| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
complex I of oxidative phosphorylation (OXPHOS)
Mitochondrial electron transport chain complex I (no specific IC50, Ki, or EC50 values provided) [2] Oxidative phosphorylation complex I (inhibited ATP production and oxygen consumption at single-digit nM concentrations in the presence of malate/glutamate; inhibited the conversion of NADH to NAD+ at low nM concentrations in an immunoprecipitated complex I assay) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
IACS-010759 盐酸盐（10、30、100 nM；持续 4 或 5 天）可降低原发性 AML 的活力并促进细胞凋亡 [1]。 IACS-010759 盐酸盐（0.001、0.01、0.1、1、10、100、1000 nM；72 小时）显着抑制 OCR 和半乳糖依赖性 H460 细胞存活，IC50 值几乎相同，均为 1.4 nM[1]。 IACS-010759 盐酸盐在小鼠（平均IC50=5.6 nM）、大鼠（IC50=12.2 nM）和食蟹猴（IC50=8.7 nM）细胞系中具有相似的作用[1]。
在依赖氧化磷酸化（OXPHOS）的脑癌和急性髓系白血病（AML）细胞模型中，使用IACS-010759处理可显著抑制细胞增殖并诱导凋亡。其抑制作用可能源于能量耗竭和天冬氨酸生成减少，进而损害核苷酸生物合成[2] 在分离的线粒体或透化细胞中，当存在苹果酸/谷氨酸时，IACS-010759以个位数nM浓度抑制ATP生成和氧消耗，但在琥珀酸存在时无此抑制作用；此外，在免疫沉淀复合物I测定中，该化合物以低nM浓度抑制NADH向NAD+的转化[1] |
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| 体内研究 (In Vivo) |
在具有 NB-1（PGD 无）皮下异种移植物的小鼠中，IACS-010759 盐酸盐（5、10、25 mg/kg/天；口服；持续 21 天）以 5 或 10 mg/kg 的剂量引起肿瘤缩小，体重可忽略不计损失，以及对 25 mg/kg 剂量的不耐受 [1]。较低频率的给药方案（Q2D 或 Q3D）可能会在一定程度上提高生存率，但 IACS-010759 盐酸盐（10mg/kg；口服；QD（每日）或 QD×5（5 d 给药/2 d 给药）；持续 35 d）中位生存期从 28 天延长至 60 天以上[1]。 IACS-010759 盐酸盐（静脉注射 0.3 mg/kg；口服 1 mg/kg）具有高分布容积和低血浆清除率，具有较长的终末半衰期（>24 小时）[1]。
在脑癌和AML的体内模型中，IACS-010759以耐受良好的剂量给药时，能有效抑制肿瘤生长[2] 在原位AML细胞系异种移植模型中，IACS-010759以10-25 mg/kg的剂量每日口服给药，使中位生存期延长超过50天；在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和多形性胶质母细胞瘤（GBM）异种移植模型中，采用相同给药方案观察到显著的肿瘤消退[1] |
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| 酶活实验 |
分离小鼠复合物I测定[1]
使用Sharpley及其同事的方法从小鼠心脏线粒体中分离出复合物I。图1f中IACS-010759的浓度为60 nM。Sharpley等人描述了NADH：癸基泛醌测定，Birrell等人描述了APAD+和H2O2测定。 开展免疫沉淀复合物I测定以评估IACS-010759对复合物I活性的抑制作用，该测定以NADH向NAD+的转化反应为核心监测指标，通过测试不同浓度的化合物，发现IACS-010759在低nM浓度下即可抑制该转化反应[1] |
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| 细胞实验 |
IACS-010759抗性克隆细胞系的产生[1]
将H292细胞（1×106个细胞/板）接种在半乳糖生长培养基中的15 cm培养皿中，用1 nM IACS-010759（IC65）处理3周，然后暴露于8 nM IACS-1010759（IC95），直到出现抗性克隆。从四个独立实验中分离出26个抗性克隆，并在100µl半乳糖生长培养基中以5×103个细胞/孔的速度接种在96孔板上。细胞完全附着后，加入IACS-010759或鱼藤酮至终浓度370 nM至18 pM，持续3 d。在通过Hoechst和PI分析之前，在IncuCyte活细胞分析系统中扫描平板。随后，赫斯特和PI都使用了Operetta高含量成像系统。对亲本系和12个抗性克隆进行了RNA-seq，在12个抗性无性系中的9个中发现了线粒体编码基因MT-ND1中的一个非同义、异质（35-50%）、复发性突变，导致L55F（T3469C）氨基酸变化。使用Bowtie 2（参考文献53）将成对的末端读取最初与复合物I基因的转录物序列进行比对，并使用eXpress54将比对的片段概率地分配给转录物。使用SAMtools中的“mpileup”命令调用参考基因组的变体。L55F变体的MutPred55分析将这种改变归类为潜在致病性（MutPred评分=0.8）；在Genebank的mtDNA序列中，这种改变的频率非常低（基于2015年10月28日之前保存在Genebank中的全长线粒体基因组，为1:30589），这表明它不太可能是多态性。通过克隆MT-ND1基因序列，并使用以下引物通过Sanger测序分析纯化的质粒DNA，在四个抗性克隆中证实了突变：正向：5′-GTAAAACGACGGCCAGT-3′和反向：5′-ACAGCTATGACATG-3′。 选取依赖OXPHOS的脑癌和AML细胞系作为体外细胞模型，将这些细胞与IACS-010759共同孵育后，检测细胞增殖情况和凋亡水平，结果显示该化合物可显著抑制这些细胞的增殖并诱导明显凋亡[2] 以分离的线粒体或透化细胞为实验材料，分别在存在苹果酸/谷氨酸和琥珀酸两种条件下，将细胞或线粒体暴露于IACS-010759，处理后检测ATP生成量和氧消耗量，以此评估该化合物对线粒体功能和OXPHOS活性的影响[1] |
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| 动物实验 |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
IACS-010759具有良好的口服生物利用度，并在临床前动物模型中表现出优异的理化性质[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
IACS-010759在体内研究中使用的剂量下具有良好的耐受性[2]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
肿瘤细胞通常依赖糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）来提供能量和大分子构建模块，以维持肿瘤细胞的持续生长。这两个冗余通路中任何一个通路的遗传或表观遗传失活都代表着一种代谢脆弱性，这种脆弱性应该容易受到另一个通路抑制剂的影响。通过广泛的药物化学研究，IACS-10759 被鉴定为氧化磷酸化复合物 I 的强效抑制剂。在分离的线粒体或透化细胞中，在苹果酸/谷氨酸存在的情况下，IACS-10759 在纳摩尔浓度下即可抑制 ATP 生成或耗氧量，但在琥珀酸存在的情况下则无此作用。更直接地说，在免疫沉淀复合物 I 实验中，IACS-10759 在低纳摩尔浓度下即可抑制 NADH 向 NAD+ 的转化。利用遗传学和药理学方法，已鉴定出 IACS-10759 抑制的特定复合物 I 亚基，目前正在研究其抑制复合物 I 的机制。重要的是，IACS-10759 具有良好的口服生物利用度，在临床前动物模型中表现出优异的理化性质，并且在每日口服 10-25 mg/kg 剂量下取得了显著的体内疗效。具体而言，在原位 AML 细胞系异种移植模型中，中位生存期延长了 50 天以上；在 DLBCL 和 GBM 异种移植模型中，肿瘤也得到了显著的消退。鉴于这些结果及其类药特性，IACS-10759 已进入IND申报准备研究阶段，计划于2015年第三季度开展首次人体试验。
IACS-010759是一种临床级小分子抑制剂，靶向线粒体电子传递链复合物I。代谢重编程是肿瘤生物学的一个新兴标志，尽管针对糖酵解的治疗靶向研究已相当广泛，但靶向线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的药物开发仍未得到充分探索，部分原因是人们对OXPHOS至关重要的肿瘤环境了解不足。该化合物利用了依赖OXPHOS的肿瘤的代谢脆弱性，使其成为脑癌和急性髓系白血病（AML）等癌症的潜在治疗药物[2]。 IACS-010759是通过广泛的药物化学研究发现的OXPHOS复合物I的强效抑制剂。已采用遗传学和药理学方法鉴定出该化合物抑制的特定复合物 I 亚基，目前正在研究复合物 I 抑制的机制。由于其良好的体内疗效和类药特性，IACS-010759 已进入新药研究申请 (IND) 申报阶段，计划于 2015 年第三季度开展首次人体试验 [1]。IACS-010759 目前正在进行针对复发/难治性急性髓系白血病 (AML) 和实体瘤的 I 期临床试验 [2]。 |
| 分子式 |
C25H26CLF3N6O4S
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|---|---|---|
| 分子量 |
599.024953365326
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| 精确质量 |
598.137
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| 元素分析 |
C, 50.13; H, 4.38; Cl, 5.92; F, 9.51; N, 14.03; O, 10.68; S, 5.35
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| CAS号 |
1807523-99-4
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| 相关CAS号 |
IACS-010759; 1570496-34-2; 1570496-34-2 (HCl); 1807524-00-0 (besylate); 1807524-05-5; 1807524-01-1 (mesylate)
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| PubChem CID |
91864637
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| 外观&性状 |
Typically exists as white to off-white solids at room temperature
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| tPSA |
125Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
12
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
40
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| 分子复杂度/Complexity |
909
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
LUSCFOVOISLXTM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H25F3N6O4S.ClH/c1-16-29-23(24-30-22(32-38-24)18-6-8-20(9-7-18)37-25(26,27)28)31-34(16)15-17-4-3-5-19(14-17)33-12-10-21(11-13-33)39(2,35)36;/h3-9,14,21H,10-13,15H2,1-2H3;1H
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6694 mL | 8.3468 mL | 16.6937 mL | |
| 5 mM | 0.3339 mL | 1.6694 mL | 3.3387 mL | |
| 10 mM | 0.1669 mL | 0.8347 mL | 1.6694 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
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