| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
RIPK3
GSK-872 hydrochloride targets receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3), a key regulator of necroptosis, a form of programmed cell death. RIPK3 is activated downstream of RIPK1 in response to death receptor stimulation and phosphorylates MLKL, leading to plasma membrane rupture and inflammatory cell death. By binding to the RIP3 kinase domain with high affinity (IC50 = 1.8 nM) and inhibiting its kinase activity (IC50 = 1.3 nM), GSK-872 suppresses downstream MLKL phosphorylation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在浓度为 1 μM 时，GSK-872 无法抑制所测试的 300 种人类蛋白激酶中的大多数。直接测试表明，它不能抑制 RIP1 激酶。在 HT-29 细胞中，GSK-872 以浓度依赖的方式抑制 TNF 诱导的坏死性凋亡。与无细胞生化分析相比，基于细胞的分析中 IC50 值高出 100-1000 倍。在从全血中分离的原代人中性粒细胞中，GSK-872 也抑制坏死性凋亡。GSK-872 阻断了两种不依赖于 RIP1 的坏死性凋亡途径，即 TLR3 或 DAI 诱导的细胞死亡。它可激活半胱天冬酶，进而导致细胞凋亡。
体外实验表明，盐酸GSK-872与RIP3激酶结构域的结合IC50值为1.8 nM，抑制激酶活性的IC50值为1.3 nM。它是一种高效且选择性的RIPK3抑制剂，具有低纳摩尔级的活性。GSK-872抑制RIPK3介导的坏死性凋亡，并阻断HMGB1的胞质转位和表达。该化合物可用于解析坏死性凋亡信号通路，并将其与凋亡介导的通路区分开来。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
与未治疗组相比，GSK-872 治疗显著降低了体内缺血损伤后 HIF-1α 的表达。 | 与未治疗组相比，GSK'872 治疗显著降低了体内缺血损伤后 HIF-1 的表达[3]。
| 酶活实验 |
GSK-872（也称为 GSK2399872A、GSK872 或 GSK-872）是一种高效且选择性的 RIPK3（受体相互作用蛋白激酶-3）抑制剂。它与 RIP3 激酶结构域具有高亲和力，IC50 值为 1.8 nM，并且对激酶活性的抑制 IC50 值为 1.3 nM。
在体外激酶活性测定中，将重组 RIPK3 蛋白与肽底物和 ATP 在激酶测定缓冲液中孵育。加入不同浓度（0.001-1000 nM）的待测化合物。使用放射性 ATP 掺入法或发光 ADP 检测法测定激酶活性。通过拟合剂量反应曲线计算 IC50 值。使用表面等离子共振或其他生物物理方法评估与 RIP3 激酶结构域的结合亲和力。 |
| 细胞实验 |
在载体对照（DMSO）中，或在用指定浓度的 RIP3 激酶抑制剂 GSK-843 或 GSK-872 处理后，检测 3T3-SA 细胞在 Z-VAD-fmk 存在下经 TNF 处理 18 小时后的存活率。
细胞活力测定[3] 细胞活力通过台盼蓝排除法和 3-(4, 5-二甲基噻唑-2-基)-2, 5-二苯基四唑溴化物 (MTT) 法进行评估。在DLM处理前4小时，用抑制剂[N-乙酰半胱氨酸(NAC)、丁基羟基茴香醚(BHA)、IM54、Bay11-7082、Z-VAD-FMK、caspase-8抑制剂、GSK-872和坏死抑制剂-1(Nec-1)]进行预处理。 对于基于细胞的坏死性凋亡检测，用TNF-α、SMAC模拟物和z-VAD-FMK (TSZ)处理细胞（例如L929成纤维细胞或HT-29细胞）以诱导坏死性凋亡。加入浓度范围为0.01-10 µM的GSK-872盐酸盐。使用MTT或CellTiter-Glo检测评估细胞活力。通过Western blotting检测MLKL磷酸化水平以确认坏死性凋亡信号的抑制。还可以评估 HMGB1 的释放和胞质转位。 |
| 动物实验 |
8周龄Sprague-Dawley雄性大鼠，体重300-320克（大鼠蛛网膜下腔出血模型）[3]
25 mM/6 μL 蛛网膜下腔出血后30分钟，使用注射泵（脑室内注射） 在体内研究中，盐酸GSK-872可通过腹腔或静脉注射给药于小鼠。在早期脑损伤模型中，该化合物在损伤诱导后给药，并评估神经功能缺损、脑水肿和HMGB1水平。对于其他疾病模型（卒中、炎症性疾病），使用合适的动物模型，终点指标包括组织损伤评估、炎症标志物测量和生存分析。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
GSK-872 盐酸盐可溶于 DMSO。建议在 -20°C 下储存以保持长期稳定性。该化合物仅供研究使用，不得用于人类或兽医用途。体内研究需要更详细的药代动力学参数，包括半衰期、口服生物利用度和组织分布。该化合物的分子量为 419.95，其理化性质表明，在进行制剂开发之前，它可能具有药物特性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有文献中关于GSK-872盐酸盐的毒理学数据报道并不多。在基于细胞的试验中，该化合物在浓度高达10 µM时未表现出明显的细胞毒性。该化合物仅供研究使用，不得用于人类或兽医用途。处理该化合物时应遵循标准安全预防措施。任何临床开发之前，均需进行全面的毒理学研究。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
受体相互作用蛋白激酶3 (RIP3 或 RIPK3) 已成为坏死性凋亡的关键参与者，也是控制炎症性疾病的潜在靶点。本研究表明，三种选择性小分子化合物可抑制 RIP3 激酶依赖性坏死性凋亡，但令人惊讶的是，它们会以浓度依赖的方式诱导细胞凋亡，从而降低了其治疗价值。这些化合物与 RIP3 相互作用，通过 RHIM 驱动的 RIP1 (RIPK1) 募集激活 caspase 8 (Casp8)，进而组装 Casp8-FADD-cFLIP 复合物——该过程完全独立于促坏死性凋亡激酶活性和 MLKL。RIP3 激酶失活的 D161N 突变体无需化合物参与即可诱导自发性细胞凋亡；而 D161G、D143N 和 K51A 突变体与野生型一样，仅在化合物存在的情况下才会触发细胞凋亡。因此，RIP3-K51A突变小鼠（Rip3(K51A/K51A)）具有生存能力和生育能力，这与Rip3(D161N/D161N)小鼠的围产期致死形成鲜明对比。RIP3通过类似Ripoptosome的平台维持坏死性凋亡和细胞死亡之间的平衡。这项工作揭示了一种常见的机制，即通过治疗或基因手段破坏RIP3，可以揭示RHIM驱动的细胞凋亡。[1]
溴氰菊酯（DLM）是一种合成拟除虫菊酯类杀虫剂，广泛用于世界范围内的室内外害虫防治。在本研究中，我们探讨了DLM诱导大鼠原代肝细胞肝毒性的发病机制。DLM诱导的细胞死亡伴随着活性氧（ROS）生成增加、线粒体膜电位降低和G2/M期阻滞。 N-乙酰半胱氨酸/丁基羟基茴香醚/IM54预处理可部分挽救肝细胞，提示活性氧（ROS）可能在DLM诱导的毒性中发挥作用。有趣的是，DLM处理导致了一种不依赖于caspase但非凋亡性的细胞死亡。泛caspase抑制剂（ZVAD-FMK）预处理未能挽救肝细胞。caspase-3活性未发生改变以及未检测到裂解的caspase-3进一步证实了我们的发现。此外，乳酸脱氢酶（LDH）释放和透射电镜（TEM）分析表明，DLM诱导了细胞膜完整性的破坏和坏死性损伤。免疫组化染色显示，DLM处理后炎症标志物（TNFα、NFκB、iNOS、COX-2）的表达增加。此外，DLM处理组中RIPK3表达增强以及GSK-872对细胞死亡的显著抑制作用表明，DLM暴露可诱导肝细胞程序性坏死。本研究证实DLM可通过非凋亡性细胞死亡诱导肝毒性。[2]坏死是一种炎症性细胞死亡过程，依赖于受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶3 (RIPK3) 和混合谱系激酶结构域样蛋白 (MLKL)，并表现出坏死形态学特征。坏死性凋亡在蛛网膜下腔出血 (SAH) 后脑损伤中的作用程度目前尚不清楚。本研究旨在探讨RIPK3介导的坏死性凋亡以及RIPK3选择性抑制剂GSK-872在SAH后早期脑损伤中的作用。蛛网膜下腔出血（SAH）后，RIPK3表达最早在6小时开始升高，并在72小时达到峰值。双重免疫荧光染色显示RIPK3主要定位于神经元。大多数坏死细胞为神经元，透射电镜（TEM）进一步证实了这一点。脑室内注射GSK'872（25 mM）可减轻脑水肿，改善神经功能，并减少SAH后的坏死细胞数量。此外，GSK'872可降低RIPK3和MLKL的蛋白水平，并抑制重要促炎蛋白HMGB1的胞质转位和表达。总之，本研究提供了新的证据，表明RIPK3介导的坏死性凋亡与早期脑损伤相关，而GSK'872可减少RIPK3介导的坏死性凋亡及其后续的HMGB1胞质转位和表达，从而改善脑水肿和神经功能缺损。 [3] 盐酸GSK-872是一种强效、选择性RIPK3抑制剂，其与RIP3激酶结构域的结合IC50值为1.8 nM，抑制激酶活性的IC50值为1.3 nM。它能降低RIPK3介导的坏死性凋亡和HMGB1表达，并改善早期脑损伤引起的脑水肿。该化合物用于研究坏死性凋亡和细胞死亡信号通路。盐酸GSK-872是一种研究工具，尚未获准用于临床。 |
| 分子式 |
C19H18CLN3O2S2
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|---|---|
| 分子量 |
419.95
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| 精确质量 |
419.052
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| CAS号 |
2703752-81-0
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| 相关CAS号 |
GSK-872;1346546-69-7
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| PubChem CID |
155971189
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| 外观&性状 |
Yellow to brown solid
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| tPSA |
109
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
27
|
| 分子复杂度/Complexity |
592
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CC(C)S(=O)(=O)C1=CC2=C(C=CN=C2C=C1)NC3=CC4=C(C=C3)SC=N4.Cl
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| InChi Key |
VKCVPZFWFZKUJY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H17N3O2S2.ClH/c1-12(2)26(23,24)14-4-5-16-15(10-14)17(7-8-20-16)22-13-3-6-19-18(9-13)21-11-25-19;/h3-12H,1-2H3,(H,20,22);1H
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| 化学名 |
N-(6-propan-2-ylsulfonylquinolin-4-yl)-1,3-benzothiazol-5-amine;hydrochloride
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| 别名 |
GSK-872 HYDROCHLORIDE; 2703752-81-0; GSK-872 (hydrochloride); GSK2399872A; AKOS040758258; HY-101872A; N-(6-propan-2-ylsulfonylquinolin-4-yl)-1,3-benzothiazol-5-amine;hydrochloride; DA-73928; GSK-872 hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~10 mg/mL (~23.8 mM)
H2O: ~2.5 mg/mL (~6.0 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 0.21 mg/mL (0.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 2.1 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80 +，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3812 mL | 11.9062 mL | 23.8124 mL | |
| 5 mM | 0.4762 mL | 2.3812 mL | 4.7625 mL | |
| 10 mM | 0.2381 mL | 1.1906 mL | 2.3812 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05804123 | Recruiting | Drug: Cefotaxime Drug: Ciprofloxacin |
Upper Respiratory Tract Infections |
Anabio R&D | October 28, 2021 | Not Applicable |
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