| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
rTRPV4 (IC50 = 2 nM); hTRPV4 (IC50 = 40 nM)[1]
Transient Receptor Potential Vanilloid 4 (TRPV4) [1] Transient Receptor Potential Vanilloid 4 (TRPV4) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
GSK2193874 选择性靶向 TRPV1、TRPA1、TRPC3、TRPC6 和 TRPM8 (IC50>25 μM) 并靶向 TRP 通道 [1]。 GSK2193874 是一种口服 TRPV4 阻滞剂，通过抑制天然内皮 TRPV4 电流和重组 TRPV4 通道，充当 Ca2+ 内流的选择性抑制剂。当以 3 nM 及以上的浓度添加到外部溶液中时，GSK2193874 在全细胞膜片钳测试中抑制了重组 TRPV4 电流的激活。然而，当通过细胞内移液器溶液递送到细胞内时，GSK2193874 在浓度高达 10 μM 时无效 [2]。
GSK2193874 是一种强效且选择性的TRPV4阳离子通道阻滞剂，在研发过程中已解决了意外的心血管脱靶毒性问题 [1] - 可抑制重组TRPV4通道的Ca²⁺内流，并抑制原生内皮细胞的TRPV4电流 [2] - 在分离的啮齿动物和犬肺组织中，可阻止与肺静脉压（PVP）升高相关的血管通透性增加及后续肺水肿的发生 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在评估 GSK2193874 在大鼠和狗体内的药代动力学 (PK) 特性后，发现这些动物的半衰期和口服暴露量适合慢性动物模型中的口服给药（大鼠 PK：iv CL=7.3 mL/min/kg，po t1/2=10小时，%F=31；狗PK：静脉注射CL=6.9mL/min/kg，口服t1/2=31小时，%F=53)。此外，剂量高达 30 mg/kg 时，GSK2193874 对大鼠的心率或血压没有影响。 GSK2193874 是一种口服生物可利用的 TRPV4 抑制剂，是同类首创，已被证明可以增强许多心力衰竭动物的肺功能 [1]。在大鼠中，GSK2193874 表现出良好的口服生物利用度 (31%) 和低清除率 (7.3 mL/min/kg) [2]。
在急性和慢性心力衰竭（HF）模型中，GSK2193874 预处理可抑制肺水肿的形成，并提高动脉血氧合水平 [2] - 能有效缓解小鼠心肌梗死诱导的已形成肺水肿 [2] |
| 酶活实验 |
筛查、钙内流和电生理学[2]
在荧光成像板读数器（FLIPR）平台上用hTRPV4转导的HEK细胞进行TRPV4阻断剂筛选，评估用GSK634775激活后抑制TRPV4 Ca2+内流的能力。在HEK293、BHK和HUVEC中进行了电生理学和其他钙内流测定（补充方法）。 选择性[2] TRP选择性测定在FLIPR平台上用钙或膜电位指示剂进行。使用了以下配体：TRPV1、辣椒素；TRPA1，百里酚；TRPC3和TRPC6、卡巴胆碱；TRPM8、西林。hERG和Cav1.2通过全细胞电压钳进行评估。详见补充办法 心脏离子通道选择性测定：[1] hERG和Cav1.2通过PatchXpress 7000A上的全细胞电压钳进行评估。Nav1.5是在IonWorks Quattro上使用群体膜片钳运行的。 |
| 细胞实验 |
内皮细胞完整性[2]
通过Diff-Quik细胞鉴定评估HUVEC分离，并用Sorcerer系统（Optomax）成像。用xCELLigence系统监测HUVEC单层阻抗。 TRPV4 FLIPR检测：[1] 将HEK MSRII细胞解冻并悬浮在15 K细胞/50µL的细胞培养基中（DMEM/F12 1:1，含L-谷氨酰胺、15 mM HEPES@pH 7.3、10%FBS、1%青霉素-链霉素溶液、1%L-谷氨酰胺）。将TRPV4-BacMam病毒以1%的终浓度加入细胞中并轻轻混合。然后以15K细胞/孔的速度接种细胞，在室温下静置1小时，然后在组织培养箱中在37°C和5%CO2的条件下孵育24至72小时。然后移除培养基，用2µM Fura-4、0.5 mM亮黑和2.5µM丙磺舒对细胞进行染色。然后在FLIPR Tetra 384上运行板。在TRPV4激活前10分钟，用EC80浓度的TRPV4激动剂如GSK634775A加入阻断剂。使用Activity Base XE曲线拟合模块对11点阻断剂浓度曲线进行数据分析。 原生内皮细胞TRPV4电流抑制检测：在适宜培养条件下培养肺毛细血管内皮细胞，将细胞暴露于相关浓度的GSK2193874中。采用电生理技术检测药物处理前后TRPV4介导的电流，分析药物对电流幅度的抑制作用 [2] - 重组TRPV4通道Ca²⁺内流抑制评估：将重组TRPV4表达载体转染至细胞中，培养至稳定表达。用Ca²⁺敏感荧光探针负载细胞，先加入GSK2193874处理，再加入TRPV4激活剂，通过监测并定量荧光强度变化，评估药物对Ca²⁺内流的抑制效果 [2] |
| 动物实验 |
麻醉小鼠血流动力学测量：[1]
本研究使用雄性 TRPV4+/+ 和 TRPV4-/- 小鼠，体重 25–30 g，年龄 10–12 周，BALB/c AnNCrl 背景品系。小鼠使用异氟烷（1.5% 异氟烷/氧气）麻醉并维持。分离小鼠右侧颈总动脉和颈静脉，并用聚乙烯 50 导管进行插管，用于连续监测血压、心率以及输注试验药物。药物剂量以递增方式给药，分别为 3 mg/kg、10 mg/kg 和 30 mg/kg，输注速率为 20 µL/min。溶剂为 1% 二甲基亚砜生理盐水。输注结束后采集血样。 麻醉犬血流动力学测量：[1] 体重8至12公斤的雄性马歇尔比格犬禁食18小时后，用丙泊酚（10 mg/kg，静脉注射）麻醉。分离股动脉和股静脉，并在左侧股动脉插入动脉导管以监测血压。在股静脉插入导管用于给药和麻醉。使用α-氯醛糖（65 mg/kg，静脉注射，0.5 mg/kg/min）维持麻醉。使用CA Recorder计算机软件连续记录血流动力学参数。测试化合物以静脉递增输注的方式给药。溶剂为1%二甲基亚砜生理盐水。输注结束后采集血样。 渗透压调节[2] 成年雄性Sprague-Dawley大鼠（每组n=7至8）在渗透压挑战前至少4天，通过灌胃给予赋形剂（6% Cavitron）或GSK2193874（30 mg kg−1 day−1）。大鼠接受急性及慢性高渗和低渗挑战，具体方法见补充方法。 啮齿动物无线遥测[2] Sprague-Dawley大鼠（对照组，n=18）和自发性高血压大鼠（n=11）植入Data Sciences International (DSI)无线遥测发射器。大鼠分别灌胃给予赋形剂（6% Cavitron）或GSK2193874，并使用DSI接收器采集数据，使用Microsoft Excel进行分析。 利尿剂研究[2] Sprague-Dawley大鼠经口灌胃给予赋形剂（0.9% NaCl，25 ml/kg）、呋塞米（30 mg/kg）或氢氯噻嗪（30 mg/kg）。随后收集4小时内的尿液，并进行血液采样。大鼠恢复4天后，接受GSK2193874（30 mg kg−1 day−1 灌胃）治疗5天，之后重复利尿剂激发试验。 啮齿动物体内疗效[2] Sprague-Dawley大鼠用于在TRPV4激活剂GSK1016790存在下进行GSK2193874的体内试验，并进行主动脉缩窄术。小鼠用于心肌梗死研究。详情请参见补充方法。 离体啮齿动物/犬肺水肿预防实验：从啮齿动物或犬类中分离肺组织，并建立离体灌注系统。调节灌注压力以模拟肺血管压力升高。将GSK2193874注入灌注系统。持续监测血管通透性和水肿形成指标（例如，液体积聚、蛋白渗漏），以评估药物的预防效果[2] - 急性及慢性心力衰竭模型用于抑制肺水肿：通过适当方法（例如，手术或药物诱导）建立动物急性及慢性心力衰竭模型。模型建立成功后，口服给予治疗剂量的GSK2193874。定期测量肺水肿严重程度（例如，肺湿重/干重比）和动脉血氧饱和度等指标，以评估药物对水肿形成的抑制作用[2] - 心肌梗死诱导的肺水肿消退实验：诱导小鼠发生心肌梗死以建立肺水肿模型。水肿建立后，口服给予GSK2193874。通过在特定时间点测量相关指标（例如，肺水肿程度、呼吸功能）来评估肺水肿的消退情况[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
瞬时受体电位香草酸受体4 (TRPV4) 是瞬时受体电位 (TRP) 阳离子通道超家族的成员。TRPV4 在肺血管内皮细胞中表达，并调节肺泡间隔屏障的完整性。肺血管压力升高会诱发 TRPV4 依赖性肺水肿，因此，抑制 TRPV4 代表了一种治疗充血性心力衰竭等疾病相关肺水肿的新方法。本文报道了一种口服活性强效且选择性的 TRPV4 阻滞剂——3-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)-7-溴-N-(1-苯基环丙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-4-喹啉甲酰胺 (GSK2193874, 28) 的发现。该阻滞剂的发现源于体内研究中观察到的意外的脱靶心血管不良反应。 GSK2193874 是一种用于阐明 TRPV4 生物学特性的选择性工具，适用于体外和体内研究。[1]
高肺静脉压 (PVP) 引起的肺水肿是心力衰竭 (HF) 患者发病率和死亡率的主要原因，但目前的治疗方案存在诸多局限性。近期来自啮齿动物肺部的研究表明，PVP 诱导的肺水肿是由肺毛细血管内皮瞬时受体电位香草酸受体 4 (TRPV4) 通道的激活所驱动的。为了研究该机制的治疗潜力，我们评估了人类充血性心力衰竭肺组织中 TRPV4 的表达，并开发了小分子 TRPV4 通道阻滞剂，用于在心力衰竭动物模型中进行测试。对人肺组织切片进行 TRPV4 免疫标记显示，心力衰竭患者肺血管中 TRPV4 的表达较对照组显著增强。 GSK2193874 被鉴定为一种选择性口服活性 TRPV4 阻滞剂，可抑制 Ca²⁺ 通过重组 TRPV4 通道和天然内皮 TRPV4 电流的内流。在离体啮齿动物和犬肺中，TRPV4 阻滞剂可预防与肺血管压力 (PVP) 升高相关的血管通透性增加和由此导致的肺水肿。此外，在急性和慢性心力衰竭模型中，GSK2193874 预处理可抑制肺水肿的形成并增强动脉氧合。最后，GSK2193874 治疗可消除小鼠心肌梗死后已形成的肺水肿。这些研究结果表明 TRPV4 在 HF 诱发的肺水肿形成中起着至关重要的作用，并提示 TRPV4 阻断可能是 HF 患者的潜在治疗策略。[2] 化学名称：3-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)-7-溴-N-(1-苯基环丙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-4-喹啉甲酰胺 [1] - 作用机制：GSK2193874 选择性阻断 TRPV4 通道，TRPV4 通道在肺血管内皮细胞中表达，并调节肺泡间隔屏障的完整性。该药物通过抑制TRPV4介导的Ca²⁺内流，预防并缓解心力衰竭（HF）中由肺血管紧张素转换酶（PVP）升高引起的血管通透性增加和肺水肿[1][2] - 治疗潜力：可作为一种治疗充血性心力衰竭等疾病相关肺水肿的新型治疗策略[1][2] - TRPV4在人肺中的表达：TRPV4在人肺的肺血管中表达，且在HF患者的肺组织切片中其表达较健康对照组增强[2] |
| 分子式 |
C37H38BRF3N4O
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|---|---|
| 分子量 |
691.6230
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| 精确质量 |
690.218
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| CAS号 |
1336960-13-4
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| PubChem CID |
53464483
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| LogP |
8.819
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| tPSA |
48.47
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
46
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| 分子复杂度/Complexity |
1020
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
UIVOZBSCHXCGPS-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C37H38BrF3N4O/c38-28-12-13-30-32(23-28)42-34(25-8-7-11-27(22-25)37(39,40)41)31(24-44-20-14-29(15-21-44)45-18-5-2-6-19-45)33(30)35(46)43-36(16-17-36)26-9-3-1-4-10-26/h1,3-4,7-13,22-23,29H,2,5-6,14-21,24H2,(H,43,46)
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| 化学名 |
7-bromo-N-(1-phenylcyclopropyl)-3-[(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl) methyl]-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-4-carboxamide
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| 别名 |
GSK2193874; GSK2193874A; GSK 2193874; GSK 2193874A; GSK-2193874; GSK-2193874A; 7-bromo-N-(1-phenylcyclopropyl)-3-[(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl) methyl]-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-4-carboxamide; CHEMBL4073922; 3-([1,4'-Bipiperidin]-1'-ylmethyl)-7-bromo-N-(1-phenylcyclopropyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-quinolinecarboxamide; 3-([1,4'-Bipiperidin]-1'-ylmethyl)-7-bromo-N-(1-phenylcyclopropyl)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)quinoline-4-carboxamide;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~144.59 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.61 mM) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4459 mL | 7.2294 mL | 14.4588 mL | |
| 5 mM | 0.2892 mL | 1.4459 mL | 2.8918 mL | |
| 10 mM | 0.1446 mL | 0.7229 mL | 1.4459 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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COA
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463611831
