| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BTK (IC50=0.5 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
伊马替尼 (PCI-32765) 特异性抑制 B 细胞活性和信号传导。它可以防止 Btk (IC50=11 nM) 自身磷酸化、Btk 的生理底物 PLCγ (IC50=29 nM) 被磷酸化以及 ERK (IC50=13 nM)（更下游的激酶）被磷酸化[1]。伊马替尼 (PCI-32765) 抑制 BCR 激活的原代 B 细胞生长 (IC50=8 nM)。 Ibrutinib (PCI-32765) 在 FcγR 刺激后抑制原代单核细胞中 TNFα、IL-1β 和 IL-6 的产生（IC50 分别 = 2.6、0.5 和 3.9 nM）[3]。 Cysteine481 或 BTK 的 C481 与伊马替尼结合，最佳 IC50 为 0.5 nM。丝氨酸的羟基与伊马替尼不相容，C481S 突变将针对 BTK-C481S 磷酸化的 IC50 从 2.2 nM 提高至 1 μM[4]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在患有胶原诱导关节炎的小鼠中，依鲁替尼 (PCI-32765)（3.125-50 mg/kg，口服）完全抑制疾病并降低循环自身抗体的量。在 MRL-Fas(lpr) 狼疮模型中，伊马替尼 (PCI-32765) 可防止自身抗体的形成和肾脏疾病的进展。在 MRL-Fas(lpr) 小鼠中，依鲁替尼 (PCI-32765)（3.125–50 mg/kg，口服）可改善肾脏疾病和自身抗体的产生[1]。与 T 细胞相比，依鲁替尼 (PCI-32765) (0.1 μM) 选择性地对 B 细胞产生细胞毒作用，但它会改变活化 T 细胞产生的细胞因子。当它被激活时，它还能抑制 CLL 细胞的增殖。在治疗性 CIA 模型中，依鲁替尼 (PCI-32765) 的 ED50 为 2.6 mg/kg/天，可有效且剂量依赖性地逆转关节炎炎症。依鲁替尼 (PCI-32765) 还可在 CAIA 模型中预防临床关节炎[3]。
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| 酶活实验 |
将激酶, 33P-ATP, Ibrutinib, 和底物 [0.2 mg/mL 聚(EY)(4:1)]一起温育1小时后，使用33P 过滤结合实验测量体外激酶IC50值。
b细胞受体(BCR)信号在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中异常激活。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)对BCR信号传导至关重要，在敲除小鼠模型中，其突变具有相对的B细胞特异性表型。本研究表明，与正常B细胞相比，BTK蛋白和mRNA在CLL中显著过表达。尽管BTK在CLL细胞中并不总是具有组成性活性，但BCR或CD40信号传导伴随着该途径的有效激活。使用不可逆的BTK抑制剂Ibrutinib (PCI-32765)，我们发现CLL细胞的适度凋亡大于正常B细胞。未观察到Ibrutinib (PCI-32765)对t细胞存活的影响。用Ibrutinib (PCI-32765)处理CD40或BCR活化的CLL细胞可抑制BTK酪氨酸磷酸化，并有效地消除由该激酶激活的下游生存途径，包括ERK1/2、PI3K和NF-κB。此外，Ibrutinib (PCI-32765)在体外抑制活化诱导的CLL细胞增殖，并有效阻断微环境向CLL细胞提供的生存信号，包括可溶性因子(CD40L、BAFF、IL-6、IL-4和TNF-α)、纤连蛋白结合和基质细胞接触。基于这些集体数据，未来在CLL患者的临床试验中，有必要使用不可逆抑制剂Ibrutinib (PCI-32765)靶向BTK。[3] |
| 细胞实验 |
B和T细胞。CD20+B和CD3+T细胞通过阴性选择（RosetteSep，>90%纯度）从血沉棕黄层PBMC中纯化，并可在10%DMSO中冷冻。细胞在37°C下解冻，并保持在生长培养基（含有10%FCS的RPMI培养基）中。用山羊抗人IgM F（ab′）2（10μg/mL；Invitrogen）刺激B细胞，用1∶1珠/细胞比例的抗CD3/CD28包被珠（Dynabeads）刺激T细胞。用PE-CD69（BD Biosciences）对细胞进行染色，并通过流式细胞术对活淋巴细胞进行门控分析。尽管PCI-32765确实阻断了B细胞中抗IgM刺激的适度生存益处，但在实验过程中，浓度低于10μM的PCI-327650并没有降低B细胞或T细胞的生存能力。对于冲洗实验，在10体积的生长培养基中冲洗细胞三次，该方案被证实完全冲洗了可逆Btk抑制剂PCI-29732对BCR信号传导的抑制。[1]
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| 动物实验 |
关节炎和狼疮模型。[1] 雄性DBA/1小鼠用II型胶原蛋白加弗氏佐剂免疫，21天后进行加强免疫。当至少一只爪子出现明显肿胀时，小鼠即被纳入研究并随机分组。伊布替尼（PCI-32765）或地塞米松（0.2 mg/kg）每日一次，连续11天。根据爪子肿胀的程度和范围，对小鼠进行关节炎评分（0-5分）。采用ELISA法（Chondrex和Bethyl试剂盒）检测小鼠抗II型胶原蛋白抗体和总IgG水平。雌性MRL/MpJ-Faslpr小鼠从第8周至第20周每日一次灌胃给予伊布替尼（PCI-32765）。每周监测蛋白尿。在第20周，收集血清并分析BUN（IDEXX试剂盒）和小鼠抗dsDNA抗体水平。肾脏组织学评分依据既定标准进行。在所有测试剂量水平下均未观察到药物引起的体重减轻。这些研究在博尔德生物病理学中心按照已批准的动物护理方案进行。结果以平均值±标准误（SEM）表示。组间统计学显著性采用重复测量单因素方差分析（ANOVA）或使用GraphPad Prism软件进行单因素方差分析（ANOVA）并进行Tukey或Bonferroni多重比较事后检验进行评估。
犬自发性淋巴瘤。[1]犬自发性淋巴瘤研究已获得科罗拉多州立大学机构动物护理和使用委员会以及科罗拉多州立大学兽医教学医院临床审查委员会的批准。科罗拉多州立大学动物癌症中心收治的犬只（均为犬主所有）符合以下纳入标准：(i) 经组织学或细胞学确诊为B细胞淋巴瘤（免疫组化或流式细胞术检测CD21和CD79a，或PCR检测单克隆Ig基因重排）；(ii) 常规实验室检查显示器官功能良好；(iii) 入组时东部肿瘤协作组（ECOG）改良体能状态评分为0或1。排除标准包括：(i) T细胞或null细胞免疫表型；(ii) 入组前3周内接受过化疗；(iii) 入组前6周内接受过放疗；(iv) 入组前72小时内使用过皮质类固醇。所有犬主均在入组前签署了知情同意书。伊布替尼（PCI-32765）每日给药，直至疾病进展。药物为40 mg和200 mg硬胶囊，采用标准药用辅料制备。动物每周复查一次，持续4周，之后每两周复查一次。肿瘤负荷定义为所有靶病灶最长径之和。根据兽医合作肿瘤学组（VCOG）制定的犬外周淋巴结淋巴瘤疗效评估标准（RECIST标准改编版），评估疗效（完全缓解/部分缓解/疾病稳定/疾病进展）。不良事件根据VCOG不良事件通用术语（CTA）1.0版进行记录和前瞻性分级。药效学分析中，血液采集于CPT管中，并使用标准方法纯化外周血单核细胞（PBMC）。PBMC沉淀物经速冻后储存于-80℃。肿瘤活检组织储存于-80℃，随后在PBS溶液中研磨后进行分析。 PBMC 或肿瘤细胞裂解后，取 50 μg 可溶性蛋白用 PCI-33880 进行标记，方法如前所述。 雄性 DBA1/1OlaHsd 小鼠于第 0 天和第 21 天注射含牛 II 型胶原的弗氏完全佐剂。第 21 至 35 天，当每只小鼠的平均临床评分达到 1.5 分（满分 5 分）时，将小鼠随机分组。入组后开始给予伊布替尼（PCI-32765）治疗（1.56-12.5 mg/kg，口服），持续 18 天。每天对每只小鼠的每只爪进行临床评分。临床评分标准如下：0 分 = 正常；1 分 = 一只后爪或前爪关节受累或出现轻微弥漫性红斑和肿胀；2 分 = 两只后爪或前爪关节受累或出现轻度弥漫性红斑和肿胀； 3=三个后爪或前爪关节受累或中度弥漫性红斑和肿胀；4=明显弥漫性红斑和肿胀或四个趾关节受累；5=整个爪子严重弥漫性红斑和严重肿胀，趾关节无法弯曲。[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
口服后伊布替尼吸收迅速，其血药浓度峰值（Cmax）、达峰时间（tmax）和药时曲线下面积（AUC）分别约为35 ng/ml、1-2小时和953 mg·h/ml。 消除途径 伊布替尼经尿液的累积排泄量约为给药剂量的7.8%，大部分排泄发生在给药后24小时内。经粪便的累积排泄量约为给药剂量的80%，主要发生在首次给药后48小时内。首次给药后168小时内伊布替尼的总排泄量约为给药剂量的88.5%。 分布容积 伊布替尼稳态分布容积约为 10,000 升。 清除率 肾功能正常的患者，清除率范围为 112-159 毫升/分钟。 代谢/代谢物 根据可能的代谢物，已确定了三种代谢途径。这些途径包括苯基羟基化 (M35)、哌啶开环并还原伯醇 (M34) 以及氧化为羧酸和乙烯环氧化，随后水解生成二氢二醇 (PCI-45227)。后一种代谢物对 BTK 的抑制活性也降低了 15 倍。伊布替尼的代谢主要由 CYP3A5 和 CYP3A4 完成，CYP2D6 的代谢作用较小。 自2014年以来，伊布替尼作为一种治疗白血病的新药上市。伊布替尼（商品名：Imbruvica）主要在肝脏中通过CYP3A4同工酶代谢，少量通过CYP2D6代谢。同时服用Imbruvica和食用含有强效抑制CYP3A4同工酶的次级代谢产物的食物，可能会显著影响该药物的毒性。本文列出了相关的食物。 生物半衰期 伊布替尼的消除半衰期约为4-6小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
识别和用途：伊布替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可不可逆地结合并抑制酪氨酸蛋白激酶 BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）。BTK 在 B 细胞受体信号传导功能中发挥重要作用，因此在维持和扩增多种 B 细胞恶性肿瘤中也起着关键作用。使用伊布替尼靶向 BTK 是治疗这些恶性肿瘤的有效策略。伊布替尼（商品名：伊布替尼）适用于治疗至少接受过一种既往治疗的套细胞淋巴瘤 (MCL) 或慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者。它也适用于治疗伴有 17p 缺失的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者和华氏巨球蛋白血症 (WM) 患者。人体暴露和毒性：人体研究表明，伊布替尼可增强化疗免疫疗法的疗效，且不增加毒性。伊布替尼对多发性骨髓瘤（MM）患者的恶性浆细胞具有细胞毒性，此外，伊布替尼治疗可显著增强硼替佐米和来那度胺化疗的细胞毒活性。已有报道的超敏反应包括过敏性休克（致命性）、荨麻疹和血管性水肿。伊布替尼治疗后出现疾病进展的套细胞淋巴瘤（MCL）患者预后较差，挽救治疗的反应率低且缓解持续时间短。伊布替尼通过抑制BCR信号通路和激活caspase-3，抑制生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（GCB-DLBCL）细胞系的增殖并诱导其凋亡。此外，研究发现伊布替尼治疗可减弱肿瘤细胞中趋化因子CCL3和CCL4的产生。不同细胞系对伊布替尼的敏感性存在差异。有趣的是，伊布替尼治疗后p-ERK水平的降低（而非Btk的基础表达水平）与不同的药物敏感性相关。伊布替尼可能是一种潜在的GCB-DLBCL治疗药物，而p-ERK水平的降低可能成为预测相关治疗反应的有效生物标志物。伊布替尼与R-CHOP方案（以所用药物的首字母命名的化疗方案：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星（羟基柔红霉素）、长春新碱（长春新碱）、泼尼松龙）联合使用耐受性良好，并可改善B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的治疗反应。动物研究：在接受每日 560 mg 和 420 mg 伊布替尼治疗的大鼠中，当伊布替尼暴露量分别为套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者报告剂量的 14 倍和慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或华氏巨球蛋白血症 (WM) 患者报告剂量的 20 倍时，大鼠出现畸形。在较低暴露量下观察到胎儿体重降低。 肝毒性 在伊布替尼治疗 CLL 和套细胞淋巴瘤患者的上市前临床试验中，治疗期间血清酶升高的发生率为 20% 至 30%，与对照组相似，且升高程度通常较轻（低于正常值上限的 5 倍）并可自行消退。在多项对照试验中，未报告临床上明显的肝损伤或因肝毒性而需要提前停药的情况。伊布替尼的主要毒性与酪氨酸激酶受体抑制剂类似，包括出血和骨髓抑制。伊布替尼虽然会降低外周血淋巴细胞计数，并导致淋巴细胞减少和中性粒细胞减少，但对血清免疫球蛋白水平影响甚微，且在上市前研究中未发现与结核病复发或机会性感染相关。然而，随着伊布替尼的获批和广泛应用，已有罕见的急性肝损伤病例报告，包括急性肝衰竭和严重的乙型肝炎复发。肝损伤的潜伏期从数周到9个月不等。损伤模式为肝细胞性，但其病程与典型的急性肝炎样损伤不同，更类似于伴有早期肝衰竭的急性肝坏死。 可能性评分：D（可能是临床上明显的肝损伤的罕见病因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无伊布替尼在哺乳期临床应用的信息。由于伊布替尼与血浆蛋白的结合率超过 97%，因此其在乳汁中的含量可能很低。生产商建议在伊布替尼治疗期间以及末次给药后 1 周内停止母乳喂养。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 伊布替尼与血浆蛋白的不可逆结合率随时间逐渐增加，并在首次给药后 8 小时达到给药剂量的 25%。研究表明，伊布替尼主要与白蛋白结合，并与 α1-α1-酸性糖蛋白 (α1-AGP) 结合。伊布替尼与血浆蛋白的不可逆蛋白结合可占给药剂量的 97.3%。 |
| 参考文献 |
[1]. Honigberg LA, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jul 20;107(29):13075-80.
[2]. Herman SE, et al. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood. 2011 Jun 9;117(23):6287-96. [3]. Chang BY, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 ameliorates autoimmune arthritis by inhibition of multiple effector cells. Arthritis Res Ther. 2011 Jul 13;13(4):R115. [4]. Sun Y, et al. PROTAC-induced BTK degradation as a novel therapy for mutated BTK C481S induced ibrutinib-resistant B-cell malignancies. Cell Res. 2018 Jul;28(7):779-781 |
| 其他信息 |
1-[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-吡唑并[3,4-d]嘧啶基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮是一种芳香醚。
另见：伊布替尼（注释已移至）。 |
| 分子式 |
C₂₅H₂₄N₆O₂
|
|---|---|
| 分子量 |
440.50
|
| 精确质量 |
440.196
|
| CAS号 |
936563-87-0
|
| 相关CAS号 |
Ibrutinib;936563-96-1;Ibrutinib-d5;1553977-17-5
|
| PubChem CID |
16126651
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
4.736
|
| tPSA |
99.16
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
678
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
C=CC(=O)N1CCCC(C1)N2C3=NC=NC(=C3C(=N2)C4=CC=C(C=C4)OC5=CC=CC=C5)N
|
| InChi Key |
XYFPWWZEPKGCCK-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C25H24N6O2/c1-2-21(32)30-14-6-7-18(15-30)31-25-22(24(26)27-16-28-25)23(29-31)17-10-12-20(13-11-17)33-19-8-4-3-5-9-19/h2-5,8-13,16,18H,1,6-7,14-15H2,(H2,26,27,28)
|
| 化学名 |
1-[3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one
|
| 别名 |
PCI-32765 Racemate; PCI32765 Racemate; 936563-87-0; PCI-32765 Racemate; Ibrutinib Racemate; PCI-32765 (Racemate); Ibrutinib (Racemate); 1-[3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one; PCI-32765 (Ibrutinib); 1-{3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl}prop-2-en-1-one; PCI 32765 Racemate
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~56.75 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2701 mL | 11.3507 mL | 22.7015 mL | |
| 5 mM | 0.4540 mL | 2.2701 mL | 4.5403 mL | |
| 10 mM | 0.2270 mL | 1.1351 mL | 2.2701 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04771507 | Recruiting | Drug: Ibrutinib | Chronic Lymphocytic Leukemia Small Lymphocytic Lymphoma |
Jeanette Lundin | February 23, 2018 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT05348096 | Unknown | Drug:Low-dose ibrutinib | Chronic Graft-versus -host-disease |
Hospital Universitario Dr. Jose E. Gonzalez |
April 1, 2022 | Phase 2 |
| NCT04908228 | Recruiting | Drug:Ibrutinib and obinutuzumab |
Chronic Lymphocytic Leukemia | Paolo Ghia | December 13, 2021 | Phase 2 |
| NCT03207555 | Active,not recruiting | Drug: Ibrutinib | Chronic Lymphocytic Leukemia Ibrutinib Resistance |
M.D. Anderson Cancer Center |
May 23, 2018 | Phase 2 |
| NCT03731234 | Recruiting | Drug: Ibrutinib | DLBCL | Fondazione Italiana Linfomi - ETS |
July 2, 2019 | Phase 2 |
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