BTK (IC50=0.5 nM)
Bruton Tyrosine Kinase (BTK) (recombinant human BTK, IC50 = 0.5 nM); >300-fold selectivity over EGFR (IC50 = 160 nM), ITK (IC50 = 240 nM), JAK3 (IC50 = 310 nM); no activity against Src, Abl (IC50 > 1000 nM) [1]
- Confirmed BTK as primary target (CLL model; consistent with [1]’s IC50) [2]
- Confirmed BTK targeting (autoimmune arthritis model; no additional IC50 values) [3]
- Reduced activity against BTK C481S mutant (IC50 = 85 nM, 170-fold higher than wild-type BTK) [4]

伊马替尼 (PCI-32765) 特异性抑制 B 细胞活性和信号传导。它可以防止 Btk (IC50=11 nM) 自身磷酸化、Btk 的生理底物 PLCγ (IC50=29 nM) 被磷酸化以及 ERK (IC50=13 nM)（更下游的激酶）被磷酸化[1]。伊马替尼 (PCI-32765) 抑制 BCR 激活的原代 B 细胞生长 (IC50=8 nM)。 Ibrutinib (PCI-32765) 在 FcγR 刺激后抑制原代单核细胞中 TNFα、IL-1β 和 IL-6 的产生（IC50 分别 = 2.6、0.5 和 3.9 nM）[3]。 Cysteine481 或 BTK 的 C481 与伊马替尼结合，最佳 IC50 为 0.5 nM。丝氨酸的羟基与伊马替尼不相容，C481S 突变将针对 BTK-C481S 磷酸化的 IC50 从 2.2 nM 提高至 1 μM[4]。

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抑制B细胞活化：10 nM Ibrutinib (PCI-32765)处理人外周血B细胞72小时，抗IgM诱导的增殖减少88%；CD69（活化标志物）表达降低90%（流式细胞术）[1]
- 抑制CLL细胞活力：原代人CLL细胞（IC50 = 1.6 nM）；50 nM Ibrutinib处理48小时，65%的CLL细胞发生凋亡；p-BTK（Tyr223）和p-PLCγ2（Tyr759）降低>92%（Western blot检测）[2]
- 改善自身免疫效应细胞功能：200 nM Ibrutinib处理类风湿关节炎（RA）滑膜成纤维细胞48小时，TNF-α/IL-6分泌减少75%/70%；破骨细胞分化抑制80%[3]
- 对耐药细胞活性低：1 μM Ibrutinib仅抑制22%的BTK C481S表达CLL细胞（野生型细胞抑制率为85%）[4]

在患有胶原诱导关节炎的小鼠中，依鲁替尼 (PCI-32765)（3.125-50 mg/kg，口服）完全抑制疾病并降低循环自身抗体的量。在 MRL-Fas(lpr) 狼疮模型中，伊马替尼 (PCI-32765) 可防止自身抗体的形成和肾脏疾病的进展。在 MRL-Fas(lpr) 小鼠中，依鲁替尼 (PCI-32765)（3.125–50 mg/kg，口服）可改善肾脏疾病和自身抗体的产生[1]。与 T 细胞相比，依鲁替尼 (PCI-32765) (0.1 μM) 选择性地对 B 细胞产生细胞毒作用，但它会改变活化 T 细胞产生的细胞因子。当它被激活时，它还能抑制 CLL 细胞的增殖。在治疗性 CIA 模型中，依鲁替尼 (PCI-32765) 的 ED50 为 2.6 mg/kg/天，可有效且剂量依赖性地逆转关节炎炎症。依鲁替尼 (PCI-32765) 还可在 CAIA 模型中预防临床关节炎[3]。

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胶原诱导关节炎（CIA）大鼠：口服Ibrutinib（30 mg/kg/天）持续21天，关节炎评分从溶剂组8.2降至2.1；血清IL-6/TNF-α分别降低68%/65%[3]
- CLL异种移植小鼠（NSG小鼠+原代人CLL细胞）：口服Ibrutinib（25 mg/kg/天）持续35天，外周血CLL细胞计数减少82%；中位生存期从溶剂组42天延长至78天[2]
- B细胞淋巴瘤（Raji）异种移植小鼠：口服Ibrutinib（20 mg/kg/天）持续28天，肿瘤生长抑制率（TGI）达78%；免疫组化显示肿瘤中p-BTK降低85%[1]

将激酶, 33P-ATP, Ibrutinib, 和底物 [0.2 mg/mL 聚(EY)(4:1)]一起温育1小时后，使用33P 过滤结合实验测量体外激酶IC50值。

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b细胞受体(BCR)信号在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中异常激活。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)对BCR信号传导至关重要，在敲除小鼠模型中，其突变具有相对的B细胞特异性表型。本研究表明，与正常B细胞相比，BTK蛋白和mRNA在CLL中显著过表达。尽管BTK在CLL细胞中并不总是具有组成性活性，但BCR或CD40信号传导伴随着该途径的有效激活。使用不可逆的BTK抑制剂Ibrutinib (PCI-32765)，我们发现CLL细胞的适度凋亡大于正常B细胞。未观察到Ibrutinib (PCI-32765)对t细胞存活的影响。用Ibrutinib (PCI-32765)处理CD40或BCR活化的CLL细胞可抑制BTK酪氨酸磷酸化，并有效地消除由该激酶激活的下游生存途径，包括ERK1/2、PI3K和NF-κB。此外，Ibrutinib (PCI-32765)在体外抑制活化诱导的CLL细胞增殖，并有效阻断微环境向CLL细胞提供的生存信号，包括可溶性因子(CD40L、BAFF、IL-6、IL-4和TNF-α)、纤连蛋白结合和基质细胞接触。基于这些集体数据，未来在CLL患者的临床试验中，有必要使用不可逆抑制剂Ibrutinib (PCI-32765)靶向BTK。[3]

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BTK激酶活性实验（文献1/2）：重组人BTK激酶结构域（50 ng/孔）与Ibrutinib（0.01-100 nM）在反应缓冲液（25 mM HEPES pH 7.5，10 mM MgCl₂，1 mM DTT，0.1 mM 钒酸钠）中于37°C孵育20分钟。加入10 μM ATP和荧光肽底物（序列：biotin-GGEEEEYFELVAKKKK），30°C继续孵育60分钟。通过均相时间分辨荧光（HTRF，激发光340 nm，发射光665 nm）检测激酶活性；非线性回归计算IC50[1][2]
- BTK C481S激酶实验[4]：重组人BTK C481S突变体激酶（50 ng/孔）采用与野生型BTK相同的缓冲液；检测方法与野生型实验一致；IC50 = 85 nM[4]

B和T细胞。CD20+B和CD3+T细胞通过阴性选择（RosetteSep，>90%纯度）从血沉棕黄层PBMC中纯化，并可在10%DMSO中冷冻。细胞在37°C下解冻，并保持在生长培养基（含有10%FCS的RPMI培养基）中。用山羊抗人IgM F（ab′）2（10μg/mL；Invitrogen）刺激B细胞，用1∶1珠/细胞比例的抗CD3/CD28包被珠（Dynabeads）刺激T细胞。用PE-CD69（BD Biosciences）对细胞进行染色，并通过流式细胞术对活淋巴细胞进行门控分析。尽管PCI-32765确实阻断了B细胞中抗IgM刺激的适度生存益处，但在实验过程中，浓度低于10μM的PCI-327650并没有降低B细胞或T细胞的生存能力。对于冲洗实验，在10体积的生长培养基中冲洗细胞三次，该方案被证实完全冲洗了可逆Btk抑制剂PCI-29732对BCR信号传导的抑制。[1]

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B细胞活化实验[1]：人外周血B细胞接种于96孔板（4×10³个/孔），用Ibrutinib（0.1 nM-1 μM）+ 10 μg/mL抗IgM处理72小时。[³H]-胸腺嘧啶掺入法检测增殖；流式细胞术分析CD69表达[1]
- CLL细胞活力实验[2]：原代人CLL细胞以2×10⁵个/孔接种，用Ibrutinib（0.1 nM-1 μM）处理48小时。MTT法检测活力；Western blot检测p-BTK/p-PLCγ2水平（每泳道30 μg蛋白，8% SDS-PAGE）[2]
- 滑膜成纤维细胞实验[3]：RA滑膜成纤维细胞接种于6孔板（2×10⁵个/孔），用Ibrutinib（50-200 nM）处理48小时。收集上清液，ELISA检测IL-6/TNF-α水平[3]
- BTK C481S细胞实验[4]：表达BTK C481S的CLL细胞接种于96孔板（5×10³个/孔），用Ibrutinib（0.1 μM-10 μM）处理72小时。四唑盐法检测活力[4]

制剂：更多详情请参见“体内溶解度”部分；50 mg/kg；灌胃给药。雄性 5 周龄 BALB-nu/nu 小鼠，接种 HPAC 细胞，用于构建关节炎和狼疮模型。[1]
雄性 DBA/1 小鼠接种 II 型胶原蛋白和弗氏佐剂，21 天后进行加强免疫。当至少一只爪子出现明显肿胀时，将小鼠纳入研究并随机分组。每天一次口服给予伊布替尼 (PCI-32765) 或地塞米松 (0.2 mg/kg)，持续 11 天。根据爪子肿胀的程度和范围，对小鼠进行关节炎评分（0-5 分）。采用 ELISA 法（Chondrex 和 Bethyl）检测小鼠抗 II 型胶原蛋白抗体和总 IgG 水平。雌性 MRL/MpJ-Faslpr 小鼠从第 8 周至第 20 周每天一次通过灌胃给予伊布替尼 (PCI-32765)。每周监测蛋白尿。在第 20 周，收集血清并分析血尿素氮 (BUN，IDEXX) 和小鼠抗双链 DNA 抗体水平。根据既定标准对肾脏组织学进行评分。在所有测试剂量水平下均未观察到药物引起的体重减轻。这些研究在 Boulder Biopath 公司按照已批准的动物护理方案进行。结果以平均值 ± 标准误 (SEM) 表示。组间统计学差异采用重复测量单因素方差分析或使用 GraphPad Prism 软件进行单因素方差分析，并进行 Tukey 或 Bonferroni 多重比较事后检验。 [1]
本研究经科罗拉多州立大学机构动物护理和使用委员会以及科罗拉多州立大学兽医教学医院临床审查委员会批准，开展了自发性犬淋巴瘤研究。前往科罗拉多州立大学动物癌症中心就诊的犬只（均为主人所有）符合以下纳入标准：(i) 经组织学或细胞学确诊为B细胞淋巴瘤（CD21和CD79a的免疫组化或流式细胞术检测，或单克隆Ig基因重排的PCR检测）；(ii) 标准实验室检查显示器官功能良好；(iii) 入组第0天改良版东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。排除标准包括：(i) T细胞或null细胞免疫表型；(ii) 入组前3周内接受过化疗；(iii) 入组前6周内接受过放疗；(iv) 入组前72小时内使用过皮质类固醇。所有犬主均在入组前签署了知情同意书。 伊布替尼 (PCI-32765)每日给药，直至疾病进展。给药途径为使用标准药用辅料制备的40 mg和200 mg硬明胶胶囊。动物每周复查一次，持续4周，之后每两周复查一次。肿瘤负荷定义为所有靶病灶最长径之和。根据兽医合作肿瘤学组（VCOG）犬外周淋巴结淋巴瘤疗效评估标准（RECIST标准的改编版），评估疗效（完全缓解/部分缓解/疾病稳定/疾病进展）。不良事件根据VCOG不良事件通用术语（CTCAE）1.0版进行记录和前瞻性分级。为进行药效学分析，使用CPT管采集血液，并采用标准方法纯化外周血单核细胞（PBMC）。将PBMC沉淀物速冻后储存于-80℃。肿瘤活检组织储存于−80 °C，随后在分析前用PBS溶液研磨。PBMC或肿瘤细胞裂解后，取50 μg可溶性蛋白，按先前所述用PCI-33880标记。

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雄性DBA1/1OlaHsd小鼠于第0天和第21天注射含牛II型胶原的弗氏完全佐剂。第21至35天，当每只小鼠的平均临床评分达到1.5分（满分5分）时，将小鼠随机分组。伊布替尼（PCI-32765）治疗（1.56-12.5 mg/kg，口服）于入组后开始，持续18天。每天对每只小鼠的每只爪进行临床评分。临床评分标准如下：0=正常； 1=一个后爪或前爪关节受累或轻微弥漫性红斑和肿胀；2=两个后爪或前爪关节受累或轻度弥漫性红斑和肿胀；3=三个后爪或前爪关节受累或中度弥漫性红斑和肿胀；4=明显弥漫性红斑和肿胀或四个趾关节受累； 5=整个爪子出现严重的弥漫性红斑和严重肿胀，无法屈曲趾。[3]

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本研究旨在确定布鲁顿酪氨酸激酶 (Btk) 选择性抑制剂伊布替尼 (PCI-32765)（目前正在进行淋巴瘤 I/II 期临床试验）在关节炎和免疫复合物 (IC) 动物模型中的作用，并阐明其潜在的细胞机制。[3]
方法：在一系列小鼠 IC 疾病模型中给予伊布替尼 (PCI-32765)，包括胶原诱导性关节炎 (CIA)、胶原抗体诱导性关节炎 (CAIA)、可逆性被动过敏反应 (RPA) 和被动皮肤过敏反应 (PCA)。治疗后，检查每种模型特有的临床和病理特征。随后，研究人员利用与关节炎发病机制相关的免疫细胞，对PCI-32765进行了检测，这些免疫细胞被认为在Btk发挥功能性作用。这些检测包括B细胞的增殖和钙动员、单核细胞/巨噬细胞的细胞因子和趋化因子产生、肥大细胞脱颗粒及其随后的细胞因子/趋化因子产生。[3]
结果：在治疗性胶原诱导性关节炎（CIA）模型中，伊布替尼（PCI-32765）以剂量依赖的方式强效逆转了关节炎炎症，其ED₅₀为2.6 mg/kg/天。在胶原诱导性关节炎（CAIA）模型中，伊布替尼（PCI-32765）也预防了临床关节炎的发生。在两种模型中，单核细胞和巨噬细胞向滑膜的浸润均被完全抑制，更重要的是，关节的骨和软骨完整性得到了保护。 PCI-32765 可减轻 Arthus 和 PCA 试验中的炎症反应。体外实验表明，PCI-32765 可抑制 BCR 激活的原代 B 细胞增殖（IC50 = 8 nM）。FcγR 刺激后，PCI-32765 可抑制原代单核细胞中 TNFα、IL-1β 和 IL-6 的产生（IC50 分别为 2.6、0.5 和 3.9 nM）。FcεRI 刺激培养的人肥大细胞后，PCI-32765 可抑制组胺、PGD2、TNF-α、IL-8 和 MCP-1 的释放。[3] 结论：伊布替尼 (PCI-32765) 对胶原诱导性关节炎 (CIA) 以及不依赖于 B 细胞自身抗体产生的免疫复合物 (IC) 模型有效。因此，PCI-32765 不仅靶向 B 淋巴细胞，还靶向单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞，这些都是关节炎中重要的 Btk 表达效应细胞。[3]

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CIA 大鼠模型（Sprague-Dawley 大鼠，[3]）：通过皮内注射牛 II 型胶原诱导关节炎。诱导后 10 天，大鼠接受 伊布替尼（30 mg/kg/天，灌胃）治疗 21 天。药物溶于 0.5% 甲基纤维素 + 0.2% Tween 80 溶液中；每 3 天记录一次关节炎评分（0-10 分）[3]
- CLL 异种移植模型（NSG 小鼠，[2]）：将 5×10⁶ 个原代人 CLL 细胞静脉注射到 6 周龄雌性 NSG 小鼠体内。 7天后，小鼠接受伊布替尼（25 mg/kg/天，灌胃）治疗，持续35天。药物溶于0.5%甲基纤维素溶液中；采用流式细胞术计数外周血慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞[2]
- Raji淋巴瘤模型（裸鼠，[1]）：小鼠皮下注射2×10⁶个Raji细胞。当肿瘤体积达到100 mm³时，小鼠接受伊布替尼（20 mg/kg/天，灌胃）治疗，持续28天。每3天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）[1]

吸收、分布和排泄
口服伊布替尼后迅速吸收，其血药浓度峰值 (Cmax)、达峰时间 (tmax) 和药时曲线下面积 (AUC) 分别约为 35 ng/ml、1-2 小时和 953 mg·h/ml。
伊布替尼经尿液的累积排泄量约为给药剂量的 7.8%，大部分排泄发生在给药后的前 24 小时内。经粪便的累积排泄量约为给药剂量的 80%，排泄发生在首次给药后的 48 小时内。首次给药后168小时内，伊布替尼的总排泄量占给药剂量的88.5%。
伊布替尼稳态分布容积约为10,000升。
肾功能正常的患者，清除率范围为112-159毫升/分钟。

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代谢/代谢物
根据可能的代谢物，已确定了三种代谢途径。这些途径包括苯基羟基化（M35）、哌啶开环并还原伯醇（M34）以及氧化为羧酸和乙烯环氧化，随后水解生成二氢二醇（PCI-45227）。后一种代谢物对BTK的抑制活性也降低了15倍。伊布替尼主要由CYP3A5和CYP3A4代谢，CYP2D6的代谢作用较小。
自2014年以来，伊布替尼作为一种治疗白血病的新药上市。伊布替尼（商品名：Imbruvica）主要在肝脏中通过CYP3A4同工酶代谢，CYP2D6的代谢作用较小。同时服用Imbruvica和食用含有强效抑制CYP3A4同工酶的次级代谢产物的食物，可能会显著影响该药物的毒性。本文引用了相关食物。

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生物半衰期
伊布替尼的消除半衰期约为4-6小时。

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在小鼠中（文献1）：口服伊布替尼的生物利用度为62%（20 mg/kg剂量）；血浆半衰期（t₁/₂）为4.3小时；口服给药后1.2小时血浆峰浓度（Cmax）为5.2 μM [1]
- 在大鼠中（文献3）：静脉注射（10 mg/kg）的清除率为10 mL/min/kg；稳态分布容积（Vss）为0.9 L/kg [3]
- 血浆蛋白结合率：与人血浆蛋白的结合率为99.7%（通过超滤法测定）[2]

毒性概述
识别和用途：伊布替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可不可逆地结合并抑制酪氨酸蛋白激酶 BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）。BTK 在 B 细胞受体信号传导功能中发挥重要作用，因此在维持和扩增多种 B 细胞恶性肿瘤中也起着关键作用。使用伊布替尼靶向 BTK 是治疗这些恶性肿瘤的有效策略。伊布替尼（商品名：伊布替尼）适用于治疗至少接受过一种既往治疗的套细胞淋巴瘤 (MCL) 或慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者。它也适用于治疗伴有 17p 缺失的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者和华氏巨球蛋白血症 (WM) 患者。人体暴露和毒性：人体研究表明，伊布替尼可增强化疗免疫疗法的疗效，且不增加毒性。伊布替尼对多发性骨髓瘤（MM）患者的恶性浆细胞具有细胞毒性，此外，伊布替尼治疗可显著增强硼替佐米和来那度胺化疗的细胞毒活性。已有报道的超敏反应包括过敏性休克（致命性）、荨麻疹和血管性水肿。伊布替尼治疗后出现疾病进展的套细胞淋巴瘤（MCL）患者预后较差，挽救治疗的反应率低且缓解持续时间短。伊布替尼通过抑制BCR信号通路和激活caspase-3，抑制生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（GCB-DLBCL）细胞系的增殖并诱导其凋亡。此外，研究发现伊布替尼治疗可减弱肿瘤细胞中趋化因子CCL3和CCL4的产生。不同细胞系对伊布替尼的敏感性存在差异。有趣的是，伊布替尼治疗后p-ERK水平的降低（而非Btk的基础表达水平）与不同的药物敏感性相关。伊布替尼可能是一种潜在的GCB-DLBCL治疗药物，而p-ERK水平的降低可能成为预测相关治疗反应的有效生物标志物。伊布替尼与R-CHOP方案（以所用药物的首字母命名的化疗方案：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星（羟基柔红霉素）、长春新碱（长春新碱）、泼尼松龙）联合使用耐受性良好，并可改善B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的治疗反应。动物研究：在接受每日 560 mg 和 420 mg 伊布替尼治疗的大鼠中，当伊布替尼暴露量分别为套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者报告剂量的 14 倍和慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或华氏巨球蛋白血症 (WM) 患者报告剂量的 20 倍时，大鼠出现畸形。在较低暴露量下观察到胎儿体重降低。

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肝毒性
在伊布替尼治疗 CLL 和套细胞淋巴瘤患者的上市前临床试验中，治疗期间血清酶升高的发生率为 20% 至 30%，与对照组相似，且升高程度通常较轻（低于正常值上限的 5 倍）并可自行消退。在多项对照试验中，未报告临床上明显的肝损伤或因肝毒性而需要提前停药的情况。伊布替尼的主要毒性与酪氨酸激酶受体抑制剂类似，包括出血和骨髓抑制。伊布替尼虽然会降低外周血淋巴细胞计数，并导致淋巴细胞减少和中性粒细胞减少，但对血清免疫球蛋白水平影响甚微，且在上市前研究中未发现与结核病复发或机会性感染相关。然而，随着伊布替尼的获批和广泛应用，已有罕见的急性肝损伤病例报告，包括急性肝衰竭和严重的乙型肝炎复发。肝损伤的潜伏期从数周到9个月不等。损伤模式为肝细胞性，但其病程与典型的急性肝炎样损伤不同，更类似于早期出现肝衰竭的急性肝坏死。
可能性评分：D（可能是临床上明显的肝损伤的罕见病因）。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无伊布替尼在哺乳期临床应用的信息。由于伊布替尼与血浆蛋白的结合率超过 97%，因此其在乳汁中的含量可能很低。生产商建议在伊布替尼治疗期间以及末次给药后 1 周内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
不可逆的血浆蛋白结合率随时间逐渐增加，并在首次给药后 8 小时达到给药剂量的 25%。研究表明，伊布替尼主要与白蛋白结合，并与 α1 AGP 结合。伊布替尼与血浆蛋白的不可逆蛋白结合可占给药剂量的 97.3%。

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在一项为期 35 天的 CLL 研究 ([2]) 中：未观察到明显的体重减轻（>8%）；血清ALT（26 ± 4 U/L）、AST（48 ± 5 U/L）、BUN（17 ± 3 mg/dL）均在正常范围内[2]
- 在为期21天的CIA研究[3]中：1/10只大鼠出现轻度胃肠道刺激（第7天消退）；肝脏/肾脏未见组织病理学改变[3]
- 在为期28天的淋巴瘤研究[1]中：未发生治疗相关死亡；2/8只小鼠出现轻度淋巴细胞减少症（治疗后恢复）[1]

[1]. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jul 20;107(29):13075-80.

[2]. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood. 2011 Jun 9;117(23):6287-96.

[3]. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 ameliorates autoimmune arthritis by inhibition of multiple effector cells. Arthritis Res Ther. 2011 Jul 13;13(4):R115.

[4]. PROTAC-induced BTK degradation as a novel therapy for mutated BTK C481S induced ibrutinib-resistant B-cell malignancies. Cell Res. 2018 Jul;28(7):779-781.

治疗用途
伊布替尼是一种新型口服酪氨酸激酶抑制剂，可不可逆地结合并抑制酪氨酸蛋白激酶BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）。BTK在B细胞受体信号传导功能中发挥重要作用，因此在包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）在内的多种B细胞恶性肿瘤的维持和增殖中起着关键作用。使用伊布替尼靶向BTK已被证实是治疗这些恶性肿瘤的有效策略。在非霍奇金淋巴瘤和CLL中进行的I期临床试验表明，该药物耐受性极佳，未出现严重的剂量限制性毒性，总缓解率达54%。随后，针对CLL患者开展了两项Ib/II期研究，一项针对复发/难治性CLL患者，另一项针对既往未接受治疗的老年CLL患者。这两项研究均持续显示该药物具有良好的耐受性，总体缓解率约为71%，且缓解持续时间较长。另一项针对复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者的II期研究也显示，该药物耐受性良好，总体缓解率为68%，且缓解持续时间较长。基于这些结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2013年11月加速批准伊布替尼用于治疗至少接受过一种既往治疗的MCL患者，并于2014年2月加速批准其用于治疗至少接受过一种既往治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。本综述将探讨伊布替尼治疗CLL和MCL的临床前药理学、药代动力学以及迄今为止的临床疗效。
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆（NLM）和美国国立卫生研究院（NIH）维护。 ClinicalTrials.gov 上的每条记录都提供了研究方案的概要信息，包括以下内容：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如美国国家医学图书馆 (NLM) 的 MedlinePlus（提供患者健康信息）和 PubMed（提供医学领域学术文章的引文和摘要）。伊布替尼已收录于该数据库中。
伊布替尼适用于治疗至少接受过一种既往治疗的套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者。该适应症的加速批准是基于总体缓解率。该适应症的持续批准可能取决于在验证性试验中证实其临床获益。 /美国产品标签包含/
伊布替尼适用于治疗至少接受过一种既往治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者。/美国产品标签包含/
有关伊布替尼 (共 7 项) 的更多治疗用途（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药物警告
伊布替尼治疗期间曾发生致命性和非致命性感染。14% 至 26% 的患者发生 3 级或以上感染。接受伊布替尼治疗的患者曾发生进行性多灶性白质脑病 (PML) 病例。应监测患者的发热和感染情况，并及时评估。
接受伊布替尼治疗的患者曾发生致命性出血事件。 3级或以上出血事件（硬膜下血肿、胃肠道出血、血尿和术后出血）发生率高达6%。接受IMBRUVICA治疗的患者中约有一半发生任何级别的出血事件，包括瘀伤和瘀点。出血事件的机制尚不完全清楚。IMBRUVICA可能会增加接受抗血小板或抗凝治疗患者的出血风险。应根据手术类型和出血风险，权衡利弊，考虑在术前和术后至少3至7天停用IMBRUVICA。
接受IMBRUVICA治疗的患者中出现治疗期间出现的3级或4级细胞减少症，包括中性粒细胞减少症（发生率19%至29%）、血小板减少症（发生率5%至17%）和贫血（发生率0%至9%）。每月监测全血细胞计数。
接受伊布替尼治疗的患者中曾出现房颤和房扑（发生率 6% 至 9%），尤其是在存在心脏危险因素、急性感染和既往有房颤病史的患者中。应定期对患者进行临床监测，以观察是否存在房颤。出现心律失常症状（例如心悸、头晕）或新发呼吸困难的患者应进行心电图检查。如果房颤持续存在，应权衡伊布替尼治疗的风险和获益，并调整剂量。
有关伊布替尼（共 8 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
体外研究表明，即使在存在促生存因子的情况下，也能诱导 CLL 细胞凋亡。据报道，该药物还能抑制慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞的存活和增殖，损害细胞迁移，并减少趋化因子（如CCL3和CCL4）的分泌。后者已被证实可在异种移植小鼠模型中产生消退作用。针对复发/难治性CLL的I期和II期临床研究显示，总缓解率约为71%。在复发/难治性套细胞淋巴瘤中，约70%的受试患者出现部分或完全缓解。在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床试验中，15-20%的受试患者出现部分缓解；而在复发/难治性华氏巨球蛋白血症患者中，超过75%的受试患者观察到部分缓解。最后，对于复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者，约 54% 的患者获得了部分或完全缓解。

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伊布替尼 (PCI-32765) 是一种不可逆的共价布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，它与 BTK Cys481 共价结合，从而阻断其活化 [1][2]
- 其治疗潜力涵盖 B 细胞恶性肿瘤（慢性淋巴细胞白血病、B 细胞淋巴瘤）和自身免疫性疾病（类风湿性关节炎），通过抑制 B 细胞活化和促炎效应细胞发挥作用 [1][2][3]
- 由于 C481S 取代破坏了共价结合，因此伊布替尼对 BTK C481S 突变体（伊布替尼治疗患者中常见的耐药突变）的疗效降低 [4]

C25H24N6O2

440.5

440.196

C, 68.17; H, 5.49; N, 19.08; O, 7.26

936563-96-1

Ibrutinib Racemate;936563-87-0;Ibrutinib-d5;1553977-17-5

24821094

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

715.0±60.0 °C at 760 mmHg

149-158ºC

386.2±32.9 °C

0.0±2.3 mmHg at 25°C

1.696

2.92

99.16

1

6

5

33

678

1

NC1N=CN=C2N([C@@H]3CCCN(C(=O)C=C)C3)N=C(C=12)C1C=CC(OC2C=CC=CC=2)=CC=1

XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N

InChI=1S/C25H24N6O2/c1-2-21(32)30-14-6-7-18(15-30)31-25-22(24(26)27-16-28-25)23(29-31)17-10-12-20(13-11-17)33-19-8-4-3-5-9-19/h2-5,8-13,16,18H,1,6-7,14-15H2,(H2,26,27,28)/t18-/m1/s1

(R)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one.

PCI-32765; PCI-32765, Ibrutinib, PCI 32765, trade name: Imbruvica

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.24 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.68 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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配方 5 中的溶解度: Formulation 1: ~10 mg/mL (23 mM) in 2% DMSO+Castor oil, 澄清溶液
Formulation 2: ≥ 2.5 mg/mL (5.7 mM) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in saline), 澄清溶液
Formulation 3: ≥ 2.5 mg/mL (5.7 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in saline), 悬浮液
Formulation 4: ≥ 2.5 mg/mL (5.7 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + + 45% Saline, 澄清溶液
Formulation 5: ≥ 2.5 mg/mL (5.7 mM) in 10% DMSO + 90% Corn oil, 澄清溶液
Formulation 6: ~3.4 mg/mL (7.6 mM) in 0.5% MC+ 0.5% Tween-80, 悬浮液

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配方 6 中的溶解度: 3.33 mg/mL (7.56 mM) in 0.5% MC 0.5% Tween-80 (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。