| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
OXPHOS/mitochondrial complex I of oxidative phosphorylation
Mitochondrial electron transport chain complex I (no specific IC50, Ki, or EC50 values provided in the literature) [1] Mitochondrial oxidative phosphorylation complex I (inhibited ATP production and oxygen consumption at single-digit nM concentrations in the presence of malate/glutamate) [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
IACS-010759（10、30、100 nM；持续 4 或 5 天）会降低原发性 AML 的活力并导致细胞凋亡 [1]。 IACS-010759（0.001、0.01、0.1、1、10、100、1000 nM；72 小时）显着抑制 OCR 和半乳糖依赖性 H460 细胞存活，IC50 值几乎相同，均为 1.4 nM [1]。 IACS-010759 在小鼠（平均 IC50=5.6 nM）、大鼠（IC50=12.2 nM）和食蟹猴（IC50=8.7 nM）细胞系中显示出类似的作用[1]。 IACS-010759 (0.01-10 μM) 在大多数癌细胞系中产生最大生长（30 个胰腺癌细胞系中的 24 个、20 个卵巢癌细胞系中的 19 个、16 个三阴性癌细胞系中的 13 个）乳腺癌 (TNBC) 细胞减少 >50%，8 个10 例非小细胞肺癌 (NSCLC)）和一个子集（30 例 PDAC 中的 11 例、20 例卵巢癌中的 10 例、TNBC 5 例中的 16 例、10 例 NSCLC 例中的 2 例）显示出 >100% 的生长抑制[1]。
在依赖氧化磷酸化（OXPHOS）的脑癌和急性髓系白血病（AML）细胞模型中，使用IACS-010759处理可显著抑制细胞增殖并诱导凋亡。其抑制作用可能源于能量耗竭和天冬氨酸生成减少，进而损害核苷酸生物合成[1] 在分离的线粒体或透化细胞中，当存在苹果酸/谷氨酸时，IACS-010759以个位数nM浓度抑制ATP生成和氧消耗，但在琥珀酸存在时无此作用。此外，在免疫沉淀复合物I测定中，该化合物以低nM浓度抑制NADH向NAD+的转化[2] |
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| 体内研究 (In Vivo) |
IACS-010759（5、10、25 mg/kg/天；口服；持续 21 天）在 NB-1 荷载（PGD 无效）小鼠中的皮下异种移植在 5 或 10 剂量下导致肿瘤消退和可忽略不计的体重减轻毫克/公斤。 IACS-010759 剂量为 25 mg/kg 时不耐受 [1]。较低频率的给药方案（Q2D 或 Q3D）可能会在一定程度上提高生存率，而 IACS-010759 HCl（10 mg/kg；PO；QD（每日）或 QD × 5（5 天给药/2 天停药）；持续 35 天）延长中位生存期为 28 天至 >60 天 [1]。由于分布容积大且血浆清除率差，IACS-010759（0.3 mg/kg IV；1 mg/kg PO）具有较长的终末半衰期（>24 小时）[1]。
在脑癌和AML的体内模型中，IACS-010759以耐受良好的剂量给药时，能有效抑制肿瘤生长[1] 在原位AML细胞系异种移植模型中，IACS-010759以10-25 mg/kg的剂量每日口服给药，使中位生存期延长超过50天；在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和多形性胶质母细胞瘤（GBM）异种移植模型中，采用相同给药方案观察到显著的肿瘤消退[2] |
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| 酶活实验 |
分离小鼠复合物I测定[1]
使用Sharpley及其同事的方法从小鼠心脏线粒体中分离出复合物I。图1f中IACS-010759的浓度为60 nM。Sharpley等人描述了NADH：癸基泛醌测定，Birrell等人描述了APAD+和H2O2测定。 开展免疫沉淀复合物I测定以评估IACS-010759对复合物I活性的影响，该测定聚焦于NADH向NAD+的转化过程，结果显示该化合物在低nM浓度下可抑制此反应[2] |
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| 细胞实验 |
IACS-010759抗性克隆细胞系的产生[1]
将H292细胞（1×106个细胞/板）接种在半乳糖生长培养基中的15 cm培养皿中，用1 nM IACS-010759（IC65）处理3周，然后暴露于8 nM IACS-1010759（IC95），直到出现抗性克隆。从四个独立实验中分离出26个抗性克隆，并在100µl半乳糖生长培养基中以5×103个细胞/孔的速度接种在96孔板上。细胞完全附着后，加入IACS-010759或鱼藤酮至终浓度370 nM至18 pM，持续3 d。在通过Hoechst和PI分析之前，在IncuCyte活细胞分析系统中扫描平板。随后，赫斯特和PI都使用了Operetta高含量成像系统。对亲本系和12个抗性克隆进行了RNA-seq，在12个抗性无性系中的9个中发现了线粒体编码基因MT-ND1中的一个非同义、异质（35-50%）、复发性突变，导致L55F（T3469C）氨基酸变化。使用Bowtie 2（参考文献53）将成对的末端读取最初与复合物I基因的转录物序列进行比对，并使用eXpress54将比对的片段概率地分配给转录物。使用SAMtools中的“mpileup”命令调用参考基因组的变体。L55F变体的MutPred55分析将这种改变归类为潜在致病性（MutPred评分=0.8）；在Genebank的mtDNA序列中，这种改变的频率非常低（基于2015年10月28日之前保存在Genebank中的全长线粒体基因组，为1:30589），这表明它不太可能是多态性。通过克隆MT-ND1基因序列，并使用以下引物通过Sanger测序分析纯化的质粒DNA，在四个抗性克隆中证实了突变：正向：5′-GTAAAACGACGGCCAGT-3′和反向：5′-ACAGCTATGACATG-3′。 采用依赖OXPHOS的癌细胞系（脑癌和AML细胞）评估IACS-010759的体外活性。将细胞与该化合物共同孵育后，通过检测细胞增殖情况明确其抑制效果；同时评估该化合物对这些细胞模型的凋亡诱导作用，观察到处理后细胞出现显著凋亡[1] 在苹果酸/谷氨酸或琥珀酸存在的条件下，将分离的线粒体或透化细胞暴露于IACS-010759，随后检测ATP生成量和氧消耗量，以评估该化合物对线粒体功能和OXPHOS的影响[2] |
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| 动物实验 |
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
IACS-010759在体内研究中使用的剂量下具有良好的耐受性[1]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
氧化磷酸化抑制剂IACS-010759是一种口服生物利用度高的氧化磷酸化（OxPhos）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，该药物可与电子传递链复合物I（NADH泛醌氧化还原酶）结合并抑制其活性，从而选择性地剥夺肿瘤细胞的营养和能量，并抑制核苷酸和氨基酸的生成，进而诱导自噬，导致肿瘤细胞死亡并抑制细胞增殖。线粒体复合物 I 在癌细胞中过度激活以满足其不断增长的能量需求，在促进癌细胞增殖中发挥关键作用。
IACS-010759 是一种临床级的小分子线粒体电子传递链复合物 I 抑制剂。代谢重编程是肿瘤生物学的标志性特征，尽管靶向糖酵解的治疗研究已十分广泛，但针对线粒体氧化磷酸化 (OXPHOS) 的药物研究相对较少。该化合物利用了肿瘤对 OXPHOS 的代谢脆弱性，使其成为脑癌和急性髓系白血病 (AML) 等癌症的潜在治疗药物 [1]。 IACS-010759 是通过广泛的药物化学研究发现的，是一种有效的 OXPHOS 复合物 I 抑制剂。研究人员采用遗传学和药理学方法确定了该化合物靶向的特定复合物 I 亚基，目前正在对其抑制复合物 I 的机制进行研究。该化合物已进入研究性新药（IND）申报研究阶段，计划于2015年第三季度开展首次人体试验[2] IACS-010759目前正在进行针对复发/难治性急性髓系白血病（AML）和实体瘤的I期临床试验[1] |
| 分子式 |
C25H25F3N6O4S
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|---|---|---|
| 分子量 |
562.57
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| 精确质量 |
562.161
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| 元素分析 |
C, 53.38; H, 4.48; F, 10.13; N, 14.94; O, 11.38; S, 5.70
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| CAS号 |
1570496-34-2
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| 相关CAS号 |
IACS-010759 hydrochloride;1807523-99-4; IACS-010759; 1570496-34-2; 1570496-34-2 (HCl); 1807524-00-0 (besylate); 1807524-05-5; 1807524-01-1 (mesylate)
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| PubChem CID |
86711931
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| 外观&性状 |
Typically exists as white to off-white solids at room temperature
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
768.0±70.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
418.3±35.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.6 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.648
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| LogP |
3.91
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| tPSA |
125Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
12
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
909
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S(C([H])([H])[H])(C1([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C2=C([H])C([H])=C([H])C(C([H])([H])N3C(C([H])([H])[H])=NC(C4=NC(C5C([H])=C([H])C(=C([H])C=5[H])OC(F)(F)F)=NO4)=N3)=C2[H])C([H])([H])C1([H])[H])(=O)=O
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| InChi Key |
HWJWNWZJUYCGKV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H25F3N6O4S/c1-16-29-23(24-30-22(32-38-24)18-6-8-20(9-7-18)37-25(26,27)28)31-34(16)15-17-4-3-5-19(14-17)33-12-10-21(11-13-33)39(2,35)36/h3-9,14,21H,10-13,15H2,1-2H3
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (3.70 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7776 mL | 8.8878 mL | 17.7756 mL | |
| 5 mM | 0.3555 mL | 1.7776 mL | 3.5551 mL | |
| 10 mM | 0.1778 mL | 0.8888 mL | 1.7776 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Sirtuin modulator 9
Tebufenpyrad-d3
D-Histidine hydrochloride hydrate
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COA
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