChem CID |
58539171
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
629.9±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
334.7±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.578
|
| LogP |
1.81
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| tPSA |
88.61
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
31
|
| 分子复杂度/Complexity |
593
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
XCFLWTZSJYBCPF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H21F4N5O3/c1-3-24-16-12(19(21,22)23)10-25-18(27-16)26-14-9-13(20)11(8-15(14)30-2)17(29)28-4-6-31-7-5-28/h8-10H,3-7H2,1-2H3,(H2,24,25,26,27)
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| 化学名 |
(4-((4-(ethylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methoxyphenyl)(morpholino)methanone
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| 别名 |
GNE 7915; GNE-7915; GNE7915;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.64 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.64 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2553 mL | 11.2765 mL | 22.5530 mL | |
| 5 mM | 0.4511 mL | 2.2553 mL | 4.5106 mL | |
| 10 mM | 0.2255 mL | 1.1276 mL | 2.2553 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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