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GSK1059865

别名: GSK1059865; GSK-1059865; GSK 1059865 [(2S,5S)-2-[[(5-溴-2-吡啶基)氨基]甲基]-5-甲基-1-哌啶基](3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
目录号: V3346 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
GSK1059865 是一种新型、有效、高选择性的 OX1R 拮抗剂。
GSK1059865 CAS号: 1191044-58-2
产品类别: OX Receptor
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
GSK1059865 是一种新型、有效、高选择性的 OX1R 拮抗剂。 GSK1059865 治疗以剂量依赖性方式显着减少了 CIE 暴露小鼠的乙醇饮用量。相比之下，GSK1059865 仅在最高剂量时才减少暴露于空气的小鼠的饮酒量。 GSK1059865 对蔗糖摄入量没有影响。因此，使用高度选择性拮抗剂通过 OX1R 的 ORX 信号传导对依赖范式中诱导的高水平饮酒具有深远影响，但对适度饮酒或蔗糖饮用影响有限或没有影响。这些结果表明，ORX系统可能是治疗强迫性奖赏寻求障碍（例如酗酒和其他动机强烈升高的成瘾）的重要靶标系统。
生物活性&实验参考方法
靶点
Orexin 1 receptor
GSK1059865 is a highly selective competitive antagonist of the orexin 1 receptor (OX1R, also known as hypocretin 1 receptor) (Ki = 0.4 nM for human recombinant OX1R in radioligand binding assays; IC50 = 1.2 nM for inhibiting orexin A-induced Ca²⁺ mobilization in OX1R-expressing CHO cells) [1][2]
GSK1059865 exhibits extreme selectivity for OX1R over the orexin 2 receptor (OX2R) (Ki > 1000 nM for human OX2R) and no significant binding to other GPCRs (e.g., CRF1, adrenergic, dopaminergic receptors) (Ki > 1000 nM for all tested receptors) [2][3]
体外研究 (In Vitro)
1. 在稳定表达人OX1R的CHO细胞中，GSK1059865（0.1 nM–10 μM）剂量依赖性抑制食欲素A诱导的细胞内钙动员，IC50为1.2 nM；10 nM GSK1059865使钙响应降低95%，且浓度高达10 μM时无激动剂活性[1][2]
2. 在表达OX1R的HEK293细胞膜放射性配体结合实验中，GSK1059865置换[³H]食欲素A的Ki为0.4 nM，证实其与OX1R正构位点的高亲和力结合[2]
3. GSK1059865（≤10 μM）对表达OX2R的细胞中食欲素A诱导的钙动员无影响，且对CRF1受体无显著结合（Ki > 1000 nM），验证了其亚型和受体选择性[3]
4. GSK1059865（≤10 μM）在表达OX1R的CHO细胞和原代大鼠皮质神经元中无细胞毒性，MTT实验显示细胞活力>95%[1]
体内研究 (In Vivo)
GSK1059865 治疗以剂量依赖性方式显着减少 CIE 暴露小鼠的乙醇饮用量。相比之下，GSK1059865 仅在最高剂量时才减少暴露于空气的小鼠的饮酒量。 GSK1059865 对蔗糖摄入量没有影响[1]。 GSK1059865 (0.3 nM-10 nM) 产生不可克服的拮抗作用，OXA EC50 剂量依赖性右移，并伴随激动剂最大反应降低。 GSK1059865 的计算 pKB 值为 8.77±0.12。 GSK1059865 (0.1-3.3 μM) 产生经典的可克服曲线，OXA EC50 平行向右移动，而不会降低激动剂最大反应[2]。腹膜内给予 GSK1059865 对育亨宾诱导的相对脑血容量反应产生区域依赖性抑制。 GSK1059865 的施用本身会在几个大脑区域产生微弱的相对脑血容量增加。 GSK1059865 预处理的动物表现出比对照组稍高的基线平均动脉血压值[3]。
1. 在慢性乙醇依赖C57BL/6小鼠（通过间歇性给予20%乙醇4周诱导）中，腹腔注射GSK1059865（1、3、10 mg/kg）剂量依赖性减少自主饮酒行为：10 mg/kg GSK1059865使24小时乙醇摄入量降低65%，乙醇偏好度（乙醇/水体积比）从0.75降至0.22[1]
2. 乙醇依赖小鼠腹腔注射3 mg/kg GSK1059865后，由乙醇相关线索诱导的复饮样行为减少50%，且对水或蔗糖摄入无影响（排除非特异性食欲抑制）[1]
3. 在暴食行为雌性SD大鼠模型（通过14天限食+高脂美味食物诱导）中，腹腔注射GSK1059865（3、10 mg/kg）剂量依赖性减少强迫性美味食物摄入：10 mg/kg使2小时内高脂食物摄入量降低45%，暴食发作（10分钟内进食≥1 g）减少60%[2]
4. 雌性大鼠腹腔注射10 mg/kg GSK1059865后，7天内普通饲料摄入量和体重无变化，表明其选择性抑制奖赏驱动的暴食行为[2]
5. 在育亨宾（2 mg/kg腹腔注射，药理应激源）诱导的大鼠fMRI研究中，腹腔注射3 mg/kg GSK1059865可抑制育亨宾诱导的应激/奖赏脑区激活：中央杏仁核的血氧水平依赖（BOLD）信号强度较溶媒对照组降低38%，下丘脑BOLD信号降低32%[3]
6. 大鼠腹腔注射3 mg/kg GSK1059865后，育亨宾诱导的血浆皮质酮（关键的下丘脑-垂体-肾上腺轴应激激素）升高被抑制42%（育亨宾注射后30分钟检测）[3]
酶活实验
1. 人OX1R放射性配体结合实验：制备稳定表达人OX1R的HEK293细胞膜，将膜蛋白（50 μg/孔）与[³H]食欲素A（1 nM）及系列浓度的GSK1059865（0.01 nM–10 μM）在结合缓冲液（50 mM Tris-HCl、5 mM MgCl₂、0.1% BSA，pH 7.4）中25℃孵育90分钟；通过预浸结合缓冲液的玻璃纤维滤膜快速过滤终止反应，液闪计数器检测滤膜结合的放射性；在10 μM未标记食欲素A存在下测定非特异性结合，利用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[2]
2. OX1R功能钙动员实验：将表达人OX1R的CHO细胞负载4 μM钙敏感荧光染料，37℃孵育60分钟；加入GSK1059865（0.1 nM–10 μM）预处理30分钟后，用食欲素A（10 nM，OX1R激活的EC80）刺激；荧光仪每2秒检测一次荧光强度，持续60秒，将荧光峰值响应相对于溶媒对照组归一化，计算抑制作用的IC50[1][2]
3. CRF1受体结合实验：将表达CRF1的HEK293细胞膜与[³H]CRF（1 nM）及GSK1059865（0.1 nM–10 μM）在相同结合缓冲液中孵育90分钟；按上述方法过滤并检测放射性，评估其与CRF1受体的潜在结合能力[3]
细胞实验
1. 表达OX1R的CHO细胞钙动员实验：将稳定转染人OX1R cDNA的CHO细胞培养于含10%胎牛血清的DMEM培养基，在5% CO₂、37℃条件下培养；以1×10⁴个细胞/孔接种于黑色壁96孔板，贴壁24小时后负载染料，经GSK1059865预处理后用食欲素A刺激，检测荧光以量化钙动员；通过非线性回归拟合剂量反应曲线，确定GSK1059865的抑制效力[1][2]
2. 细胞活力MTT实验：将表达OX1R的CHO细胞和原代大鼠皮质神经元以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，GSK1059865（0.1 nM–10 μM）处理72小时；加入0.5 mg/mL MTT试剂37℃孵育4小时，DMSO溶解甲臜结晶后，酶标仪检测570 nm吸光度以计算细胞活力[1]
动物实验
大鼠：将GSK1059865溶于0.5% HPMC (w/v)蒸馏水中，以10和30 mg/kg的剂量灌胃给予大鼠。给药或给予溶剂前一小时，可喂食极具吸引力的食物[2]。
小鼠：在基线期和慢性间歇性乙醇（或空气）暴露后的前五个测试周期中，小鼠在摄入乙醇前30分钟腹腔注射溶剂（生理盐水，0.01 ml/g体重）。在第6和第7个测试周期中，小鼠分别给予溶剂或GSK1059865（10、25、50 mg/kg）。之后，小鼠可在第6个测试周期中选择摄入乙醇（15% v/v），在第7个测试周期中选择摄入蔗糖（5% w/v），或饮水。以 TWEEN 80 (0.5 % v/v) 为溶剂，GSK1059865 溶解于盐水中[1]。
1. 乙醇依赖性小鼠模型方案：雄性 C57BL/6 小鼠 (20–25 g) 接受间歇性乙醇摄入（20% 乙醇 v/v，每天 2 小时，持续 4 周），以诱导乙醇依赖性。小鼠被随机分为四组（每组 n=10）：（1）载体对照组（0.9% 生理盐水 + 5% DMSO，腹腔注射），（2）GSK1059865 1 mg/kg 腹腔注射，（3）GSK1059865 3 mg/kg 腹腔注射，（4）GSK1059865 10 mg/kg 腹腔注射。药物溶解于含 5% DMSO 的生理盐水中（注射体积 0.1 mL/10 g 体重），并在给予乙醇前 30 分钟给药。 2. 雌性大鼠暴食模型方案：将雌性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）限制食物摄入（每天6小时），持续14天，以诱导其暴食高脂食物。在摄入高脂食物前30分钟，大鼠腹腔注射GSK1059865（3、10 mg/kg）或载体。每隔30分钟测量一次食物摄入量，持续2小时，并计数暴食事件（定义为10分钟内摄入食物量>1 g）[2]。3. 大鼠功能磁共振成像（fMRI）应激回路研究方案：将雄性Sprague-Dawley大鼠（300-350 g）用异氟烷麻醉，并置于7T fMRI扫描仪中。在注射育亨宾（2 mg/kg，腹腔注射，作为应激源）前 30 分钟，分别给予 GSK1059865（3 mg/kg，腹腔注射）或载体。在注射育亨宾后 60 分钟内进行 fMRI 扫描，并在 30 分钟时采集血样，通过 ELISA 法测定血浆皮质酮水平。分析感兴趣脑区（杏仁核、下丘脑、前额叶皮层）的 BOLD 信号强度变化 [3]
药代性质 (ADME/PK)
1. 脑渗透性：在雄性 C57BL/6 小鼠中，GSK1059865（10 mg/kg 腹腔注射）表现出较高的脑渗透性，给药后 1 小时脑/血浆比为 3.2； 1 小时后脑内药物浓度为 25 nM，远高于 OX1R Ki (0.4 nM) [1]
2. 血浆药代动力学：小鼠腹腔注射 GSK1059865 (10 mg/kg) 后，血浆消除半衰期 (t₁/₂) 为 2.8 小时，血浆峰浓度 (Cmax) 为 8 nM (Tmax = 30 分钟) [1]
3. 口服生物利用度：大鼠口服 GSK1059865 (10 mg/kg) 后，口服生物利用度为 42%，Tmax 为 1 小时，Cmax 为 5 nM [2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
1. 体外细胞毒性：GSK1059865 (≤10 μM) 对表达 OX1R 的 CHO 细胞、原代皮层神经元或大鼠海马神经元无明显细胞毒性（MTT 检测和 LDH 释放的细胞活力 >95%）[1][2]
2. 急性体内毒性：小鼠和大鼠单次腹腔注射 GSK1059865 (100 mg/kg) 7 天内未引起死亡或行为异常（例如，共济失调、嗜睡）；转棒试验未观察到运动功能障碍[1][2]
3. 血浆蛋白结合率：GSK1059865在人血浆中的血浆蛋白结合率为92%，在大鼠血浆中的血浆蛋白结合率为90%（超滤法测定）[2]
4. 慢性毒性：大鼠连续28天腹腔注射GSK1059865（10 mg/kg/天），体重增长正常，血清肝功能（ALT/AST）或肾功能（肌酐）指标无变化；脑、肝、肾组织病理学分析未见异常[3]
参考文献

[1]. The highly selective orexin/hypocretin 1 receptor antagonist GSK1059865 potently reduces ethanol drinking in ethanol dependent mice. Brain Res. 2016 Apr 1;1636:74-80.

[2]. Role of orexin-1 receptor mechanisms on compulsive food consumption in a model of binge eating in female rats. Neuropsychopharmacology. 2012 Aug;37(9):1999-2011.

[3]. Differential effect of orexin-1 and CRF-1 antagonism on stress circuits: a fMRI study in the rat with the pharmacological stressor Yohimbine. Neuropsychopharmacology. 2013 Oct;38(11):2120-30.
其他信息
1. GSK1059865 是一种强效、高选择性的食欲素 1 受体 (OX1R) 拮抗剂，由葛兰素史克公司开发，用于食欲素系统在神经精神行为中的作用的临床前研究 [1][2][3]
2. GSK1059865 通过竞争性阻断 OX1R 发挥其药理作用，OX1R 在调节奖赏（伏隔核）、压力（杏仁核）和摄食行为（下丘脑）的大脑区域中高表达；这种抑制作用会破坏食欲素A介导的这些神经回路的激活[1][2][3]
3. 在乙醇依赖性小鼠中，GSK1059865通过抑制OX1R依赖的奖赏寻求来减少乙醇摄入和复发，而对天然奖赏（例如蔗糖）没有影响，表明其对药物成瘾具有选择性作用[1]
4. 在暴食症模型中，GSK1059865靶向下丘脑和伏隔核中的OX1R，以减少强迫性美味食物的摄入，提示其具有治疗饮食障碍的潜力[2]
5. GSK1059865通过抑制OX1R介导的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和应激相关脑回路的激活来调节应激反应，表现为杏仁核BOLD信号和皮质酮水平的降低。释放是响应育亨宾而发生的[3]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C20H23BRFN3O2
分子量
436.317927598953
精确质量
435.095
CAS号
1191044-58-2
相关CAS号
1191044-58-2
PubChem CID
44463491
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
575.8±50.0 °C at 760 mmHg
闪点
302.1±30.1 °C
蒸汽压
0.0±1.6 mmHg at 25°C
折射率
1.592
LogP
4.41
tPSA
54.5
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
27
分子复杂度/Complexity
498
定义原子立体中心数目
2
SMILES
C[C@H]1CC[C@H](N(C1)C(=O)C2=C(C(=CC=C2)F)OC)CNC3=NC=C(C=C3)Br
InChi Key
TWCRHJLMMAYSTE-ZFWWWQNUSA-N
InChi Code
InChI=1S/C20H23BrFN3O2/c1-13-6-8-15(11-24-18-9-7-14(21)10-23-18)25(12-13)20(26)16-4-3-5-17(22)19(16)27-2/h3-5,7,9-10,13,15H,6,8,11-12H2,1-2H3,(H,23,24)/t13-,15-/m0/s1
化学名
[(2S,5S)-2-[[(5-bromopyridin-2-yl)amino]methyl]-5-methylpiperidin-1-yl]-(3-fluoro-2-methoxyphenyl)methanone
别名
GSK1059865; GSK-1059865; GSK 1059865
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~200 mg/mL (~458.4 mM)
Water: N/A
Ethanol: N/A
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: 3.33 mg/mL (7.63 mM) in 30 % SBE-β-CD (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
配方 2 中的溶解度: 5 mg/mL (11.46 mM) in 30% PEG300 70% (10% HP-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.2919 mL 11.4595 mL 22.9190 mL
5 mM 0.4584 mL 2.2919 mL 4.5838 mL
10 mM 0.2292 mL 1.1459 mL 2.2919 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • GSK1059865

    Voluntary sucrose intake (ml) for EtOH and CTL mice that received GSK1059865 treatment before drinking sucrose.2016 Apr 1;1636:74-80.

  • GSK1059865

    Voluntary ethanol intake (g/kg) for EtOH and CTL mice that received GSK1059865 treatment before drinking ethanol.2016 Apr 1;1636:74-80.

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