Icaridin   中文名称: 埃卡瑞丁

Icaridin targets the olfactory system of arthropods. It interacts with odorant receptor proteins in mosquitoes and ticks, reducing their ability to detect and respond to attractants. It inhibits Aedes aegypti odorant receptor 2 (AaOR2) or AaOR8 in the presence of their odorant activators, indole and octenol, respectively, with IC50s of 1,452 and 1,911 μM. By disrupting the insect's olfactory sensing, it reduces the activating or attracting effect of odor sources.

伊卡瑞丁在非洲爪蟾卵母细胞中表达时，能抑制埃及伊蚊的嗅觉受体2 (AaOR2) 或 AaOR8，其IC50值分别为1452和1911 μM，分别对应于它们的嗅觉激活剂吲哚和辛烯醇。其驱避和威慑作用涉及蚊子和蜱虫的嗅觉感知，并与它们的嗅觉受体蛋白相互作用。

艾卡瑞丁在体内具有有效的驱虫效果。它能驱赶和阻止昆虫，使昆虫远离化学物质，如果接触到经处理的皮肤或衣物，它们就不会吸血。它对多种节肢动物有效，包括蚊子、蜱虫、恙螨、苍蝇和跳蚤。它已被用于个人防护产品的配方中。

伊卡瑞丁的主要体外活性测定方法是测量其对昆虫气味受体的影响。气味受体，例如AaOR2或AaOR8，在非洲爪蟾卵母细胞中表达，然后利用电生理技术测定该化合物抑制气味激活剂（吲哚或辛烯醇）激活受体的能力。IC50值由剂量-反应曲线确定。

伊卡瑞丁的体外细胞实验通常不在哺乳动物细胞系中进行。其作用的研究是在表达昆虫嗅觉受体的系统中进行的。该化合物对气味受体功能的影响是通过在表达受体的卵母细胞或昆虫细胞中进行电生理记录或钙成像来评估的。

为了评估伊卡瑞丁作为驱虫剂的功效，研究人员进行了体内动物实验。实验中，将该化合物涂抹于动物或人体志愿者的皮肤或衣物上，并统计昆虫叮咬或着陆的次数。研究人员评估了其对多种节肢动物（包括蚊子、蜱虫和苍蝇）的驱避效果。

吸收、分布和排泄
在一项大鼠皮肤代谢研究中，经皮涂抹20 mg/kg放射性标记的icagridin后，61-66%的剂量被皮肤吸收。雄性大鼠局部涂抹20 mg/kg icagridin后，血浆峰浓度为0.5 μg/mL，雌性大鼠为0.8-1.6 μg/mL。在一项人体志愿者研究中，局部涂抹14.7或15.0 mg工业级icagridin，并用保护性敷料覆盖8小时后，吸收的剂量不足6%。在大鼠局部涂抹20 mg/kg icagridin后，尿液排泄是主要的消除途径，73-88%的母体化合物从尿液中回收。在200 mg/kg的剂量下，33-40%的给药剂量经尿液或粪便排出。目前尚无关于母体化合物及其代谢物在动物或人尿液中组成的数据。在一项大鼠研究中，将派卡瑞丁以20 mg/kg和200 mg/kg的剂量涂抹于皮肤上。在20 mg/kg组中，雄性大鼠的血浆浓度为0.5 μg/ml，雌性大鼠为0.8-1.6 μg/ml；在200 mg/kg组中，雄性大鼠的血浆浓度为4.48 μg/ml，雌性大鼠为1.70 μg/ml。在人体志愿者手臂上涂抹派卡瑞丁后，未在血浆中检测到该药物。目前尚无关于派卡瑞丁清除率的信息。派卡瑞丁和氧苯酮分别是驱蚊剂和防晒霜中的两种活性成分。我们进行了一系列体外扩散研究，以评估派卡瑞丁和氧苯酮在人表皮和聚二甲基硅氧烷（PDMS）膜上的跨膜渗透性。当两种活性成分同时使用时，派卡瑞丁（PCR）和氧苯酮（OBZ）向人表皮的渗透受到抑制；增加受试化合物的浓度会进一步降低派卡瑞丁和氧苯酮的渗透率。虽然人表皮和PDMS膜的渗透特性具有相关性，但PDMS膜的渗透性显著高于人表皮。这些结果与同时使用驱蚊剂避蚊胺（DEET）和防晒剂氧苯酮的情况不同，后者观察到协同效应增强了渗透性。因此，需要进一步的比较研究来了解派卡瑞丁和氧苯酮的渗透机制和相互作用。人们对皮肤癌和蚊媒疾病的认识不断提高，导致驱蚊剂和防晒霜的使用量增加。制定防晒霜使用和补涂建议的挑战在于，尤其是在同时使用多种防晒霜时，如何在确保产品持久性和有效防护水、汗、温度和摩擦等自然及物理因素的同时，限制经皮吸收并降低潜在的皮肤和全身毒性风险之间找到平衡。与有机防晒霜相比，无机防晒霜的经皮吸收和毒性都很低或几乎没有，而有机防晒霜的皮肤渗透性和不良反应程度则各不相同。派卡瑞丁是传统驱蚊剂中黄金成分N,N-二乙基-间-甲苯酰胺（DEET）的替代品，它似乎同样有效，但毒性风险更低，并且在与防晒霜同时使用时，可以降低这两种化合物的经皮吸收。相反，DEET与防晒霜同时使用会导致两种化合物的吸收显著增加。提高消费者对各种化合物“洗入”过程中毒性风险增加以及因水、汗液和摩擦造成的“洗脱”而导致需要重新涂抹的差异的认识至关重要。虽然许多问题仍有待解答，但包括皮肤药代动力学相关的现代研究工具应有助于这些预期进展，从而最大限度地提高疗效并最大限度地降低毒性。每组六名男性志愿者分别接受皮肤暴露于15.0或14.7 mg/人（37 μCi/人）的未稀释的¹⁴C-KBR 3023或乙醇制剂（15% (w/w)）。受试者在非封闭性保护膜下暴露于测试物质8小时。治疗后，用异丙醇擦拭治疗区域，并用酒精冲洗。拭子和酒精被保存以备进一步分析。分别于暴露后1、23和45小时移除给药部位附近的胶带。分别于暴露后0、2、4、6、8、10、12、16、24和36小时采集血样。分别于暴露后48、72和120小时采集同侧和对侧手臂的尿样。此外，还于给药前以及给药后以下时间点采集尿样：0-4小时、4-8小时、8-12小时、12-24小时、24-36小时、36-48小时、48-60小时、60-72小时、72-84小时、84-96小时、96-108小时、108-120小时和120-128小时。在128小时的收集期内，持续收集粪便样本。暴露期结束后，大部分给药剂量回收于冲洗液、拭子、保护膜和十二指肠贴片中。94.16%的受试物质回收于乙醇溶液中，95.23%回收于未稀释的受试物质中。放射性标记物质回收于尿液中。给药剂量的平均百分比分别为：乙醇溶液中3.76%（范围：2.20%–7.00%），未稀释溶液中1.66%（范围：0.70%–2.29%）。93%至94%的标记物质在最初24小时内回收。放射性标记化合物从血浆中的回收率可忽略不计。在本研究条件下，放射性标记化合物经皮肤吸收非常有限。使用溶剂（乙醇）似乎能增强其吸收。
…五只雄性和雌性大鼠的皮肤每天用20 mg/kg的未标记KBR 3023技术级（纯度：99.1%）处理两周，随后连续七天暴露于20 mg/kg的放射性标记测试物质。/在第二次试验中/五只雄性和雌性大鼠的皮肤暴露于…连续七天的200 mg/kg的放射性标记测试物质。…主要排泄途径是尿液（占吸收剂量的73%至88%）。预处理似乎不影响排泄。对于200 mg/kg的皮肤给药，雄性和雌性大鼠尿液和粪便中回收的平均给药剂量百分比分别为33%和40%。尿液中回收的放射性分别占雄性和雌性大鼠总放射性的78%和91%。

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代谢/代谢物
关于该药物及其代谢物的代谢数据有限；然而，据估计，艾考卡利定经历 I 期代谢，涉及 2-甲基丙基侧链或哌啶环的羟基化。此外，还观察到羟乙基侧链氧化为羰基。II 期代谢非常罕见。异艾林。
代谢物分析表明，母体化合物的主要修饰是 I 期反应，其中哌啶环或 2-甲基丙基侧链被羟基化，或羟乙基侧链被氧化为羰基。与葡萄糖醛酸苷、亚油酸或油酸的 II 期结合反应仅占回收代谢物的一小部分。

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生物半衰期
在一项研究中，研究人员检测了五只雄性和雌性大鼠经皮单次给药20 mg/kg异丙肾上腺素后的第一消除半衰期。雄性大鼠的半衰期为35.7小时，雌性大鼠为23.9小时。在另一项研究中，研究人员连续两周每天给大鼠注射20 mg/kg未标记的异丙肾上腺素，随后单次注射20 mg/kg放射性标记的异丙肾上腺素。连续七天给雄性和雌性大鼠注射异丙肾上腺素后，第一消除半衰期分别为10.9小时和9.1小时，第二半衰期分别为144小时和105小时。每组五只雄性和五只雌性大鼠经股静脉单次注射20 mg/kg的受试物质。受试物质用生理盐水配制。雄性大鼠的第一、第二和第三消除半衰期分别为0.9小时、5.2小时和45.5小时，雌性大鼠分别为0.7小时、2.8小时和73.0小时。……将每只雌雄各五只大鼠的皮肤连续七天暴露于单次剂量为20 mg/kg的放射性标记试验物质中。……在低剂量皮肤研究中，仅测定了第一消除半衰期。雄性大鼠和雌性大鼠的半衰期分别为35.7小时和23.9小时。将每只雌雄各五只大鼠连续两周每天接受20 mg/kg未标记的KBR 3023技术级（纯度：99.1%）皮肤处理，随后接受单次20 mg/kg放射性标记试验物质处理，持续7天。高剂量皮肤治疗后，雄性和雌性大鼠的第一消除半衰期分别为 10.9 小时和 9.1 小时，第二半衰期分别为 144 小时和 105 小时。
派卡瑞丁的分子量为 229.32 g/mol，分子式为 C12H23NO3。它是一种无色无味的液体，几乎不溶于水，但溶于有机溶剂。在常温常压下稳定。通常用于局部外用制剂，以保护个人免受昆虫叮咬。

毒性概述
识别和用途：派卡瑞丁是一种无色液体。派卡瑞丁是一种驱虫剂，可涂抹于人或动物的皮肤上。它对蚊子尤其有效。人体暴露和毒性：据报道，一名患者在常规使用派卡瑞丁后出现过敏性接触性皮炎，表现为红斑和瘙痒。目前尚不清楚溶剂甲基葡萄糖二油酸酯是否具有致病或叠加效应。然而，对于对含避蚊胺（DEET）产品过敏的患者，含派卡瑞丁的驱虫剂可能是一种可接受的替代品。所有驱虫剂暴露的主要症状包括眼睛刺激/疼痛、呕吐、眼睛发红/结膜炎和口腔刺激。意外摄入含派卡瑞丁的驱虫剂和其他驱虫剂仅与轻微毒性有关。动物实验：每组50只大鼠（每组雌雄各半）接受皮肤给药，剂量分别为0、50、100或200 mg/kg/天，每周5天，持续2年（两年组）。此外，每组20只大鼠（每组雌雄各半）接受0或200 mg/kg/天的试验物质，每组10只大鼠（每组雌雄各半）接受50或100 mg/kg/天的试验物质。这些动物接受治疗1年（一年组）。治疗未导致死亡率显著增加。治疗对平均体重、食物消耗量、临床症状、眼科检查、血液学检查、临床化学、尿液分析、器官绝对或相对重量以及组织病理学均无影响。每组30只大鼠（每组雌雄各半）分别接受0、50、100或200 mg/kg/天的受试物质处理，每周5天，持续两代。处理期包括交配前10周、交配期间、妊娠期3周和哺乳期3周。此时，选取30只F1代大鼠（每组雌雄各半）作为亲代，并接受额外的10周处理，随后进行交配，并经历妊娠期3周和哺乳期3周，以获得F2代。两代亲代大鼠均未出现明显的与处理相关的临床症状，也未观察到全身毒性或对平均体重和食物消耗量的影响。在给药部位，部分对照组大鼠也出现角化过度和棘层增厚，且严重程度随剂量增加而加重。两代子代的生殖参数和发育均未受到影响。在沙门氏菌TA98、TA100、TA1535和TA1537菌株中测试了派卡瑞丁，浓度范围为8至5000 μg/平板（两次测试），在37°C下孵育48小时，分别进行或不进行代谢活化。未观察到与治疗相关的回复突变率增加。在小鼠微核试验中也未观察到与治疗相关的微核数量增加。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期使用概述
目前尚无关于哺乳期使用派卡瑞丁的临床信息。但是，美国疾病控制与预防中心 (CDC) 和环境保护署 (EPA) 认为，在哺乳期按说明使用派卡瑞丁是安全有效的。哺乳期妇女应使用派卡瑞丁以避免接触蚊媒病毒。 [1] 避免直接涂抹于乳头和婴儿可能摄入病毒的其他部位。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。

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蛋白质结合
目前尚无关于派卡瑞丁蛋白质结合的信息。

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毒性数据
LC50（大鼠）>4,364 mg/m3

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相互作用
派卡瑞丁和氧苯酮分别是驱蚊剂和防晒霜中的两种活性成分。我们进行了一系列体外扩散研究，以评估派卡瑞丁和氧苯酮穿过人表皮和聚二甲基硅氧烷（PDMS）膜的跨膜渗透性。当两种活性成分同时使用时，派卡瑞丁 (PCR) 和氧苯酮 (OBZ) 穿透人体表皮的能力受到抑制；增加受试化合物的浓度会进一步降低派卡瑞丁和氧苯酮的渗透率。尽管人体表皮和聚二甲基硅氧烷 (PDMS) 膜的渗透性存在相关性，但 PDMS 膜的渗透性显著高于人体表皮。这一发现与同时使用驱蚊剂避蚊胺 (DEET) 和防晒剂氧苯酮的情况不同，后者观察到协同效应增强了渗透性。因此，需要进一步的对比研究来了解派卡瑞丁和氧苯酮的渗透机制及其相互作用。人们对皮肤癌和蚊媒疾病的认识不断提高，导致驱蚊剂和防晒霜的使用量增加。制定防晒霜使用和补涂建议的挑战在于，尤其是在同时使用多种防晒霜时，如何在确保产品持久性和有效防护水、汗、温度和摩擦等自然及物理因素的同时，限制经皮吸收并降低潜在的皮肤和全身毒性风险之间找到平衡。与有机防晒霜相比，无机防晒霜的经皮吸收和毒性都很低或几乎没有，而有机防晒霜的皮肤渗透性和不良反应程度则各不相同。派卡瑞丁是传统驱蚊剂中黄金成分N,N-二乙基-间-甲苯酰胺（DEET）的替代品，它似乎同样有效，但毒性风险更低，并且在与防晒霜同时使用时，可以降低这两种化合物的经皮吸收。相反，DEET与防晒霜同时使用会导致两种化合物的吸收显著增加。提高消费者对各种化合物“渗入”皮肤后可能增加的毒性风险的认识至关重要，同时也要认识到，水、汗液和摩擦造成的“洗脱”可能会改变重新涂抹的必要性。尽管仍有许多问题亟待解答，但包括皮肤药代动力学相关的现代研究工具应有助于这些潜在进展，从而最大限度地提高功效并最大限度地降低毒性。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：4743 mg/kg
大鼠皮肤LD50：>2000 mg/kg
雄性大鼠吸入LC50：>4364 mg/m³（4小时）
伊卡瑞丁通常被认为可安全用作驱虫剂。它对人类和动物的毒性较低。涂抹于皮肤时耐受性良好，皮肤刺激或致敏的可能性较低。本品不可食用。其安全性已证实可用于消费品。

2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯是一种属于哌啶类化合物的羧酸。派卡瑞丁，又称羟乙基异丁基哌啶羧酸酯，是一种环状胺，也属于哌啶类化合物。哌啶是胡椒碱的结构成分，胡椒碱提取自胡椒属植物（也称胡椒）。派卡瑞丁在许多国家被广泛用作外用驱虫剂，并分别于2001年和2012年获得美国和加拿大的官方批准。派卡瑞丁由拜耳公司于20世纪80年代基于分子建模合成。加拿大公共卫生署热带医学和旅行咨询委员会认为，派卡瑞丁是6个月至12岁旅行者的首选驱虫剂。据报道，派卡瑞丁的刺激性低于另一种常见的驱虫剂——二乙基甲苯酰胺，且含有高达 20% 派卡瑞丁的产品被认为对成人长期使用是安全的。
派卡瑞丁，也称为派卡瑞丁或 KBR 3023，INCI 名称为羟乙基异丁基哌啶羧酸酯，商品名为 Bayrepel 和 Saltidin，是一种驱虫剂。它对多种昆虫具有广谱杀虫活性，且几乎无色无味。
适应症

派卡瑞丁适用于驱避蚊子、叮咬蝇、蜱虫、恙螨和跳蚤等昆虫。可局部涂抹或喷洒在衣物上。
作用机制

派卡瑞丁驱避昆虫的确切机制及其靶分子尚未完全阐明；据推测，胡椒碱与嗅觉系统相互作用，该系统由气味受体（OR）和离子型受体（IR）组成，二者需要一个共同的辅助受体（ORCO），从而阻止昆虫识别来自宿主的信号。其他研究表明，派卡瑞丁可能与气味结合蛋白1（AgamOBP1）上的不同结合位点结合。一项研究表明，派卡瑞丁抑制非洲爪蟾卵母细胞中表达的AaOR2和AaOR8的气味诱导反应，从而改变嗅觉感觉神经元（OSN）的嗅觉输入。避蚊胺（DEET）、2-十一烷酸酯（2-U）、IR3535和派卡瑞丁被广泛用作驱虫剂，以防止人类与包括蚊子在内的多种节肢动物接触。近年来，人们对这些驱避剂的分子作用机制进行了研究，得出了一些看似矛盾的理论，包括它们对昆虫嗅觉感觉神经元（OSN）和气味受体蛋白（OR）的抑制作用（依赖于气味分子）和兴奋作用（不依赖于气味分子）。本研究探讨了这些驱避剂对埃及伊蚊两种嗅觉受体AaOR2和AaOR8的影响。这两种受体与非洲爪蟾卵母细胞中的共同共表达受体AaOR7。它们分别被吲哚（AaOR2）和(R)-(-)-1-辛烯-3-醇（AaOR8）激活。这两种嗅觉分子用于定位产卵地点和宿主动物。在没有嗅觉分子的情况下，避蚊胺（DEET）激活AaOR2受体但不激活AaOR8受体，而2-U激活AaOR8受体但不激活AaOR2受体；IR3535和派卡瑞丁均不激活这些受体。在有气味存在的情况下，避蚊胺强烈抑制AaOR8受体但不抑制AaOR2受体；而2-U强烈抑制AaOR2受体但不抑制AaOR8受体；IR3535和派卡瑞丁均强烈抑制两种嗅觉受体。这些数据表明，驱避剂既可以作为嗅觉激动剂，也可以作为嗅觉拮抗剂，从而调节嗅觉受体的活性，并调和了相互矛盾的模型。

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药效学
派卡瑞丁是一种环状胺和哌啶化合物，预计可刺激昆虫触角上的感觉毛。

派卡瑞丁（Icaridin）是一种广谱节肢动物驱避剂，作用于昆虫和蜱虫的嗅觉系统。它抑制气味受体，降低气味源的激活或吸引作用。派卡瑞丁对蚊子、蜱虫、恙螨、苍蝇和跳蚤均有效。它用于个人防护的驱虫剂配方中。

C12H23NO3

229.32

229.167

119515-38-7

125098

Colorless liquid

1.0±0.1 g/cm3

330.9±15.0 °C at 760 mmHg

below -170ºC

153.9±20.4 °C

0.0±1.6 mmHg at 25°C

1.478

1.56

49.77

1

3

5

16

220

0

O(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C([H])([H])O[H])=O

QLHULAHOXSSASE-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C12H23NO3/c1-3-10(2)16-12(15)13-8-5-4-6-11(13)7-9-14/h10-11,14H,3-9H2,1-2H3

butan-2-yl 2-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate

HSDB 7374; EC 423-210-8; Icaridin

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~250 mg/mL (~1090.18 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (9.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (9.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (9.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。