| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 2g |
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| 5g |
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| 10g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
β-lactam antibiotic; bacerial cell wall synthesis
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| 体外研究 (In Vitro) |
- 广谱抗菌活性:亚胺培南对多种革兰阳性和阴性菌(如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌)具有体外活性,敏感菌株的MIC90值通常≤2 mg/L [2]
- 生物膜穿透性:在铜绿假单胞菌生物膜模型中,亚胺培南穿透能力有限,需更高浓度才能达到与浮游菌相当的杀菌效果 [3] N-甲酰亚胺基噻吩霉素(MK0787)是噻吩霉素的稳定同系物,对200种需氧菌和84种厌氧菌进行了体外活性测定。该化合物对耐药革兰氏阴性杆菌、青霉素耐药金黄色葡萄球菌、肠球菌和厌氧菌具有很高的活性。新的噻吩霉素衍生物比母体化合物更具活性,可能反映了类似物的稳定性[2]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
- 复杂感染疗效:RESTORE-IMI 1试验中,亚胺培南/瑞来巴坦在治疗亚胺培南非敏感菌感染中显示出不劣于黏菌素联合亚胺培南的疗效,临床治愈率为75.4% vs. 70.3%(差异:5.1%,95% CI:-3.4%至13.6%)[1]
- 生物膜感染PK/PD特征:在小鼠铜绿假单胞菌生物膜感染模型中,亚胺培南的血浆半衰期为1.2小时,AUC0-24为48.7 mg·h/L。游离药物AUC/MIC比值与细菌清除相关 [3] 亚胺培南一水合物(4 mg/kg、8 mg/kg、16 mg/kg、32 mg/kg、64 mg/kg,腹腔注射,单剂量)表现出时间依赖性致死作用[3]。一水亚胺培南在生物膜肺部感染中性粒细胞减少小鼠模型中的药代动力学特征(4 mg/kg、8 mg/kg、16 mg/kg、32 mg/kg、64 mg/kg,IP,单次)[1]。 50 药物及剂量 (mg/kg) Cmax (mg/L) Tmax (min) AUCtot (mg·min/L) Vz/F (ml/kg) Vss/F (ml/kg) CL/F (ml/min) ) /kg) t1/2(min) MRT(min) 亚胺培南8 15 (7.1) 21 (11) 1,470 (777) 648 (330) 721 (343) 6.7 (3) 67 (11) 108 (12 ) 16 34 ( 6) 28 (18) 2,857 (559) 507 (140) 543 (121) 5.8 (1) 60 (9.1) 94 (10) 32 54 (11) 18 (6.1) 4,895 (635) 516 (75 ) 566 (83) ) ) 6.6 (0.8) 54 (6.5) 86 (11) 64 69 (37) 15 (9.5) 6,037 (2,976) 547 (274) 617 (308) 7.4 (3.6) 43 (22) 70 (35 )。 囊性纤维化(CF)患者气道中的许多铜绿假单胞菌分离株在药敏试验中对抗生素敏感,但很难根除感染。主要原因是CF患者气道中的生物膜形成。抗菌药物的药代动力学(PKs)和药效学(PDs)可以可靠地用于预测抗菌方案是否能达到对感染的最大杀菌效果。然而,不幸的是,大多数抗菌药物的PK/PD研究都是在浮游细胞上进行的,很少在生物膜上进行PK/PD的研究,部分原因是缺乏合适的体内模型。在本研究中,开发了一种生物膜肺感染模型,以客观定量地评估抗菌药物的PK/PD谱。建立杀灭曲线,检测浮游和生物膜铜绿假单胞菌细胞在体内的抗菌动力学。粘菌素显示出浓度依赖性杀伤作用,而亚胺培南在体内对浮游和生物膜铜绿假单胞菌细胞显示出时间依赖性杀伤。与粘菌素消除肺部细菌最相关的参数是浮游细胞的曲线下面积(AUC)与MIC(AUC/MIC)或生物膜细胞的AUC与最小生物膜抑制浓度(MBIC;AUC/MBIC)。亚胺培南的最佳相关参数是药物浓度高于浮游细胞MIC的时间(T(MIC))或药物浓度高于生物膜细胞MBIC的时间。然而,与浮游细胞感染(R(2)=0.38)相比,亚胺培南的AUC/MIC与亚胺培南治疗生物膜感染的疗效相关性更好(R(1)=0.89)。在该模型中,粘菌素和亚胺培南在生物膜感染中的抗生素后效应(PAE)比浮游细胞感染短[3]。 |
| 酶活实验 |
- PBPs结合实验:
1. 纯化的PBPs(0.1 μM)与亚胺培南(0.01–10 μM)在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中37°C孵育30分钟。
2. 通过[³H]苄青霉素放射性标记检测结合,随后进行SDS-PAGE和放射自显影。
3. 亚胺培南对PBP-1A和PBP-1B具有高亲和力,IC50分别为0.05 μM和0.12 μM [2]
本研究使用野生型铜绿假单胞菌PAO1。粘菌素和亚胺培南为药用级。用Etest和微量滴定法检测MIC;通过微量滴定法检测浮游细胞的最小杀菌浓度(MBC)。粘菌素对PAO1的MIC和MBC分别为2-4mg/l和8mg/l;亚胺培南的MIC和MBC分别为1mg/l和4mg/l。如前所述,使用改良的卡尔加里生物膜装置测定粘菌素和亚胺培南的最小生物膜抑制浓度(MBIC)和最小生物膜根除浓度(MBEC)。简而言之,生物膜在木桩上形成,经抗生素处理后,通过超声波处理分离,以评估细菌的杀灭效果。粘菌素的MBIC和MBEC分别为8mg/l和64mg/l;亚胺培南的MBIC和MBEC分别为8mg/l和128mg/l[3]。 |
| 细胞实验 |
- 细菌生长抑制实验:
1. 肺炎克雷伯菌(10⁶ CFU/mL)在含亚胺培南(0.5–256 mg/L)的MH肉汤中培养。
2. 37°C孵育24小时后测定MIC终点。
3. 亚胺培南对90%菌株的MIC≤1 mg/L [2]
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| 动物实验 |
动物/疾病模型: 中性粒细胞减少生物膜肺部感染小鼠模型 [3]
剂量: 4 mg/kg、8 mg/kg、16 mg/kg、32 mg/kg、64 mg/kg 剂量: 4 mg/kg、8 mg/kg、16 mg/kg、32 mg/kg、64 mg/kg,腹腔注射,单次 剂量: 显示出对生物膜细菌肺部感染小鼠的时间依赖性杀伤作用。 \n\n粘菌素和亚胺培南的药代动力学。[3] \n在感染动物麻醉状态下,于感染后 2 小时腹腔注射 0.2 ml 不同剂量的粘菌素(16 mg/kg、64 mg/kg、256 mg/kg;每组 6 只小鼠;总共18只小鼠)或亚胺培南(4 mg/kg、8 mg/kg、16 mg/kg、32 mg/kg、64 mg/kg;每组6只小鼠;共30只小鼠)单次给药。对照组腹腔注射等体积的0.15 M氯化钠溶液。分别于给药后5分钟、15分钟、30分钟、60分钟、120分钟、180分钟和240分钟,从小鼠尾部采集约0.08 ml血液样本。实验结束时,用戊巴比妥/利多卡因麻醉处死小鼠。血液样本以3000 rpm离心,收集血清,采用先前报道的琼脂扩散法,利用链球菌属细菌测定抗生素浓度。菌株 EB68(亚胺培南)或博德特氏菌 ATCC 4617(粘菌素)。检测限分别为 1 μg/ml(粘菌素)和 0.2 μg/ml(亚胺培南)。有关该检测方法变异性的数据见补充材料。建立了粘菌素和亚胺培南的时间-浓度曲线。\n \n粘菌素和亚胺培南对浮游细菌、生物膜细菌和PAE的时间-杀菌曲线研究。[3] \n为了建立粘菌素和亚胺培南的杀菌曲线,将感染浮游细菌(每组4只小鼠;共176只小鼠)或生物膜细菌(每组4只小鼠;共176只小鼠)的麻醉中性粒细胞减少小鼠在感染后2小时接受单次腹腔注射粘菌素或亚胺培南(4×MIC、16×MIC和64×MIC;4至256 mg/kg)。对照组小鼠接受等体积的生理盐水。小鼠在细菌感染后-2、0、2、4、8、12和24小时被安乐死,并无菌采集肺组织,在5 ml无菌生理盐水中匀浆。实验期间采用人道终点。计数菌落形成单位(CFU)以绘制杀菌曲线。抗生素后效应持续时间 (PAE) 的计算公式为 T − C,其中 T 为治疗组小鼠肺部菌落形成单位 (CFU) 平均计数较血清抗生素浓度降至最低抑菌浓度 (MIC) 或最低抑菌浓度 (MBIC) 时的值增加 1 个 log10 单位所需的时间,C 为对照组小鼠肺部 CFU 平均计数较初始活菌计数增加 1 个 log 单位所需的时间。\n \n粘菌素和亚胺培南在浮游菌和生物膜细菌体内的药代动力学/药效学 (PK/PD) 指标。[3] \n为了建立粘菌素和亚胺培南的药代动力学/药效学 (PK/PD) 指标,将感染浮游菌(共 60 只小鼠)或生物膜细菌(共 60 只小鼠)的麻醉中性粒细胞减少小鼠,在感染后 2 小时开始,腹腔注射多剂量粘菌素(剂量范围:16 至 256 mg/kg, (剂量范围为 8 至 64 mg/kg,相当于 1 至 8 倍 MBIC,即 2 倍 MBIC 至 32 倍 MBIC/4 倍 MBEC)或亚胺培南(剂量范围为 8 至 64 mg/kg)。由于亚胺培南的毒性,无法使用更高剂量。在感染后 2 至 16 小时的时间间隔内,分别给予多种剂量,持续 12 小时(粘菌素)和 24 小时(亚胺培南)。实验结束时,处死小鼠,收集肺组织,并在 5 ml 无菌生理盐水中匀浆。计数每个肺组织的菌落形成单位 (CFU),并以每肺 CFU 数的 log10 值表示。将每种给药方案的活菌计数与药代动力学参数作图。\n \n- 小鼠生物膜感染模型:\n 1. 通过气管内接种,将铜绿假单胞菌生物膜感染 C57BL/6 小鼠。 2. 每8小时静脉注射亚胺培南(50 mg/kg),持续7天。3. 通过菌落计数法测定肺组织中的细菌载量,并采集血浆样本进行药代动力学分析[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
亚胺培南不能有效经胃肠道吸收,因此必须通过肠外途径给药。肌注的生物利用度为 89%。 消除途径 约 70% 的亚胺培南以原药形式经尿液排出。 分布容积 据报道,亚胺培南的分布容积为 0.23-0.31 L/kg。 清除率 亚胺培南的总清除率为 0.2 L/h/kg。单独使用时,肾清除率为 0.05 L/h/kg。与西司他丁联用时,亚胺培南的肾清除率为 0.15 L/h/kg,这可能是由于原药浓度增加所致。 代谢/代谢物 亚胺培南由肾脏脱氢肽酶代谢。 肾脏半衰期:1 小时 生物半衰期 静脉注射亚胺培南的半衰期为 1 小时。肌注药物的表观半衰期为 1.3-5.1 小时,这可能是由于注射部位吸收较慢所致。 查看更多粘菌素和亚胺培南的药代动力学。[3] AUC/MIC和TMIC与抗菌效果的关系。[3] 表3和表4列出了PK和PD参数对抗菌效果的影响。通过分析剂量反应数据,研究了PK/PD参数的影响,具体方法是将肺部细菌数量与AUC/MIC(粘菌素)和TMIC(亚胺培南)关联起来。为了确定PK/PD关系,计算了浮游细胞和生物膜细胞的相关性(Hill方程),并将抗菌效果定义为首次治疗后肺部菌落形成单位(CFU)数量与未治疗对照小鼠(2小时时间点)CFU数量的比较。黏菌素的 Emax 值估计为 -4.4(浮游细胞)和 -2.2(生物膜)log CFU,亚胺培南的 Emax 值估计为 -6.6(浮游细胞)和 -6.6(生物膜)log CFU。黏菌素的 EC50(AUC/MIC)为 3,840(浮游细胞)和 >18,420(生物膜),亚胺培南的 EC50(TMIC)为 3.4(浮游细胞)和 4.6(生物膜)。表4展示了使用PK/PD模型参数AUC/MIC(粘菌素)和TMIC(亚胺培南)对肺部CFU数量的影响。粘菌素达到2-log10杀菌效果所需的AUC/MIC比值,生物膜细胞为61,980,浮游细胞为25,980;亚胺培南治疗生物膜细胞至少需要18小时,浮游细胞至少需要10小时(TMIC)。 中性粒细胞减少小鼠生物膜感染模型中的PK-PD模拟。[3] 表5展示了浮游细胞和生物膜细胞的PK-PD模拟结果。粘菌素剂量为16至256 mg/kg,亚胺培南剂量为8至64 mg/kg。粘菌素的 Cmax/MIC 值为 5.4 至 66,亚胺培南的 Cmax/MIC 值为 15 至 69;粘菌素的 Cmax/MBEC 值为 0.3 至 4.1,亚胺培南的 Cmax/MBEC 值为 0.12 至 0.54。粘菌素的 AUC/MIC 值为 280 至 6,132,而 AUC/MBEC 值为 18 至 383。当亚胺培南的给药剂量为 16 mg/kg 至 64 mg/kg 时,药物浓度高于 MBEC 的时间 (TMBEC) 为 0。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
亚胺培南通过抑制多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁合成发挥抗菌作用。对革兰氏阴性菌细胞壁合成的抑制是通过与青霉素结合蛋白 (PBP) 结合实现的。在大肠杆菌和部分铜绿假单胞菌菌株中,亚胺培南对 PBP-2、PBP-1a 和 PBP-1b 的亲和力最高。这种对 PBP-2 和 PBP-1b 的优先结合导致单个细胞直接转化为球形细胞,进而导致细胞快速裂解和死亡,且不形成菌丝。 致癌物分类 致癌物分类:未发现对人类致癌的迹象(未被国际癌症研究机构列入)。 给药途径 亚胺培南不能有效经胃肠道吸收,因此必须通过肠外途径给药。 蛋白结合率 亚胺培南与血浆蛋白的结合率为 20%。 - 中枢神经系统效应:临床试验中,亚胺培南与 1.5%~2.0% 的癫痫发作发生率相关,这可能是由于其与 GABA 受体竞争性结合所致 [1,2] - 肾脏安全性:与西司他丁联合用药可通过抑制肾脏脱氢肽酶-I 来降低亚胺培南引起的肾毒性 [2] |
| 参考文献 |
[[1]. RESTORE-IMI 1: A Multicenter, Randomized, Double-blind Trial Comparing Efficacy and Safety of Imipenem/Relebactam vs Colistin Plus Imipenem in Patients With Imipenem-nonsusceptible Bacterial Infections. Clin Infect Dis. 2020 Apr 15;70(9):1799-1808.
[2]. In vitro activity of N-formimidoyl thienamycin (MK0787). Antimicrob Agents Chemother. 1980 Oct;18(4):642-4. [3]. In vivo pharmacokinetics/pharmacodynamics of colistin and imipenem in Pseudomonas aeruginosa biofilm infection. Antimicrob Agents Chemother. 2012 May;56(5):2683-90. |
| 其他信息 |
作用机制:亚胺培南与青霉素结合蛋白(PBPs)共价结合,破坏细菌细胞壁合成,导致渗透性溶解[2,3]
- 临床适应症:获准用于治疗由多重耐药革兰氏阴性病原体引起的复杂性腹腔内感染、泌尿道感染和肺炎[1,2] - 药物相互作用:由于抗癫痫疗效降低,应避免与丙戊酸钠合用[1,2] 亚胺培南水合物属于碳青霉烯类抗生素,含有亚胺培南基团。 亚胺培南是一种广谱半合成β-内酰胺类碳青霉烯类抗生素,由链霉菌(Streptomyces cattleya)产生的噻吩霉素衍生而来。亚胺培南与位于细菌细胞壁内膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合并使其失活。青霉素结合蛋白(PBPs)是参与细菌细胞壁组装最后阶段以及生长和分裂过程中细胞壁重塑的酶。PBPs失活会导致细菌细胞壁脆弱,最终导致细胞裂解。亚胺培南对PBP 1A、1B和2具有最高的亲和力,其杀菌作用与PBP 2和1B的结合有关。这种抗生素对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效,且在β-内酰胺酶存在下稳定。(NCI05) 半合成噻吩霉素对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌(包括许多多重耐药菌株)具有广谱抗菌活性。它对β-内酰胺酶稳定。临床研究表明,噻吩霉素在治疗各种系统感染方面具有很高的疗效。与肾脏二肽酶抑制剂西司他汀联合使用时,其疗效会增强。 |
| 分子式 |
C12H19N3O5S
|
|---|---|
| 分子量 |
317.3614
|
| 精确质量 |
317.104
|
| 元素分析 |
C, 45.42; H, 6.03; N, 13.24; O, 25.21; S, 10.10
|
| CAS号 |
74431-23-5
|
| 相关CAS号 |
Imipenem;64221-86-9
|
| PubChem CID |
5282372
|
| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.02 g/mL at 25 °C
|
| 沸点 |
34.6°C
|
| 熔点 |
-116.3°C
|
| 闪点 |
<−30 °F
|
| LogP |
0.188
|
| tPSA |
148.25
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
21
|
| 分子复杂度/Complexity |
491
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
| SMILES |
S(C([H])([H])C([H])([H])/N=C(\[H])/N([H])[H])C1=C(C(=O)O[H])N2C([C@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])[H])O[H])[C@@]2([H])C1([H])[H])=O.O([H])[H]
|
| InChi Key |
GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C12H17N3O4S.H2O/c1-6(16)9-7-4-8(20-3-2-14-5-13)10(12(18)19)15(7)11(9)17/h5-7,9,16H,2-4H2,1H3,(H2,13,14)(H,18,19)1H2/t6-,7-,9-/m1./s1
|
| 化学名 |
(5R,6S)-3-((2-((E)-(aminomethylene)amino)ethyl)thio)-6-((R)-1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic
acid hydrate
|
| 别名 |
Primaxin, MK-0787; MK 0787; MK0787; Imipenem monohydrate; 74431-23-5; Imipenem hydrate; Tienam; (5R,6S)-3-((2-Formimidamidoethyl)thio)-6-((R)-1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid hydrate; Primaxin; Imipenem, Monohydrate; 74431-23-5 (hydrate); MK-787; MK787; MK 787; N-Formimidoylthienamycin; Tienamycin; Imipemide; Imipenem hydrate; Recarbrio;
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意: 该产品在溶液状态不稳定,请现配现用。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~7.14 mg/mL (~22.50 mM )
DMSO : < 1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 10 mg/mL (31.51 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。 (<60°C).
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1510 mL | 15.7550 mL | 31.5100 mL | |
| 5 mM | 0.6302 mL | 3.1510 mL | 6.3020 mL | |
| 10 mM | 0.3151 mL | 1.5755 mL | 3.1510 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01489124 | COMPLETED | Drug: Imipenem Drug: Imipenem Drug: Imipenem |
Ventilator-Associated Pneumonia | Sutep Jaruratanasirikul | 2008-01 | Phase 4 |
| NCT02213783 | COMPLETED | Drug: Imipenem Drug: Imipenem |
Patients With Febrile Neutropenia | Prince of Songkla University | 2011-02 | Phase 4 |
| NCT03776305 | UNKNOWN STATUS | Drug: Imipenem | Critically Ill Patients With ECMO | Prince of Songkla University | 2015-12-01 | Phase 4 |
| NCT02452047 | COMPLETEDWITH RESULTS | Drug: Imipenem+Cilastatin/Relebactam Drug: Colistimethate sodium (CMS) Drug: Imipenem+Cilastatin Drug: Placebo to CMS |
Bacterial Infections | Merck Sharp & Dohme LLC | 2015-08-21 | Phase 3 |
| NCT04493151 | COMPLETEDWITH RESULTS | Drug: Imipenem, Cilastatin and Relebactam | Sepsis | Joseph L. Kuti, PharmD | 2021-01-01 | Phase 1 |