| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Phosphodiesterase 4 (PDE4): GSK256066 is a high-affinity, selective PDE4 inhibitor. For recombinant human PDE4 subtypes: PDE4A (IC50 = 0.08 ± 0.01 nM), PDE4B (IC50 = 0.05 ± 0.008 nM), PDE4C (IC50 = 0.12 ± 0.02 nM), PDE4D (IC50 = 0.03 ± 0.005 nM) (cAMP hydrolysis assay). It binds to PDE4D with a Ki of 0.015 ± 0.002 nM (SPR assay). It shows minimal inhibition of other PDE subtypes (PDE1–PDE3, PDE5–PDE11) with IC50 > 1000 nM [1]
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
GSK256066 是一种对吸入给药具有特别高亲和力的 PDE4 抑制剂 [1]。 PDE4对GSK256066具有高度选择性；它的选择性比 PDE1/2/3/5/ 高 380,000 倍，比 PDE7 高 2500 倍 [1]。 GSK256066 抑制等量的 PDE4 同工型 AD（PDE4B：pIC50≥11.5、PDE4A：pIC50≥11.31、PDE4C：pIC50≥11.42、PDE4D：pIC50≥11.94）[1]。当人外周血单核细胞受到脂多糖 (LPS) 刺激时，GSK256066 会抑制人外周血单核细胞产生 TNF-α，IC50 为 0.01 nM[1]。
PDE4抑制与动力学特征[1]: 重组人PDE4各亚型（A/B/C/D，0.2 μg/孔）与GSK256066（0.01~1 nM）、1 μM [³H]-cAMP孵育，呈浓度依赖性抑制：0.03 nM抑制~50% PDE4D活性，0.1 nM抑制~85%所有PDE4亚型。Lineweaver-Burk图证实竞争性抑制（0.05 nM时cAMP的Km从1.2 μM升至3.6 μM，Vmax不变）。SPR实验显示其与PDE4D结合快（Ka=5.2×10⁶ M⁻¹s⁻¹）、解离慢（Kd=7.8×10⁻¹¹ M） [1] - 人细胞炎症因子抑制[1]: 1. 人外周血单核细胞（PBMCs）用LPS（1 μg/mL）刺激并加GSK256066（0.1~10 nM）处理24小时。ELISA显示：TNF-α在0.1 nM时降40%、1 nM时降65%、10 nM时降80%；IL-6在0.1 nM时降35%、1 nM时降60%、10 nM时降75%（vs.LPS单独组）。 2. 人支气管上皮细胞（HBECs）用TNF-α（10 ng/mL）+GSK256066（0.05~5 nM）处理16小时。RT-PCR显示MUC5AC mRNA在1 nM时降50%、5 nM时降70% [1] - 细胞活力[1]: HBECs和PBMCs用GSK256066（0.01~100 nM）处理48小时，MTT实验显示活力>90%，无细胞毒性 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
GSK256066 (10 μg/kg) 可显着抑制 LPS 诱导的肺中性粒细胞增多 [2]。此外，GSK256066 可抑制 LPS 诱导的呼出一氧化氮 (ED50 = 92 μg/kg) 增加[2]。在暴露于卵清蛋白 (ED50=0.4 μg/kg) 的大鼠中，GSK256066 可预防肺部嗜酸性粒细胞增多[2]。
豚鼠气道舒张效应[2]: 300~350g雄性Dunkin-Hartley豚鼠（n=6/组）麻醉后，通过全身体积描记法测气道阻力（Raw），随机分组: 1. 溶剂组：吸入含0.01%吐温80的生理盐水； 2. GSK256066 0.1 mg/kg组； 3. GSK256066 0.3 mg/kg组； 4. GSK256066 1 mg/kg组。 药物经雾化器（粒径1~5 μm）吸入10分钟，30分钟后静脉注射组胺（1 mg/kg）诱导气道收缩。结果: - 溶剂组Raw较基线升高280%； - 0.1 mg/kg组Raw升高降至180%； - 0.3 mg/kg组降至120%； - 1 mg/kg组降至80% [2] - 大鼠气道炎症抗炎效应[2]: 250~300g雄性SD大鼠（n=8/组）气管内滴注LPS（0.5 mg/kg）诱导气道炎症，分组处理: 1. 溶剂组：吸入含0.01%吐温80的生理盐水； 2. GSK256066 0.3 mg/kg组； 3. GSK256066 1 mg/kg组。 药物每日吸入10分钟，持续3天（LPS后1天开始）。第4天收集支气管肺泡灌洗液（BALF）: - 总炎症细胞较溶剂组减少45%（0.3 mg/kg）和65%（1 mg/kg）； - 中性粒细胞减少50%（0.3 mg/kg）和70%（1 mg/kg）； - BALF中TNF-α减少40%（0.3 mg/kg）和60%（1 mg/kg） [2] |
| 酶活实验 |
重组PDE4活性实验[1]:
384孔板中20 μL反应体系含50 mM Tris-HCl（pH7.4）、10 mM MgCl₂、2 mM DTT、1 μM [³H]-cAMP（0.1 μCi）、0.2 μg重组人PDE4（A/B/C/D亚型）及系列浓度GSK256066（0.01~1 nM）。37℃孵育30分钟后，加5 μL 250 mM EDTA终止反应。用50 μL 0.2 M ZnSO₄与0.2 M Ba(OH)₂等体积混合液沉淀未水解的[³H]-cAMP，3000×g离心10分钟。取50 μL上清至闪烁瓶，液体闪烁计数器检测放射性，非线性回归计算IC50 [1] - PDE4D SPR结合实验[1]: 人PDE4D催化域（残基398~815）通过胺偶联法固定于CM5传感芯片。GSK256066 用运行缓冲液（10 mM HEPES pH7.4、150 mM NaCl、0.05% Tween 20、1 mM DTT）系列稀释（0.005~0.1 nM），以30 μL/min流速注入芯片（结合180秒，解离300秒）。传感图用BIAevaluation软件拟合1:1朗缪尔结合模型，计算Ka、Kd及Ki [1] |
| 细胞实验 |
人PBMC细胞因子抑制实验[1]:
1. PBMC分离：人外周血400×g离心15分钟取血沉棕黄层，铺于Ficoll-Paque密度梯度液（1.077 g/mL）上，800×g离心20分钟，收集界面层PBMCs，用RPMI 1640洗涤后重悬至1×10⁶ cells/mL。 2. 处理：PBMCs以1 mL/孔接种24孔板，GSK256066（0.1~10 nM）预处理1小时，再用LPS（1 μg/mL）刺激24小时。 3. 细胞因子检测：收集培养上清，夹心ELISA测TNF-α/IL-6水平 [1] - HBEC细胞MUC5AC表达实验[1]: 1. 细胞培养：HBECs以2×10⁵个/孔接种6孔板，用支气管上皮生长培养基（BEGM）培养至80%融合。 2. 处理：GSK256066（0.05~5 nM）预处理1小时，再用TNF-α（10 ng/mL）刺激16小时。 3. mRNA检测：TRIzol试剂提取总RNA，逆转录为cDNA，实时定量RT-PCR测MUC5AC mRNA（以GAPDH为内参） [1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性褐挪威大鼠（180-200克）[2]
剂量：10微克/千克 给药途径：管内注射； LPS 刺激前（36 小时、24 小时、18 小时、12 小时、6 小时和 2 小时）和刺激后（0 小时、2 小时） 实验结果：抑制 LPS 诱导的肺中性粒细胞增多。 豚鼠气道舒张试验（参考文献 2）： 1. 动物准备：雄性 Dunkin-Hartley 豚鼠（300–350 克，每组 n=6）用氯胺酮（80 毫克/千克，腹腔注射）+ 赛拉嗪（10 毫克/千克，腹腔注射）麻醉，并插入气管插管进行通气。 2. 药物配制：将 GSK256066 溶解于含 0.01% Tween 80 的生理盐水中，配制成浓度分别为 0.01 mg/mL (0.1 mg/kg)、0.03 mg/mL (0.3 mg/kg) 和 0.1 mg/mL (1 mg/kg) 的溶液（基于 10 mL/kg 的雾化体积）。3. 吸入给药：使用连接至气管插管的小容量雾化器（输出速率 0.5 mL/min，粒径 1–5 μm）进行雾化，持续 10 分钟。 4. 气道阻力测量：给药后30分钟，静脉注射组胺（1 mg/kg），并通过连接气管插管的压力传感器，每隔5分钟测量一次气道阻力（Raw），持续30分钟[2] - 大鼠气道炎症试验（文献2）： 1. 炎症诱导：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300g，每组n=8）用异氟烷麻醉，并通过22G导管气管内滴注LPS（0.5 mg/kg，溶于0.2 mL生理盐水）。 2. 给药：按上述方法制备GSK256066（0.3 mg/kg，1 mg/kg），并雾化吸入10分钟，每日一次，连续3天（从LPS给药后24小时开始）。 3. 支气管肺泡灌洗液 (BALF) 采集：第 4 天，对大鼠进行颈椎脱臼处死。插入气管，注入 3×1 mL 生理盐水（400×g 离心 10 分钟以分离细胞/细胞因子）采集 BALF [2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠吸入药代动力学（文献2）：
雄性Sprague-Dawley大鼠（每时间点n=4）吸入GSK256066 1 mg/kg（雾化浓度为0.1 mg/mL溶液）。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、8小时采集血浆和肺组织样本： -肺组织浓度：0.25小时达到峰值（1200 ± 150 ng/g），8小时降至150 ± 20 ng/g； -血浆浓度：0.5小时达到峰值（8 ± 1 ng/mL），4小时降至<1 ng/mL； - 肺血浆浓度比：150:1（0.25 小时），300:1（2 小时）[2] - 代谢稳定性（文献 1）： 在人/大鼠肝微粒体中，GSK256066 显示出较低的固有清除率 (CLint)：2.1 ± 0.3 μL/min/mg 蛋白（人），3.5 ± 0.5 μL/min/mg 蛋白（大鼠）。孵育 60 分钟后，母体药物代谢率低于 10% [1] - 口服生物利用度（文献 1）： 大鼠 (n=4) 口服 GSK256066 10 mg/kg（悬浮于 0.5% CMC-Na 中）。血浆AUC0–8h为12±2 ng·h/mL，而静脉注射1 mg/kg时为850±50 ng·h/mL，导致口服生物利用度(F)<2%[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外细胞毒性（文献1）：
用GSK256066（0.01–100 nM）处理48小时后，HBEC、PBMC和人肝细胞的存活率>90%（MTT法），未见明显的细胞毒性[1] -体内急性毒性（文献2）： 大鼠（每组n=4）每日一次吸入GSK256066 5 mg/kg（5倍治疗剂量），连续7天。未观察到死亡、体重减轻（<3%）或异常行为（例如嗜睡、呼吸困难）。血清ALT/AST/BUN/肌酐水平正常；肺组织病理学检查未见炎症或纤维化[2] - 血浆蛋白结合率（文献1）： 在人/大鼠血浆中，GSK256066 (0.1–10 nM) 具有较高的蛋白结合率：98.5 ± 0.5%（人），97.8 ± 0.8%（大鼠）（通过超滤法测定）[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
GSK256066 已用于研究 SAR、哮喘、轻度哮喘、过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎等疾病的治疗和诊断的试验中。
作用机制： GSK256066 与 PDE4 的催化位点竞争性结合，抑制 cAMP 水解并增加细胞内 cAMP 水平。 cAMP 水平升高可激活蛋白激酶 A (PKA)，从而抑制 NF-κB 和 AP-1 信号通路的激活，进而减少促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）和粘液相关基因（MUC5AC）的产生 [1,2] - 治疗潜力： GSK256066 是一种吸入式 PDE4 抑制剂，具有高肺部靶向性和低全身暴露量，是治疗呼吸系统炎症性疾病（如哮喘和慢性阻塞性肺疾病 (COPD)）的候选药物 [1,2] - 开发优势： 1. 具有卓越的 PDE4 亲和力 (Ki = 0.015 nM) 和亚型选择性（与其他 PDE 相比），最大限度地减少脱靶效应（例如，肠道中 PDE4B 抑制引起的恶心）； 2. 吸入给药可使肺部药物浓度达到较高水平（1200 ng/g），而血浆药物浓度较低（<10 ng/mL），从而降低全身毒性；3. 代谢稳定性高（CLint <4 μL/min/mg），支持每日一次给药[1,2] |
| 分子式 |
C27H26N4O5S
|
|---|---|
| 分子量 |
518.58
|
| 精确质量 |
518.162
|
| CAS号 |
801312-28-7
|
| 相关CAS号 |
GSK256066 Trifluoroacetate;1415560-64-3
|
| PubChem CID |
9827968
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
791.7±60.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
432.6±32.9 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.8 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.654
|
| LogP |
3.63
|
| tPSA |
144.29
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
922
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
JFHROPTYMMSOLG-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C27H26N4O5S/c1-16-11-21(37(34,35)20-10-5-7-17(12-20)27(33)31(2)3)14-22-24(16)29-15-23(26(28)32)25(22)30-18-8-6-9-19(13-18)36-4/h5-15H,1-4H3,(H2,28,32)(H,29,30)
|
| 化学名 |
6-[[3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl]sulfonyl]-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-8-methyl-3-quinolinecarboxamide
|
| 别名 |
GSK-256066; GSK 256066; GSK256066;
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9283 mL | 9.6417 mL | 19.2834 mL | |
| 5 mM | 0.3857 mL | 1.9283 mL | 3.8567 mL | |
| 10 mM | 0.1928 mL | 0.9642 mL | 1.9283 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00612820 | Completed | Drug: GSK256066 Drug: fluticasone propionate |
Rhinitis, Allergic, Seasonal | GlaxoSmithKline | January 2008 | Phase 2 |
| NCT00612118 | Completed | Drug: GSK256066 Drug: azelastine |
Allergic Rhinitis Rhinitis, Allergic, Seasonal |
GlaxoSmithKline | February 2008 | Phase 2 |
| NCT00445510 | Completed | Drug: GSK256066 | Asthma | GlaxoSmithKline | June 2006 | Phase 2 |
| NCT00464568 | Completed Has Results | Drug: GSK256066 | Rhinitis, Allergic, Seasonal | GlaxoSmithKline | March 28, 2007 | Phase 2 |
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FCPR-16
Mardepodect盐酸盐
盐酸阿那格雷
己酮可可碱
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