| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
human 5-HT1B Receptor (pKi = 8.85); human 5-HT1D Receptor (pKi = 8.31)
5-HT1B receptor and 5-HT1D receptor (serotonin receptor subtypes). GR 125,743 is a selective 5-HT1B/1D receptor antagonist. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
对于 h5-HT1B，GR 125743 的 Kd 值为 0.61 nM[1]。
使用选择性 5-HT1B/1D 配体 [3H]GR 125743 对瞬时表达野生型 h 5-HT1B 或嵌合型 5-HT1B/2A 和 5-HT1B/2AΔ44 受体的 COS-7 细胞膜进行饱和结合实验，并使用 [3H]酮色林对稳定表达野生型 h 5-HT2A 受体的人胚肾 293 细胞膜进行饱和结合实验。两种嵌合体的 [3H]GR 125743 平衡解离常数与野生型 h 5-HT1B 受体相似（表 1）。野生型人5-HT1B受体的最大结合容量比嵌合型5-HT1B/2A和5-HT1B/2AΔ44受体低3～4倍，比野生型人5-HT2A受体高3倍（表1）。我们测试了一系列9种5-HT配体对[3H]GR 125743与野生型人5-HT1B、5-HT1B/2A和5-HT1B/2AΔ44受体结合的抑制作用，并将其与它们对野生型人5-HT1D和人5-HT2A受体的结合亲和力进行了比较（表2）。与野生型人5-HT1B受体相比，嵌合型5-HT1B/2A受体对5-HT2拮抗剂酮色林的结合亲和力提高了21倍。这种结合亲和力与野生型5-HT1D受体的结合亲和力接近（低3倍），但比野生型5-HT2A受体低87倍（表2）。结构相关的哌啶衍生物利坦色林与野生型5-HT1B受体的结合亲和力几乎相同，但分别比野生型5-HT1D和5-HT2A受体低3倍和47倍。当嵌合体5-HT1B/2AΔ44受体中5-HT2A受体衍生的C端最后44个氨基酸被截短时，酮色林的这种结合特性消失了。与亲本h 5-HT1B受体相比，5-HT拮抗剂GR 125743和SB-224289在两种嵌合5-HT受体中的结合亲和力均未发生改变。与野生型h 5-HT1B受体相比，激动剂F 11356、佐米曲坦、5-HT和舒马曲坦在两种嵌合受体中的结合亲和力均略有增加（1.6至6倍）。 5-HT2激动剂DOI（1-(2,5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷）对野生型人5-HT1B、5-HT1D或嵌合型5-HT1B受体均无活性[1]。GR 125,743与野生型人5-HT1B的pKi值为8.85，与5-HT1D的pKi值为8.31。GR 125,743对5-HT1B的Kd值为0.61 nM。该化合物对其他5-HT受体亚型的选择性约为100倍。饱和结合实验使用选择性5-HT1B/1D配体[3H]GR 125,743进行。在豚鼠脑中，酮色林和利坦色林对 [3H]GR 125,743 与纹状体位点的结合亲和力较低（Ki = 12600 和 369 nM），表明该组织中主要标记的是 5-HT1B（而不是 5-HT1D）受体。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在清醒的豚鼠中，GR 125743（0.3 mg/kg；腹腔注射）可显著降低额叶皮层细胞外 5-HT 水平 [2]。
本研究使用非选择性 5-HT(1B/1D) 受体反向激动剂甲硫噻平以及选择性 5-HT(1B/1D) 受体部分激动剂 GR 127935（n-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2'-甲基-4'-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)[1,1'-联苯]-4-甲酰胺）和 GR 125743，探讨了 5-HT(1B/1D) 受体在调节豚鼠细胞外 5-羟色胺 (5-HT) 水平中的作用。 （n-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺）。采用脑微透析技术，在自由活动豚鼠的前额皮质中测定了细胞外5-羟色胺（5-HT）水平。细胞外5-HT对河豚毒素敏感，且依赖于钙离子，当灌注高浓度钾离子时，细胞外5-HT水平升高。此外，5-HT(1B/1D)受体激动剂舒马曲坦和5-HT1A受体激动剂8-羟基-2-(二正丙基氨基)四氢萘可降低细胞外5-HT水平，而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀的灌注则以浓度依赖的方式增加5-HT水平。将甲硫噻平、GR 127935 和 GR 125743 灌注至额叶皮层可引起细胞外 5-HT 水平显著但短暂的升高。然而，以 0.3 mg/kg 的剂量腹腔注射甲硫噻平、GR 127935 和 GR 125743 可显著降低细胞外 5-HT 水平，分别降至基础水平的 27 ± 3%、31 ± 12% 和 27 ± 13%。将 5-HT(1B/1D) 受体反向激动剂和部分激动剂灌注至额叶皮层后，细胞外 5-HT 水平的升高可能是由于末端 5-HT 自身受体的内源性 5-HT 张力减弱所致。全身给药后5-HT水平的意外下降可能是由于中缝核细胞体自身受体内源性5-HT张力的进一步减弱所致。局部5-HT水平的升高可能刺激5-HT1A受体抑制细胞放电，从而降低终末区域的5-HT水平。当同时给予5-HT1A受体拮抗剂WAY 100635时，GR 127935引起的5-HT水平下降显著减弱，证实了这一推测[2]。体内实验表明，GR 125,743（0.3 mg/kg；腹腔注射）可显著降低清醒豚鼠额叶皮质的细胞外5-HT水平。该化合物已被研究用于治疗偏头痛、焦虑症和抑郁症的潜在治疗应用，并用于帕金森病和心血管疾病的研究。具体动物模型数据和详细给药方案可在原始文献中找到。 |
| 酶活实验 |
5-HT受体表达及放射性配体结合实验[1]
将10 μg质粒pcDNA3/h 5-HT1B、pCR3.1/5-HT1B/2A或pCR3.1/5-HT1B/2AΔ44通过电穿孔法转染至COS-7细胞（5 × 10⁶个细胞），具体方法如前所述。将稳定表达h 5-HT2A受体的人胚肾293细胞系培养于完全Dulbecco改良Eagle培养基中，并按所述方法用1.25 mg/mL遗传霉素进行筛选。结合实验分别使用 1.0 nM [3H]N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺 (GR 125743) 检测 5-HT1B 受体结合，或使用 1.0 nM [3H]酮色林检测 5-HT2A 受体结合。孵育体系包含 0.4 mL 细胞膜、0.05 mL 放射性配体和 0.05 mL 化合物（用于抑制实验）或 10 μM 5-HT（用于测定非特异性结合）。反应按所述方法进行。数据通过抑制曲线进行图形分析，IC50 值定义为抑制 50% 特异性放射性配体结合的化合物浓度。抑制常数 Ki 根据公式 Ki = ic50/(1 + C/Kd) 计算，其中 C 为放射性配体的浓度，Kd 为放射性配体的平衡解离常数。Kd 值通过饱和结合实验获得，实验方法如前所述。膜蛋白水平采用染料结合法测定，使用 BioRad 蛋白测定试剂盒，以牛血清白蛋白 (BSA) 为标准。 通过将人 (h) 5-HT(1B) 受体的 C 端部分替换为 h 5-HT(2A) 受体的相应结构域 (5-HT(1B/2A)) 或截去最后 44 个氨基酸的该结构域 (5-HT(1B/2AΔ44))，构建了两种嵌合型 5-羟色胺 (5-HT) 受体。在COS-7细胞中瞬时表达后，两种嵌合体与野生型(wt) h 5-HT(1B)受体相比，放射性配体[(3)H]GR 125743的平衡解离常数相似。在5-HT(1B/2A)嵌合受体上，酮色林结合亲和力从pK(i) 5.79（wt h 5-HT(1B)受体）提高21倍至pK(i) 7.11，后者接近wt h 5-HT(1D)受体(pK(i) 7.62)。当嵌合体5-HT(1B/2AΔ44)中删除5-HT(2A)受体C端最后44个氨基酸时，这种增强的酮色林结合亲和力消失(pK(i) 5.80)。 5-HT拮抗剂利坦色林、GR 125743和SB-224289与两种嵌合5-HT受体的结合亲和力均未发生改变。与野生型5-HT(1B)受体相比，激动剂F 11356、5-HT、佐米曲坦和舒马曲坦与两种嵌合受体的结合亲和力均略有增加（2至6倍）。目前的数据表明，C端胞内受体结构域在调节酮色林/5-HT(1B)受体相互作用中发挥作用[1]。 5-HT1B/1D受体的结合亲和力可通过体外放射性配体结合试验进行评估，所用膜制备物来自表达重组人5-HT1B或5-HT1D受体的细胞，或来自豚鼠脑组织。采用[3H]GR 125743或其他选择性配体（例如[3H]5-羧酰胺色胺）进行竞争性结合实验。利用非线性回归分析（例如Scatchard分析、Cheng-Prusoff方程）从饱和曲线和置换曲线计算pKi和Kd值。使用[3H]GR 125743进行饱和结合实验以确定Bmax和Kd值。 |
| 细胞实验 |
在表达 5-HT1B 或 5-HT1D 受体的细胞中评估细胞活性。使用 ELISA 或基于 HTRF 的检测方法测量受体介导的信号传导，例如抑制福斯克林刺激的 cAMP 积累。通过阻断激动剂（例如 5-HT、舒马曲坦）诱导的反应来确认拮抗剂活性。通过放射性配体结合或功能性检测，针对其他血清素受体亚型（5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、5-HT7）进行选择性评估。GR 125743 比其他 5-HT 受体亚型具有约 100 倍的选择性。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性邓肯·哈特利豚鼠（350-450克）[2]
剂量：0.3毫克/千克 给药途径：腹腔注射 实验结果：细胞外5-羟色胺（5-HT）生成显著短暂增加。 在帕金森病、心血管疾病、偏头痛、焦虑和抑郁症的动物模型中研究了GR 125743的体内疗效。GR 125743可通过多种途径给药，包括腹腔注射。在清醒的豚鼠中，GR 125743（0.3毫克/千克；腹腔注射）可显著降低额叶皮层细胞外5-HT水平。采用微透析技术测量脑区细胞外5-HT水平。行为学检测可能包括焦虑测试（高架十字迷宫、旷场实验）、抑郁测试（强迫游泳实验、悬尾实验）、运动功能测试（转棒实验、运动活性测试）和疼痛反应测试。相关模型中可测量血压和心率等心血管参数。具体实验方案详见原始文献。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
GR 125,743 的分子式为 C24H26N4O2，分子量为 402.49 g/mol。纯度：HPLC 测定 ≥98%。CAS 编号：148547-33-5。该化合物是一种选择性 5-HT1B/1D 受体拮抗剂。GR 125743 对 h5-HT1B 的 Kd 值为 0.61 nM。详细的药代动力学参数，包括半衰期、口服生物利用度、分布容积和血浆蛋白结合率，可从相关文献中获得。该化合物可溶于 DMSO，长期保存应置于 -20°C。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
GR 125,743 的安全数据表明，它是一种仅供实验室使用的研究化合物。作为一种血清素受体拮抗剂，它可能对中枢神经系统产生影响。包括急性毒性、器官毒性、遗传毒性和生殖毒性在内的具体毒理学特征尚未得到广泛公布。操作过程中应遵循标准的实验室安全规范，包括使用个人防护装备和保持良好的通风。该化合物仅供研究使用，未经相关监管机构批准，不得用于人体治疗。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
总之，我们在此报告，通过将人5-HT1B受体的C端胞内部分与人5-HT2A受体的相应部分进行交换，可以调节酮色林与人5-HT1B受体的结合亲和力。这些数据表明，胞外结构域可能在5-HT1B受体的配体结合中发挥重要作用。这一概念可能有助于构建G蛋白偶联受体的三维模型。[1]
GR 125,743是一种用于研究5-HT1B/1D受体生物学的研究工具化合物，尚未获准用于临床。该化合物已被用于帕金森病、心血管疾病、偏头痛、焦虑症和抑郁症的研究。[3H]GR 125743已被开发为用于受体结合研究的放射性标记衍生物。在豚鼠脑中，[3H]GR 125,743 的结合主要标记纹状体组织中的 5-HT1B 受体（而非 5-HT1D 受体）。GR 125743 是一种用于血清素受体研究的重要药理学探针，尤其适用于理解 5-HT1B/1D 受体在神经递质调节、血管收缩和行为过程中的作用。 |
| 分子式 |
C25H28N4O2
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|---|---|
| 分子量 |
416.53
|
| 精确质量 |
416.221
|
| 元素分析 |
C, 72.09; H, 6.78; N, 13.45; O, 7.68
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| CAS号 |
148547-33-5
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| 相关CAS号 |
148547-33-5;
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| PubChem CID |
5311130
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
541.2±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
281.1±30.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.4 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.623
|
| LogP |
2.97
|
| tPSA |
57.7
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
31
|
| 分子复杂度/Complexity |
574
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
GNOXPYACARZYMW-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H28N4O2/c1-18-16-20(4-6-22(18)19-8-10-26-11-9-19)25(30)27-21-5-7-24(31-3)23(17-21)29-14-12-28(2)13-15-29/h4-11,16-17H,12-15H2,1-3H3,(H,27,30)
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| 化学名 |
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-3-methyl-4-pyridin-4-ylbenzamide
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| 别名 |
GR-125,743; GR125,743; GR 125743; 148547-33-5; GR 125,743; GR125743; GR-125743; N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-3-methyl-4-pyridin-4-ylbenzamide; N-(4-METHOXY-3-(4-METHYLPIPERAZIN-1-YL)PHENYL)-3-METHYL-4-(PYRIDIN-4-YL)BENZAMIDE; N-(4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-3-methyl-4-pyridin-4-ylbenzamide; GR 125,743
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~240.08 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4008 mL | 12.0039 mL | 24.0079 mL | |
| 5 mM | 0.4802 mL | 2.4008 mL | 4.8016 mL | |
| 10 mM | 0.2401 mL | 1.2004 mL | 2.4008 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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