| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Phosphodiesterase 4 (PDE4), specifically PDE4B (apparent IC₅₀ 3.2 pM; steady-state IC₅₀ <0.5 pM), PDE4A, PDE4C, and PDE4D with equal high affinity (pIC₅₀ ≥11.3-11.94).
Selective against other PDEs: >380,000-fold vs. PDE1, PDE2, PDE3, PDE5, PDE6; >2,500-fold vs. PDE7. High-affinity rolipram binding site (HARBS) ratio (HARBS IC₅₀ / PDE4B IC₅₀) >17 (pIC₅₀ 10.27). [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
GSK256066 三氟乙酸盐具有非常高亲和力的 PDE4 抑制剂，用于吸入[1]。 GSK256066 三氟乙酸盐以与 AD 亚型相同的亲和力抑制 PDE4，并且对 PDE4 具有高度选择性，相对于 PDE1/2/3/5/6 的选择性 > 380,000 倍，相对于 PDE7 的选择性 > 2500 倍[1]。 GSK256066 Trifluacetate 的 IC50 为 0.01 nM，可防止脂多糖 (LPS) 刺激的人外周血单核细胞产生肿瘤坏死因子 α[1]。
GSK256066 是一种非常高亲和力、慢结合且紧密结合的PDE4B抑制剂。最终酶-抑制剂复合物的整体解离常数（Kd）≤0.5 pM (pKd ≥12.3)。 它能有效抑制脂多糖（LPS）刺激的人外周血单核细胞（PBMC）产生肿瘤坏死因子α（TNFα），IC₅₀为10 pM (pIC₅₀ 11.01)。 在LPS刺激的人全血中，它能抑制TNFα的产生，IC₅₀为126 pM (pIC₅₀ 9.90)。 该化合物对一组蛋白激酶、hERG通道和广泛的受体筛选均无活性（pIC₅₀ <5），表明具有高选择性。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在脂多糖 (LPS) 和卵清蛋白 (OVA) 产生的急性肺部炎症大鼠模型中，GSK256066 三氟乙酸盐（0.3-100 μg/kg；气管内）以剂量依赖性方式减少支气管肺泡灌注。洗脱 (BAL) 嗜酸性粒细胞计数增加。 [2]。 GSK256066 三氟乙酸酯可抑制 LPS 诱导的肺中性粒细胞增多，并且雪貂没有表现出任何呕吐现象 [2]。
在大鼠LPS诱导的肺中性粒细胞增多症模型中，于LPS攻击前2小时通过气管内给予GSK256066水混悬液，可剂量依赖性地抑制肺中性粒细胞增多，ED₅₀为1.1 μg/kg，最大抑制率为72%。 当以与乳糖混合的干粉制剂给药时，其ED₅₀为2.9 μg/kg，最大抑制率为62%。 在同一模型中，其效力比皮质类固醇丙酸氟替卡松（水混悬液ED₅₀ 9.3 μg/kg）强约7倍。该化合物在高达100 μg/kg的剂量下耐受性良好，未观察到明显的行为改变。[1] |
| 酶活实验 |
使用闪烁亲近测定法（SPA）测量PDE活性。将酶在测定缓冲液中与抑制剂或载体预孵育30分钟。通过加入氚标记的cAMP（用于PDE4、PDE7）或cGMP（用于PDE1、PDE2、PDE5、PDE6）启动反应。孵育1小时后，通过加入SPA微珠悬浮液终止反应。通过液体闪烁计数测量结合的放射性。
为了详细研究GSK256066抑制PDE4B的动力学，在25°C下进行测定。将抑制剂和氚标记的cAMP混合，通过加入PDE4B酶启动反应。在90分钟内间隔取样，与SPA微珠混合并计数放射性。使用描述慢结合、紧密结合抑制的积分方程分析显示时间依赖性抑制的进程曲线。 对于选择性分析，对其他PDE家族（PDE1、2、3、5、6、7）使用了类似的SPA测定法。[1] |
| 细胞实验 |
对于人外周血单核细胞（PBMC）TNFα测定，从肝素化的人血中分离PBMC。将细胞与抑制剂或载体以及LPS（终浓度1 ng/mL）一起孵育20小时。收集上清液，通过电化学发光法测量TNFα浓度。
对于人全血TNFα测定，将肝素化全血与抑制剂或载体预孵育1小时，然后用LPS（终浓度50 ng/mL）刺激20小时。收集血浆，通过电化学发光法测量TNFα浓度。[1] |
| 动物实验 |
Animal/Disease Models: Male brown Norway rat (180-200 g) [2]
Doses: 0.3-100 μg/kg Route of Administration: intratracheal; 30 minutes before and 6 hrs (hrs (hours)) after ovalbumin challenge Experimental Results: Dose-dependent way to inhibit the increase in the number of eosinophils in BAL. For the rat LPS-induced pulmonary neutrophilia model, male CD rats (220-250 g) were used. Animals were anesthetized with isoflurane. GSK256066 or fluticasone propionate (FP) was administered intratracheally either as an aqueous suspension (0.2% Tween 80 in saline) or as a dry powder blended with lactose, 2 hours before LPS challenge. For aqueous dosing, a blunt needle was inserted into the trachea, and 200 μL of suspension was delivered. For dry powder dosing, a known quantity of drug/lactose blend in a three-way tap attached to a needle and syringe was delivered into the trachea by expelling 4 mL of air. Two hours after compound administration, rats were exposed for 15 minutes to an aerosol of LPS (150 μg/mL in nebulizer). Four hours after LPS exposure, animals were euthanized. Lungs were lavaged, and bronchoalveolar lavage fluid was collected. Cells were counted, and differential counts were performed to determine neutrophil influx. [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
In male CD rats following intravenous bolus administration (1 mg/kg), GSK256066 showed a plasma clearance of 39 mL/min/kg, a volume of distribution of 0.8 L/kg, and a half-life of 1.1 hour.
Oral bioavailability was low (≤1% when administered as a solution). Absorption was also low (3.8%) based on samples from the hepatic portal vein after oral administration. [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
The plasma protein binding of GSK256066 in human plasma is 98.4% bound at 1 μg/mL.
The compound was well-tolerated when administered intratracheally to rats at doses up to 100 μg/kg, with no overt behavioral effects observed. [1] |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
GSK256066 is a novel quinolinecarboxamide derivative designed for inhaled administration to treat respiratory diseases like asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). It was developed to improve the therapeutic index over oral PDE4 inhibitors by minimizing systemic exposure and associated side effects (e.g., nausea, emesis).
It acts as a potent anti-inflammatory agent by inhibiting PDE4, thereby elevating intracellular cAMP levels in immune cells and suppressing the production of pro-inflammatory cytokines like TNFα. The compound was in clinical trials for asthma and COPD at the time of publication. [1] |
| 分子式 |
C₂₉H₂₇F₃N₄O₇S
|
|---|---|
| 分子量 |
632.61
|
| 精确质量 |
632.155
|
| CAS号 |
1415560-64-3
|
| 相关CAS号 |
GSK256066;801312-28-7
|
| PubChem CID |
71576691
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| LogP |
5.949
|
| tPSA |
181.59
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
44
|
| 分子复杂度/Complexity |
1010
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
PTTKEASHQDSBJR-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C27H26N4O5S.C2HF3O2/c1-16-11-21(37(34,35)20-10-5-7-17(12-20)27(33)31(2)3)14-22-24(16)29-15-23(26(28)32)25(22)30-18-8-6-9-19(13-18)36-4;3-2(4,5)1(6)7/h5-15H,1-4H3,(H2,28,32)(H,29,30);(H,6,7)
|
| 化学名 |
3-Quinolinecarboxamide, 6-[[3-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl]sulfonyl]-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-8-methyl-, 2,2,2-trifluoroacetate (1
|
| 别名 |
GSK256066 GSK-256066 GSK 256066 2,2,2-trifluoroacetic acid
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~39.52 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5808 mL | 7.9038 mL | 15.8075 mL | |
| 5 mM | 0.3162 mL | 1.5808 mL | 3.1615 mL | |
| 10 mM | 0.1581 mL | 0.7904 mL | 1.5808 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
PDE5-IN-13
SAL-0010042
PDE1-IN-8
PDE4-IN-24
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
