| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Bcr-AblT315I (IC50 = 0.68 nM); Bcr-AblE255K (IC50 = 0.27 nM); Bcr-AblG250E (IC50 = 0.71 nM); Bcr-AblQ252H (IC50 = 0.15 nM); Bcr-AblH396P (IC50 = 0.35 nM); Bcr-AblM351T (IC50 = 0.29 nM); Bcr-AblY253F (IC50 = 0.35 nM); Bcr-AblF317L
- Breakpoint cluster region-Abelson (Bcr-Abl) kinase (IC₅₀ = 0.34 nM for wild-type, 0.68 nM for T315I mutant) [1] - Phosphorylated and nonphosphorylated Bcr-Abl (KD = 0.32 nM for nonphosphorylated Abl, 0.34 nM for phosphorylated Abl) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：GZD824 有效抑制表达野生型 Bcr-Abl 的 Ba/F3 细胞的生长，IC50 为 1.0 nM。与生化激酶抑制和紧密的蛋白质结合亲和力高度一致，GZD824 还强烈抑制表达 Bcr-AblT315I 突变体和 14 种其他耐药相关 Bcr-Abl 突变体的 Ba/F3 细胞的增殖。此外，GZD824 在 K562 CML 细胞中以浓度依赖性方式有效抑制 Bcr-Abl 以及下游 Crk1 和 STAT5 的激活。激酶测定：激酶 ABL1、ABL1(E255K)、ABL1 (G250E)、ABL1(T315I) 和 ABL1(Y253F) 是 P3049、PV3864、PV3865、PV3866 和 PV3863，是在昆虫细胞中表达的全长人类重组蛋白，组氨酸标记的。使用基于 FRET 的 Z'-Lyte 测定系统在 384 孔板中进行抑制剂对 Abl1 及其突变体的抑制活性。简而言之，将激酶底物稀释到5μL激酶反应缓冲液中；并添加激酶。然后使用 Echo 液体处理器将指定浓度的化合物 (10 nL) 输送至反应中，并将混合物在室温下孵育 30 分钟。然后加入 5 μL 2X ATP 溶液启动反应，并将混合物进一步在室温下孵育 2 小时。所得反应在 50 mM HEPES 中含有 10 μM（对于野生型 Abl1 以及突变体 Y253F、Q252H、M351T 和 H396P）或 5 μM（对于突变体 E255K、G250E、T315I）ATP、2 μM Tyr2 肽底物（ PH 7.5）、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.0247 μg/mL Abl1 和适当的抑制剂。然后加入 5 μL 显色剂，室温孵育 2 h，然后加入 5 μL 终止液。在 EnVision Multilabel Reader 上检查 445 nm（香豆素）/520 nm（荧光素）的荧光信号比。使用 Graphpad Prism5 分析数据。数据为三个实验的平均值。细胞测定：将对数生长期的细胞（表达野生型和突变型 Bcr-Abl 的 Ba/F3 细胞）置于 96 孔培养皿中。 24小时后，用指定浓度的相应化合物或载体对照处理细胞72小时。将 CCK-8 添加到 96 孔板中（10 μL/孔）并与细胞一起孵育 3 小时。 OD450和OD650由酶标仪测定。每孔的吸光率 (A) 计算为 OD450 – OD650。每孔的细胞存活率计算为 V% = (As – Ac)/(Ab – Ac) × 100%，并使用 Graphpad Prism5 进一步分析数据。数据为三个实验的平均值。与测试化合物孔的吸光率一样，Ac是没有细胞或测试化合物的孔的吸光率，Ab是有细胞和载体对照的孔的吸光率。
- 激酶抑制：Olverembatinib Dimesylate (GZD824) 以纳摩尔级IC₅₀值强效抑制Bcr-Abl激酶活性，野生型（0.34 nM）和T315I突变体（0.68 nM）。对14种临床相关突变体（如E255K、G250E、Q252H）的IC₅₀值为0.15–0.71 nM [1] - 细胞增殖抑制：药物抑制Bcr-Abl阳性白血病细胞系（K562、Ku-812、Ba/F3）增殖，IC₅₀值为0.2–10.8 nM。在K562细胞中诱导caspase依赖性凋亡，表现为PARP裂解和caspase-3激活 [1] - 信号通路阻断：GZD824 阻断K562细胞中Bcr-Abl介导的下游效应分子（如CrkL、STAT5）磷酸化，干扰致癌信号传导 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
GZD824 在 5 和 10 mg/kg/天的剂量下，剂量依赖性地抑制 K562 肿瘤异种移植物和 Ku812 异种移植物模型中的肿瘤生长，而没有死亡或明显的身体损失。此外，GZD824（20 mg/kg/天）可抑制携带表达 Bcr-AblWT 和 Bcr-AblT315I 的同种异体移植 Ba/F3 细胞的小鼠的肿瘤生长。
- 异种移植模型：口服GZD824（5–20 mg/kg）剂量依赖性抑制K562（野生型Bcr-Abl）或Ba/F3-T315I（突变型Bcr-Abl）荷瘤小鼠的肿瘤生长，部分模型实现完全消退且无显著毒性 [1] - 生存获益：在Ba/F3-T315I细胞移植模型中，GZD824（20 mg/kg，口服）使小鼠存活率提高100%，保护造血干细胞功能 [1] |
| 酶活实验 |
ABL1、ABL1(E255K)、ABL1 (G250E)、ABL1(T315I) 和 ABL1(Y253F) 是组氨酸标记的全长人类重组蛋白，在昆虫细胞中表达。激酶 PV3864、PV3865、PV3866 和 PV3863 是 P3049。利用基于 FRET 的 Z'-Lyte 测定系统，在 384 孔板中进行针对 Abl1 及其突变体的抑制活性。总之，在添加激酶之前，将 5 μL 激酶反应缓冲液与稀释的激酶底物混合。通过 Echo 液体处理器将指定浓度的化合物 (10 nL) 输送至反应后，将混合物在室温下静置 30 分钟。添加 5 μL 2X ATP 溶液开始反应后，将混合物在室温下再静置两小时。随后的反应在 50 mM HEPES (PH 7.5) 中含有 10 μM ATP（对于野生型 Abl1 以及突变体 Y253F、Q252H、M351T 和 H396P）或 5 μM（对于突变体 E255K、G250E 和 T315I）Tyr2 肽底物)、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.0247 μg/mL Abl1 和所需的抑制剂。接下来，添加 5 μL 显色剂，并让混合物在室温下静置两小时，然后添加 5 μL 终止液。使用 EnVision Multilabel Reader，测量 445 nm（香豆素）/520 nm（荧光素）的荧光信号比。使用 Graphpad Prism5 来分析数据。三个实验的平均值构成了数据。
- Bcr-Abl激酶活性测定：采用FRET-based Z′-Lyte系统，将重组Bcr-Abl酶（野生型或突变体）与GZD824和ATP孵育，加入荧光肽底物后通过荧光共振能量转移检测磷酸化，计算IC₅₀值 [1] - 结合亲和力分析：表面等离子体共振（SPR）显示GZD824与非磷酸化和磷酸化Abl的结合亲和力高（KD = 0.32–0.34 nM），与ATP竞争性结合激酶活性位点 [1] |
| 细胞实验 |
在 96 孔培养皿中，细胞（表达野生型和突变型 Bcr-Abl 的 Ba/F3 细胞）在对数生长期铺板。 24 小时标记后，用指定浓度的相应化合物或载体对照处理细胞 72 小时。将 10 μL CCK-8 每孔添加到 96 孔板中后，将细胞孵育 3 小时。酶标仪可测定 OD450 和 OD650。每孔吸光度（A）的计算公式为OD450 - OD650。每孔的细胞活力率通过公式 V% = (As – Ac)/(Ab – Ac) × 100% 确定。利用 Graphpad Prism5 进一步分析数据。三个实验的平均值构成了数据。待测化合物孔中，As为吸光度；在没有测试化合物或细胞的孔中，Ac是吸光率；在有细胞和载体对照的孔中，Ab 是吸光率。
- 增殖与凋亡检测：Bcr-Abl阳性细胞（如K562、Ba/F3）经GZD824处理72小时后，CCK-8法检测细胞活力，Annexin V/PI染色和Western blot分析凋亡相关蛋白（cleaved caspase-3、PARP）[1] - 信号通路分析：Western blot显示GZD824剂量依赖性降低K562细胞中Bcr-Abl磷酸化及下游分子（如p-CrkL、p-STAT5）表达 [1] |
| 动物实验 |
SCID裸鼠，携带表达Bcr-AblT315I的同种异体移植Ba/F3细胞
1 mg/kg、2 mg/kg、5.0 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg 每日灌胃，持续10天 - 异种移植模型：携带K562或Ba/F3-T315I肿瘤的裸鼠每日口服GZD824 5-20 mg/kg。每周测量两次肿瘤体积，并收集组织进行Bcr-Abl磷酸化的免疫组织化学分析[1] - 同种异体移植白血病模型：注射Ba/F3-T315I细胞的小鼠在植入后24小时开始接受GZD824（20 mg/kg，口服）治疗。连续35天每日监测生存情况[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：GZD824 在小鼠体内表现出中等的口服生物利用度 (48.7%)，血浆半衰期为 10.6 小时 [1]
- 组织分布：该药物在肿瘤组织中达到较高浓度，肿瘤与血浆浓度比为 2.1 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
- 无明显毒性：在小鼠研究中，剂量高达 20 mg/kg 的 GZD824 未引起死亡或明显的体重减轻，表明其耐受性良好[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
HQP1351 正在进行临床试验 NCT03883100（一项针对携带 T315I 突变的加速期慢性粒细胞白血病患者的 HQP1351 关键性研究）。
奥维瑞巴替尼是一种口服生物利用度高的多种激酶抑制剂，包括 Bcr-Abl 酪氨酸激酶、肥大细胞/干细胞生长因子受体 Kit (c-Kit)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 Akt（蛋白激酶 B）和细胞外信号调节激酶 (ERK)，具有抗肿瘤活性。给药后，奥维瑞巴替尼靶向结合并抑制 Bcr-Abl、AKT、c-Kit 和 ERK 的激酶活性。这抑制了它们介导的信号通路，并抑制了这些激酶过表达和/或发生突变的肿瘤细胞的增殖。 Bcr-Abl、c-Kit、AKT 和 ERK 在肿瘤细胞的增殖、分化和存活中发挥关键作用。 - 机制：GZD824 与 Bcr-Abl 的 ATP 结合口袋结合，阻止激酶激活和下游信号传导。其对磷酸化和非磷酸化状态的双重靶向作用确保了对耐药突变体的广泛疗效[1] - 治疗潜力：该化合物在临床前模型中显示出对伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病 (CML) 的疗效，支持其作为第三代 Bcr-Abl 抑制剂的开发[1] |
| 分子式 |
C29H27F3N6O
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|---|---|
| 分子量 |
532.22
|
| 精确质量 |
532.219
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| 元素分析 |
C, 65.40; H, 5.11; F, 10.70; N, 15.78; O, 3.00
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| CAS号 |
1257628-77-5
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| 相关CAS号 |
Olverembatinib dimesylate;1421783-64-3
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| PubChem CID |
51038269
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
630.4±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
335.0±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.667
|
| LogP |
3.93
|
| tPSA |
77.15
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
910
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(NC1=CC=C(CN2CCN(C)CC2)C(C(F)(F)F)=C1)C3=CC=C(C)C(C#CC4=CN=C(NN=C5)C5=C4)=C3
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| InChi Key |
TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H27F3N6O/c1-19-3-5-22(14-21(19)6-4-20-13-24-17-34-36-27(24)33-16-20)28(39)35-25-8-7-23(26(15-25)29(30,31)32)18-38-11-9-37(2)10-12-38/h3,5,7-8,13-17H,9-12,18H2,1-2H3,(H,35,39)(H,33,34,36)
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| 化学名 |
4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide
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| 别名 |
GZD824; Olverembatinib; GZD 824; 1257628-77-5; olverembatinib; 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide; HQP1351; 4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide; KV1M7Q3CBP; HQP-1351; Benzamide, 4-methyl-N-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]-; HQP1351; GZD-824; HQP-1351; Nailike
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (5.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (5.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (5.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8789 mL | 9.3946 mL | 18.7892 mL | |
| 5 mM | 0.3758 mL | 1.8789 mL | 3.7578 mL | |
| 10 mM | 0.1879 mL | 0.9395 mL | 1.8789 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT06051409 | Recruiting | Drug: Olverembatinib Drug: Imatinib |
Ph+ ALL | Ascentage Pharma Group Inc. | September 2, 2023 | Phase 3 |
| NCT05311943 | Recruiting | Drug: olverembatinib | Olverembatinib Tyrosine Kinase Inhibitors |
Shenzhen Second People's Hospital | July 1, 2022 | Phase 3 |
| NCT05931757 | Not yet recruiting | Drug: Olverembatinib | Philadelphia-Positive ALL | The First Affiliated Hospital of Soochow University |
July 1, 2023 | Phase 2 |
| NCT05466175 | Not yet recruiting | Drug: Olverembatinib Drug: Prednisone |
Philadelphia-Positive ALL | Chen Suning | October 1, 2022 | Phase 2 |
| NCT05521204 | Recruiting | Drug: Olverembatinib | Myeloproliferative Neoplasm Acute Leukemia |
The First Affiliated Hospital of Soochow University |
September 1, 2022 | Phase 2 |
AKE-72
BCR-ABL kinase-IN-3 (dihydrocholide)
BCR-ABL kinase-IN-3
HG-7-86-01
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