| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Phosphodiesterase 4 (PDE4), specifically PDE4B (apparent IC₅₀ 3.2 pM; steady-state IC₅₀ <0.5 pM), PDE4A, PDE4C, and PDE4D with equal high affinity (pIC₅₀ ≥11.3-11.94).
Selective against other PDEs: >380,000-fold vs. PDE1, PDE2, PDE3, PDE5, PDE6; >2,500-fold vs. PDE7. High-affinity rolipram binding site (HARBS) ratio (HARBS IC₅₀ / PDE4B IC₅₀) >17 (pIC₅₀ 10.27). [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
GSK256066 三氟乙酸盐具有非常高亲和力的 PDE4 抑制剂，用于吸入[1]。 GSK256066 三氟乙酸盐以与 AD 亚型相同的亲和力抑制 PDE4，并且对 PDE4 具有高度选择性，相对于 PDE1/2/3/5/6 的选择性 > 380,000 倍，相对于 PDE7 的选择性 > 2500 倍[1]。 GSK256066 Trifluacetate 的 IC50 为 0.01 nM，可防止脂多糖 (LPS) 刺激的人外周血单核细胞产生肿瘤坏死因子 α[1]。
GSK256066 是一种非常高亲和力、慢结合且紧密结合的PDE4B抑制剂。最终酶-抑制剂复合物的整体解离常数（Kd）≤0.5 pM (pKd ≥12.3)。 它能有效抑制脂多糖（LPS）刺激的人外周血单核细胞（PBMC）产生肿瘤坏死因子α（TNFα），IC₅₀为10 pM (pIC₅₀ 11.01)。 在LPS刺激的人全血中，它能抑制TNFα的产生，IC₅₀为126 pM (pIC₅₀ 9.90)。 该化合物对一组蛋白激酶、hERG通道和广泛的受体筛选均无活性（pIC₅₀ <5），表明具有高选择性。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在脂多糖 (LPS) 和卵清蛋白 (OVA) 产生的急性肺部炎症大鼠模型中，GSK256066 三氟乙酸盐（0.3-100 μg/kg；气管内）以剂量依赖性方式减少支气管肺泡灌注。洗脱 (BAL) 嗜酸性粒细胞计数增加。 [2]。 GSK256066 三氟乙酸酯可抑制 LPS 诱导的肺中性粒细胞增多，并且雪貂没有表现出任何呕吐现象 [2]。
在大鼠LPS诱导的肺中性粒细胞增多症模型中，于LPS攻击前2小时通过气管内给予GSK256066水混悬液，可剂量依赖性地抑制肺中性粒细胞增多，ED₅₀为1.1 μg/kg，最大抑制率为72%。 当以与乳糖混合的干粉制剂给药时，其ED₅₀为2.9 μg/kg，最大抑制率为62%。 在同一模型中，其效力比皮质类固醇丙酸氟替卡松（水混悬液ED₅₀ 9.3 μg/kg）强约7倍。该化合物在高达100 μg/kg的剂量下耐受性良好，未观察到明显的行为改变。[1] |
| 酶活实验 |
使用闪烁亲近测定法（SPA）测量PDE活性。将酶在测定缓冲液中与抑制剂或载体预孵育30分钟。通过加入氚标记的cAMP（用于PDE4、PDE7）或cGMP（用于PDE1、PDE2、PDE5、PDE6）启动反应。孵育1小时后，通过加入SPA微珠悬浮液终止反应。通过液体闪烁计数测量结合的放射性。
为了详细研究GSK256066抑制PDE4B的动力学，在25°C下进行测定。将抑制剂和氚标记的cAMP混合，通过加入PDE4B酶启动反应。在90分钟内间隔取样，与SPA微珠混合并计数放射性。使用描述慢结合、紧密结合抑制的积分方程分析显示时间依赖性抑制的进程曲线。 对于选择性分析，对其他PDE家族（PDE1、2、3、5、6、7）使用了类似的SPA测定法。[1] |
| 细胞实验 |
对于人外周血单核细胞（PBMC）TNFα测定，从肝素化的人血中分离PBMC。将细胞与抑制剂或载体以及LPS（终浓度1 ng/mL）一起孵育20小时。收集上清液，通过电化学发光法测量TNFα浓度。
对于人全血TNFα测定，将肝素化全血与抑制剂或载体预孵育1小时，然后用LPS（终浓度50 ng/mL）刺激20小时。收集血浆，通过电化学发光法测量TNFα浓度。[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性褐挪威大鼠（180-200 g）[2]
剂量：0.3-100 μg/kg 给药途径：气管内给药；卵清蛋白刺激前30分钟和刺激后6小时 实验结果：呈剂量依赖性地抑制支气管肺泡灌洗液（BAL）中嗜酸性粒细胞数量的增加。 对于大鼠脂多糖（LPS）诱导的肺中性粒细胞增多模型，使用雄性CD大鼠（220-250 g）。动物用异氟烷麻醉。在LPS刺激前2小时，分别经气管内给予GSK256066或丙酸氟替卡松（FP），给药形式为水性混悬液（0.2% Tween 80生理盐水）或与乳糖混合的干粉。 水性混悬液给药时，将钝头针插入气管，注入200 μL混悬液。 干粉给药时，将已知量的药物/乳糖混合物装入连接针头和注射器的三通阀中，通过排出4 mL空气的方式注入气管。 给药2小时后，将大鼠暴露于LPS气雾剂（雾化器中浓度为150 μg/mL）中15分钟。 LPS暴露4小时后，处死动物。进行肺灌洗，并收集支气管肺泡灌洗液。对细胞进行计数，并进行分类计数以确定中性粒细胞浸润情况。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在雄性CD大鼠中，静脉推注GSK256066（1 mg/kg）后，血浆清除率为39 mL/min/kg，分布容积为0.8 L/kg，半衰期为1.1小时。口服生物利用度低（溶液给药时≤1%）。口服给药后，根据肝门静脉样本分析，吸收率也较低（3.8%）。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在人血浆中，GSK256066 的血浆蛋白结合率为 98.4%（浓度为 1 μg/mL）。
该化合物经气管内给药给大鼠时，剂量高达 100 μg/kg，耐受性良好，未观察到明显的行为学影响。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
GSK256066 是一种新型喹啉甲酰胺衍生物，设计用于吸入给药，以治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 等呼吸系统疾病。其研发目的是为了提高治疗指数，使其优于口服 PDE4 抑制剂，同时最大限度地减少全身暴露和相关副作用（例如恶心、呕吐）。GSK256066 通过抑制 PDE4 发挥强效抗炎作用，从而提高免疫细胞内 cAMP 水平，并抑制 TNFα 等促炎细胞因子的产生。截至本文发表时，该化合物正在进行哮喘和 COPD 的临床试验。[1]
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| 分子式 |
C₂₉H₂₇F₃N₄O₇S
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|---|---|
| 分子量 |
632.61
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| 精确质量 |
632.155
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| CAS号 |
1415560-64-3
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| 相关CAS号 |
GSK256066;801312-28-7
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| PubChem CID |
71576691
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
5.949
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| tPSA |
181.59
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
44
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| 分子复杂度/Complexity |
1010
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
PTTKEASHQDSBJR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H26N4O5S.C2HF3O2/c1-16-11-21(37(34,35)20-10-5-7-17(12-20)27(33)31(2)3)14-22-24(16)29-15-23(26(28)32)25(22)30-18-8-6-9-19(13-18)36-4;3-2(4,5)1(6)7/h5-15H,1-4H3,(H2,28,32)(H,29,30);(H,6,7)
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| 化学名 |
3-Quinolinecarboxamide, 6-[[3-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl]sulfonyl]-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-8-methyl-, 2,2,2-trifluoroacetate (1
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| 别名 |
GSK256066 GSK-256066 GSK 256066 2,2,2-trifluoroacetic acid
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~39.52 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5808 mL | 7.9038 mL | 15.8075 mL | |
| 5 mM | 0.3162 mL | 1.5808 mL | 3.1615 mL | |
| 10 mM | 0.1581 mL | 0.7904 mL | 1.5808 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Enpp-1/3-IN-1
PDE5-IN-15
PDEδ-IN-1
Nelvutamig
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