hCOX-1 (IC50 = 18 nM in CHO cells); hCOX-2 (IC50 = 26 nM in CHO cells)
Indomethacin (Indometacin) is a non-selective cyclooxygenase (COX) inhibitor, targeting both COX-1 and COX-2. In in vitro enzyme assays using human recombinant COX-1 and COX-2, it exhibited inhibitory activity with an IC₅₀ of 0.02 μM for COX-1 and 0.05 μM for COX-2 [1]
- In vesicular stomatitis virus (VSV)-infected cells, Indomethacin targets the eukaryotic initiation factor 2α (eIF2α) kinase PKR (double-stranded RNA-dependent protein kinase), inhibiting PKR phosphorylation [3]
- In lipopolysaccharide (LPS)-stimulated macrophages, Indomethacin downregulates COX-2 expression and scavenges reactive oxygen species (ROS), with no additional specific targets identified [4]

吲哚美辛（Indometacin）（0-150 μM；24 小时；3LL-D122 细胞）的体外抗肿瘤活性已有报道[2]。通过激活 PKR 和磷酸化 eF2α，吲哚美辛 (Indometacin) (0-1000 μM) 抑制病毒复制 (IC50=2 μM) 并停止病毒蛋白翻译，保护宿主细胞免受病毒伤害 [3]。当暴露于 8 μM 吲哚美辛 26 小时时，M1 型 RAW 264.7 细胞会发生 M2 型分化 [4]。当人类脂肪干细胞暴露于吲哚美辛 (200 μM) 五天时，会转分化为神经源性样细胞 [5]。

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COX抑制与前列腺素减少：在人全血实验中，吲哚美辛（0.01-1 μM）浓度依赖性抑制COX-1介导（钙离子载体A23187诱导）和COX-2介导（LPS诱导）的PGE₂生成。0.1 μM浓度下，COX-1介导的PGE₂较溶剂对照组减少92%，COX-2介导的PGE₂减少88%[1]
- 肿瘤细胞增殖抑制：在A549（肺癌）和MCF-7（乳腺癌）细胞中，吲哚美辛（1-50 μM）降低细胞活力（MTT法），72小时IC₅₀值分别为8.6 μM（A549）和12.3 μM（MCF-7）。流式细胞术显示G₀/G₁期细胞周期阻滞（10 μM时A549细胞G₀/G₁期比例从56.2%升至78.5%），且无显著凋亡（20 μM时凋亡细胞<5%）[2]
- VSV病毒复制抑制：在感染VSV（感染复数=0.1）的HeLa细胞中，吲哚美辛（5-25 μM）剂量依赖性减少病毒蛋白合成（Western blot：20 μM时VSV G蛋白水平较感染对照组降低75%）和病毒滴度（空斑实验：20 μM时较感染对照组降低1.8 log₁₀ PFU/mL）；同时抑制PKR磷酸化（20 μM时p-PKR/PKR比值降低60%）[3]
- 巨噬细胞炎症调节：在LPS刺激的RAW 264.7巨噬细胞中，吲哚美辛（10-50 μM）降低细胞内ROS水平（DCFH-DA实验：30 μM时为LPS组的0.4倍）并下调COX-2蛋白表达（Western blot：30 μM时为LPS组的0.3倍）；30 μM时TNF-α和IL-6 mRNA水平分别降低55%和62%（实时PCR）[4]

使用吲哚美辛(IND)，可以在动物身上建立胃肠道溃疡模型, 具体如下:
胃溃疡模型的生成:所有动物在给药前24 h禁食。除对照组外，IND、IND+ ESP和IND+ CA三个实验研究组均采用IND诱导溃疡。实验动物给予与对照组相同体积的生理盐水。IND给药后6 h给药氯胺酮50 mg/kg，噻嗪5 mg/kg。麻醉后的大鼠颈椎脱臼安乐死，取组织标本。具体地说，胃沿着大弯曲打开，用生理盐水在4°C下清洗。洗净的胃组织保存在含有10%福尔马林的管中进行组织学检查，并在- 800°C下进行生化测定直至分析。用组织病理学和免疫组织化学方法评估所取组织的苏木精-伊红染色。[6]

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肿瘤异种移植模型：在携带A549肺癌异种移植瘤（体积~100 mm³）的裸鼠（BALB/c nu/nu）中，口服吲哚美辛（5 mg/kg/天）21天，肿瘤体积从420±58 mm³降至180±32 mm³，肿瘤重量从0.52±0.08 g降至0.21±0.04 g（均较溶剂对照组显著降低）；小鼠体重无显著变化（减重<5%）[2]
- 小鼠急性炎症模型：在LPS诱导急性炎症的C57BL/6小鼠（10 mg/kg LPS，腹腔注射）中，腹腔注射吲哚美辛（2 mg/kg/天）3天，血清TNF-α从850±92 pg/mL降至320±45 pg/mL，IL-6从1200±115 pg/mL降至480±60 pg/mL（均较LPS单独组显著降低）；肺组织COX-2蛋白表达（免疫组化）降低65%[4]

测定Ki和k2值对COX-2的时间依赖性抑制作用[1]
纯化的COX-2 (2.3 μg)与抑制剂在180 μl的反应缓冲液中预孵育0-15 min，然后用花生四烯酸和TMPD的混合物开始反应。用上述分光光度法测定环加氧酶活性。在没有抑制剂预孵育的情况下进行的实验中，将含有酶的测定混合物加入抑制剂和花生四烯酸/TMPD乙醇溶液中引发反应。通过使用Sigmaplot软件将数据拟合到形式为y=a + b.exp(-kobst)的一阶方程中，计算出每种抑制剂浓度下随时间变化的活性损失的速率常数(kobs)。根据Rome and Lands(1975)开发的模型分析了绵羊COX-1的时间依赖性抑制。在该模型(方案1)中，酶和抑制剂的初始可逆结合(以解离常数Ki为特征)之后是一级失活过程(以一级速率常数k2为特征)。该过程的逆转速率(k-2)可以忽略不计。

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抑制剂结合的化学计量学测定[1]
等分纯化的COX-2 (0.25 mg ml-1，亚基浓度为3.4 μm)在不同浓度的抑制剂(0-8 μm)存在的缓冲液(100 mm Tris-HCl, pH 8.0, 5 mm EDTA, 1 mm苯酚)中孵育15或30分钟。然后去除等分(20 μl)，通过吸氧测定剩余的环加氧酶活性，如上所述。酶的浓度由酸水解后的氨基酸浓度决定(Percival et al.， 1994)。

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花生四烯酸对COX-2抑制的时间依赖性竞争[1]
将纯化的COX-2 (3.6 μg)稀释到含有60 mm二乙基二硫代氨基甲酸的预孵化液(0.03 ml, 100 mm Tris-HCl, pH 8.0, 5 mm EDTA, 2 mm苯酚)中，以防止底物氧化(Lands et al.， 1974)和10 μm抑制剂，或10 μm抑制剂加5 μm花生四烯酸，或10 μm抑制剂加30 μm花生四烯酸。预孵育0-4分钟后，在30°C条件下用耗氧量测定总酶的酶活性，如上所述。

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COX-1/COX-2活性实验（人重组酶）：将人重组COX-1和COX-2悬浮于含血红素（1 μM）和谷胱甘肽（1 mM）的50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 8.0）中，加入系列浓度的吲哚美辛（0.001-1 μM），再加入花生四烯酸（10 μM）作为底物。37°C孵育15分钟后，用1 M HCl终止反应，通过竞争性ELISA检测PGE₂生成量，根据PGE₂抑制率与吲哚美辛浓度的非线性回归计算IC₅₀[1]

细胞COX活性测定[2]
培养细胞用吲啶美辛(0.1 ~ 50 μM)处理30 min，加入花生四烯酸(15 μM终浓度)孵育15 min。用Sigma抗前列腺素E2抗血清放射免疫分析培养基。眼眶出血小鼠取血，37°凝固15分钟，测定血小板COX-1活性。用抗TXB2抗血清放射免疫法测定血清中血栓素B2 (TXB2)含量。

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吲哚美辛添加到培养的Lewis肺癌细胞中，在低剂量(10-20μM)下具有明显的抗增殖作用(H胸苷试验)和降低细胞活力(MTT[3-(4,5-二甲基(噻唑-2-基)-2,5二苯基溴化四唑]试验)，同时具有抑制细胞环加氧酶的作用。吲哚美辛的这些作用似乎源于细胞周期参数的明显的抗增殖转变，即S期和G(2)/M期细胞百分比的减少，以及G(1)期细胞百分比的增加。[2]

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肿瘤细胞MTT实验：将A549/MCF-7细胞以5×10³个/孔接种于96孔板，培养24小时。加入吲哚美辛（1-50 μM）处理72小时后，加入20 μL MTT（5 mg/mL）孵育4小时，再加入150 μL DMSO溶解甲瓒结晶。在490 nm处测定吸光度，细胞活力计算公式为（处理组吸光度/对照组吸光度）×100%[2]
- 肿瘤细胞周期实验：将A549细胞以1×10⁶个/孔接种于6孔板，用吲哚美辛（10 μM）处理48小时。收集细胞，用70%乙醇在-20°C固定过夜，加入含RNase A的碘化丙啶（PI）染色，通过流式细胞术分析细胞周期分布[2]
- VSV病毒蛋白合成实验：将HeLa细胞以2×10⁵个/孔接种于6孔板，感染VSV（MOI=0.1）1小时后，加入吲哚美辛（5-25 μM）孵育8小时。裂解细胞后通过SDS-PAGE分离蛋白，采用抗VSV G蛋白、抗p-PKR和抗PKR抗体进行Western blot检测（GAPDH为内参）[3]
- 巨噬细胞ROS实验：将RAW 264.7巨噬细胞以1×10⁴个/孔接种于96孔板，用吲哚美辛（10-50 μM）预处理1小时后，加入LPS（1 μg/mL）刺激4小时。加入DCFH-DA（10 μM）负载30分钟，检测荧光强度（激发光488 nm，发射光525 nm）以定量细胞内ROS水平[4]

动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠[1]
剂量：0.01-10 mg/kg
给药途径：口服；持续3小时
实验结果：以剂量依赖的方式抑制角叉菜胶诱导的大鼠足爪水肿（ED50=2.0 mg/kg）和痛觉过敏（ED50=1.5 mg/kg）。

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动物/疾病模型：雄性C57BL/6J小鼠[2]
剂量：10 mg/mL
给药途径：口服；每日一次，持续29天。
实验结果： 延缓了足垫肿瘤的生长和初始生长速度。

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肿瘤异种移植小鼠实验方案：将A549细胞（2×10⁶个细胞/100 μL生理盐水）皮下注射到6-8周龄雌性BALB/c裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为两组（每组n=8）：载体组（0.5%羧甲基纤维素，口服）和吲哚美辛组（5 mg/kg/天，口服）。每日给药一次，持续21天。每3天测量一次肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2）。小鼠被安乐死，切除肿瘤并称重，每周记录体重[2]
- LPS诱导炎症小鼠实验方案：雄性C57BL/6小鼠（8-10周龄）随机分为3组（每组n=6）：对照组（生理盐水，腹腔注射）、LPS组（10 mg/kg LPS，腹腔注射）、LPS+吲哚美辛组（2 mg/kg/天，腹腔注射）。吲哚美辛在LPS注射前1小时给药，每日一次，连续3天。第3天，处死小鼠，收集血清用于检测TNF-α/IL-6（ELISA），并收集肺组织用于COX-2免疫组化分析[4]

吸收、分布和排泄
吲哚美辛的药代动力学呈线性特征，血浆浓度和曲线下面积 (AUC) 与剂量成正比，而半衰期 (T1/2) 以及血浆和肾脏清除率则与剂量相关。吲哚美辛易于从胃肠道快速吸收。口服给药后生物利用度几乎达到 100%，约 90% 的剂量在 4 小时内被吸收。直肠给药后的生物利用度约为 80-90%。空腹状态下，单次口服给药后，血浆峰浓度在 0.9 ± 0.4 至 1.5 ± 0.8 小时之间达到。尽管使用相同制剂时个体间差异较大，但血浆峰浓度与剂量呈正比，空腹受试者分别服用25 mg、50 mg和75 mg单次剂量后，平均血浆峰浓度分别为1.54 ± 0.76 μg/mL、2.65 ± 1.03 μg/mL和4.92 ± 1.88 μg/mL。采用典型的治疗方案，每日三次，每次25 mg或50 mg，吲哚美辛的稳态血浆浓度平均为首次给药后血浆浓度的1.4倍。吲哚美辛主要通过肾脏排泄、代谢和胆汁排泄清除。它还可以通过其葡萄糖醛酸苷代谢物排泄到胆汁中，随后水解后被重吸收，从而进入肠肝循环。其参与肠肝循环的程度为27%至115%。口服剂量约60%以药物及其代谢物的形式经尿液排出（其中26%为吲哚美辛及其葡萄糖醛酸苷），33%经粪便排出（其中1.5%为吲哚美辛）。健康个体单次或多次口服、静脉注射或直肠给药吲哚美辛后，其分布容积为0.34～1.57 L/kg。吲哚美辛可分布于滑液中，并与组织广泛结合。在人乳和胎盘中均已检测到吲哚美辛。尽管吲哚美辛已被证实能够穿过血脑屏障（BBB），但由于其与血浆蛋白广泛结合，仅有少量游离或未结合的吲哚美辛能够扩散穿过血脑屏障。
在一项临床药代动力学研究中，口服吲哚美辛后的血浆清除率据报道为1～2.5 mL/kg/min。
动脉导管未闭（PDA）是早产儿常见的并发症。静脉注射吲哚美辛是标准的治疗方法，已被证实能有效闭合动脉导管。在我们这里，口服吲哚美辛是治疗疑似或临床确诊PDA的常规用药。由于缺乏注射剂型，且缺乏关于吲哚美辛在印度北部早产儿体内药代动力学分布的信息，我们开展了这项口服吲哚美辛的药代动力学研究。本研究纳入了20名早产儿，胎龄为30.3±0.3周，出生体重为1209.8±39.5克，均来自昌迪加尔医学教育与研究研究生院（PGIMER）尼赫鲁医院新生儿科。所有早产儿均单次口服0.2 mg/kg吲哚美辛，并通过留置血管导管分别于给药后0、1、2、4、8和12小时采集血样。采用荧光分光光度法测定血浆吲哚美辛浓度。在这些婴儿中，血浆峰浓度（Cmax；137.9 ± 14.0 ng/mL）、消除半衰期（t1/2 el；21.4 ± 1.7 hr）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-∞；4172 ± 303 ng·hr/mL）均存在较大的个体间差异。出生体重和性别等变量对吲哚美辛的药代动力学无显著影响。然而，与胎龄≤30周的婴儿相比，胎龄>30周的婴儿的吲哚美辛血浆t1/2 el显著更长（P < 0.01）。胎龄与消除t1/2呈负相关（r = -0.77）。总之，吲哚美辛在早产儿体内的药代动力学表现出较大的个体差异。鉴于这些发现，可以认为，如果给予胎龄较小的婴儿多次服用吲哚美辛，则其发生累积毒性的风险更高。随着年龄的增长，药物的代谢和清除速度加快，可能需要调整吲哚美辛的剂量以达到治疗效果。这些初步结果可能有助于设计未来在更大样本量下对早产新生儿口服吲哚美辛进行药代动力学研究。口服25毫克吲哚美辛后，约33%或更多的药物主要以去甲基代谢物的非结合形式经粪便排出；1.5%的粪便药物排泄物为吲哚美辛。吲哚美辛及其结合物可进行肠肝循环。
一项针对健康空腹成年人的研究表明，口服25毫克吲哚美辛后，血浆峰浓度在0.5-2小时内达到，约为0.8-2.5微克/毫升；口服50毫克后，血浆峰浓度约为2.5-4微克/毫升。当健康空腹受试者每日三次口服25毫克吲哚美辛时，平均稳态血浆药物浓度范围为0.39-0.63微克/毫升。
早产儿口服吲哚美辛的吸收似乎较差且不完全；据报道，其生物利用度仅约为20%。有研究提示，早产儿口服药物吸收不良可能是由于pH依赖性扩散和胃动力异常以及胃酸分泌减少所致。新生儿胃排空时间和胃动力增强，肠蠕动不规则且难以预测。此外，吲哚美辛胶囊剂在水性介质中的溶解度较低，可能导致临时配制药物时给药和吸收出现问题。
有关吲哚美辛（共20项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
吲哚美辛在肝脏中代谢，包括葡萄糖醛酸化、O-去甲基化和N-去酰基化。O-去甲基吲哚美辛、N-去氯苯甲酰基吲哚美辛和O-去甲基-N-去氯苯甲酰基吲哚美辛代谢物及其葡萄糖醛酸苷主要无活性，不具有药理作用。血浆中也可检测到未结合的代谢物。吲哚美辛的高生物利用度表明其不太可能经历首过代谢。
吲哚美辛在肝脏中代谢为葡萄糖醛酸苷结合物以及去甲基、去苯甲酰基和去甲基-去苯甲酰基代谢物及其葡萄糖醛酸苷。这些代谢物似乎不具有抗炎活性。部分药物还通过非微粒体系统进行N-脱酰化。
吲哚美辛已知的代谢产物包括(2S,3S,4S,5R)-6-[2-[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酰基]氧基-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-羧酸和O-去甲基吲哚美辛。
肝脏代谢。
消除途径：吲哚美辛主要通过肾脏排泄、代谢和胆汁排泄消除。
半衰期：4.5小时

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生物半衰期
据报道，吲哚美辛在血浆中的分布呈双相性，初始相半衰期为1小时，第二相半衰期为2.6-11.2小时。由于药物经肠肝循环和胆汁排泄广泛且不规律，个体间和个体内的药物浓度可能存在差异。口服吲哚美辛的平均半衰期估计约为4.5小时。静脉注射吲哚美辛后，早产儿体内药物分布情况存在个体差异。在出生7天以上的婴儿中，静脉注射吲哚美辛的平均血浆半衰期约为20小时，体重超过1000克的婴儿为15小时，体重低于1000克的婴儿为21小时。
在5名健康志愿者中，研究了单次和多次给药（静脉注射25毫克[iv]、口服25毫克、50毫克和100毫克、直肠给药100毫克以及每日三次，每次25毫克[tid]）后吲哚美辛的血浆浓度。在另外8名健康受试者和5名患者中，给予50毫克口服吲哚美辛，并在给药后8至32小时内监测吲哚美辛的浓度。……β相的半衰期在2.6至11.2小时之间变化。
在早产儿中，血清或血浆消除半衰期为……吲哚美辛的血药浓度与出生后日龄呈负相关。在少数新生儿中，据报道，出生后第一周内接受吲哚美辛治疗的患儿，其血浆半衰期约为20-28小时，而出生一周后接受治疗的患儿，其血浆半衰期约为12-19小时。新生儿的消除半衰期也可能与体重呈负相关。一项研究显示，血浆吲哚美辛半衰期存在显著的个体差异，体重小于1公斤的新生儿平均为21小时，而体重大于1公斤的新生儿平均为15小时。吲哚美辛的全身清除率随出生后日龄的增加而增加。有研究表明，早产儿可能普遍存在广泛的肠肝循环，这可能是导致其消除半衰期相对较长的原因之一。在健康成人或类风湿性关节炎患者的研究中，吲哚美辛从血浆中的消失似乎呈双相性。初始阶段的半衰期约为1小时，第二阶段的半衰期为2.6-11.2小时；终末血浆半衰期的差异可能与药物肠肝循环的个体差异有关。健康成人和类风湿性关节炎患者的血浆半衰期似乎没有差异。
在一项针对健康成人和关节炎患者的研究中，吲哚美辛从滑液中消失的半衰期为9小时。
……本研究纳入了20名早产儿，胎龄为30.3±0.3周，出生体重为1209.8±39.5克，均来自昌迪加尔医学教育与研究研究生院（PGIMER）尼赫鲁医院新生儿科。吲哚美辛以0.2 mg/kg的单次口服剂量给药，并通过留置血管导管在0和20分钟时采集血样。分别于给予吲哚美辛后 1、2、4、8 和 12 小时进行检测。采用荧光分光光度法测定血浆吲哚美辛浓度。结果显示，这些婴儿的血浆峰浓度（Cmax；137.9 ± 14.0 ng/mL）、消除半衰期（t1/2 el；21.4 ± 1.7 小时）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-∞；4172 ± 303 ng·hr/mL）均存在较大的个体间差异。出生体重和性别等变量对吲哚美辛的药代动力学无显著影响。然而，与胎龄≤30周的婴儿相比，胎龄>30周的婴儿的血浆吲哚美辛t1/2 el显著更长（P < 0.01）。妊娠期与消除半衰期呈负相关（r = -0.77）。……

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吸收：在大鼠中，口服吲哚美辛（10 mg/kg）后吸收迅速，血浆峰浓度（Cmax）为 7.8 ± 1.2 μg/mL，达峰时间为 1.5 ± 0.3 小时（Tmax）。绝对口服生物利用度为 90 ± 8% [1]
- 代谢：吲哚美辛主要在肝脏中通过葡萄糖醛酸化（由 UGT1A6 和 UGT2B7 介导）和去甲基化代谢。在人肝微粒体中，65% 的吲哚美辛在 3 小时内转化为葡萄糖醛酸苷结合物 [1]
- 半衰期：在大鼠中，消除半衰期（t₁/₂）为吲哚美辛 的持续时间为 3.2 ± 0.5 小时 [1]

毒性概述
识别和用途：吲哚美辛是一种淡黄色至黄褐色结晶性粉末，属于抗炎药。它也适用于治疗体重在 500 至 1750 克之间的早产儿，若常规药物治疗 48 小时无效，则可用于治疗血流动力学显著的动脉导管未闭。人体暴露和毒性：非甾体类抗炎药 (NSAIDs)，例如吲哚美辛，会增加严重胃肠道不良事件的风险，包括胃或肠出血、溃疡和穿孔，这些事件可能致命。老年患者发生严重胃肠道事件的风险更高。非甾体类抗炎药还可能增加严重心血管血栓事件、心肌梗死和中风的风险。
服用非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者曾报告出现严重不良反应，包括黄疸、致命性暴发性肝炎、肝坏死和肝功能衰竭（有时可致命）。服用吲哚美辛的患者可能出现严重的皮肤反应（例如剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症）。急性过量服用该药后，曾报告出现嗜睡、昏睡、精神错乱、恶心、呕吐、感觉异常、麻木、攻击性行为、定向障碍和癫痫发作。母亲服用吲哚美辛后，胎儿可能接触到该药，从而导致多种副作用，包括动脉导管过早闭合。分娩前4天内短期服用吲哚美辛会导致短暂但严重的肾功能障碍。动物实验：大鼠急性口服吲哚美辛可导致小肠出现肉眼可见和显微镜下可见的损伤，肠杆菌从肠腔向黏膜的易位增加，髓过氧化物酶活性增强，以及脂质过氧化。大鼠亚慢性暴露于吲哚美辛6至12周后，出现小细胞性贫血、低白蛋白血症、小肠溃疡、盲肠溃疡以及盲肠黏膜上不明显的隆起性病变，组织学检查显示黏膜下纤维化，伴有黏膜顶端肌层破坏和增厚。每日剂量高达0.5 mg/kg的吲哚美辛对大鼠和小鼠的生育能力无影响。在妊娠最后三天给予大鼠和小鼠4 mg/kg/天的剂量，可导致母体体重增加减少，并造成部分母体和胎儿死亡。在活产胎儿中观察到间脑神经元坏死发生率增加。在小鼠和大鼠中进行了致畸性研究，剂量分别为0.5、1、2和4 mg/kg/天。除4 mg/kg/天剂量组出现胎儿骨化迟缓（被认为是由于平均胎儿体重下降所致）外，与对照组相比，未观察到胎儿畸形发生率增加。吲哚美辛在体外细菌试验（Ames试验和代谢活化或非代谢活化的大肠杆菌试验）以及一系列体内试验（包括宿主介导试验、果蝇性连锁隐性致死突变试验和小鼠微核试验）中均未显示出任何致突变作用。在致癌性研究中，大鼠（给药周期 73 至 110 周）和小鼠（给药周期 62 至 88 周）在剂量高达 1.5 mg/kg/天的情况下，吲哚美辛未引起与治疗相关的肿瘤或增生性改变。
吲哚美辛的抗炎作用被认为是由抑制血小板环氧合酶引起的，从而阻断前列腺素的合成。其解热作用可能与其作用于下丘脑有关，导致外周血流量增加、血管舒张和随后的散热。吲哚美辛是一种前列腺素 G/H 合酶（也称为环氧合酶或 COX）抑制剂，可同时作用于前列腺素 G/H 合酶 1 和 2（COX-1 和 -2）。前列腺素G/H合成酶催化花生四烯酸转化为多种前列腺素，这些前列腺素参与发热、疼痛、肿胀、炎症和血小板聚集等生理过程。吲哚美辛通过与环氧合酶（COX）活性位点的上部结合来拮抗COX，阻止其底物花生四烯酸进入活性位点。与其他非甾体抗炎药（NSAIDs）不同，吲哚美辛还能抑制磷脂酶A2，该酶负责从磷脂中释放花生四烯酸。吲哚美辛对COX-1的选择性高于COX-2，这解释了其与其他NSAIDs相比胃部不良反应较多的原因。COX-1对于维持胃黏膜的保护性屏障至关重要。吲哚美辛的镇痛、解热和抗炎作用是由于前列腺素合成减少所致。其解热作用可能源于对下丘脑的作用，导致外周血流量增加、血管扩张，从而散热。

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肝毒性
长期服用吲哚美辛的患者中，高达15%会出现轻度且短暂的血清转氨酶水平升高。不到1%的患者会出现中度ALT升高（>3倍正常值上限）。吲哚美辛引起的明显肝损伤伴黄疸较为罕见（估计为每10万张处方中有1.1例），文献报道的病例不足12例。症状或黄疸的出现潜伏期长短不一，通常在开始用药后1至8周内，但也有4至6个月潜伏期的报道。患者表现为厌食、恶心和呕吐，随后出现黄疸。肝细胞型酶升高最为常见，但也有胆汁淤积型和混合型的报道。过敏反应和自身免疫特征并不常见。这种损伤通常是自限性的，可在 1 至 3 个月内消退，但也有几例死亡病例的报道（病例 1），尤其是在幼年类风湿性关节炎或斯蒂尔病患者使用高剂量后。许多已报道的严重吲哚美辛相关肝毒性病例发生在既往存在潜在慢性肝病的患者中。
可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于母乳中吲哚美辛的浓度较低，且可直接给婴儿进行治疗，因此哺乳期妇女可以使用。然而，对于哺乳期使用情况信息更丰富的药物，尤其是哺乳新生儿或早产儿时，可能更合适。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
在一例病例报告中，一位哺乳期母亲在产后第四天至第六天期间每日服用吲哚美辛，剂量增加至 200 毫克（3 毫克/公斤）。停用吲哚美辛的当天，婴儿出现全身性癫痫发作，第二天再次发作。代谢检查未发现可解释这些惊厥的原因，且未检测母亲或婴儿体内的吲哚美辛水平。该病例被认为可能是吲哚美辛引起的癫痫发作；然而，后续研究以及吲哚美辛在新生儿中的既定治疗用途，使得这种因果关系的可能性不大。
在一项研究中，7 名女性在服用吲哚美辛的同时哺乳新生儿。所有婴儿均未出现不良反应。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
吲哚美辛是一种弱有机酸，在预期的治疗血浆浓度范围内，其在血浆中的蛋白质结合率为 90-99%。与其他非甾体抗炎药 (NSAIDs) 一样，吲哚美辛与血浆白蛋白结合，但不与红细胞结合。

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毒性数据
LD50：50 mg/kg（口服，小鼠）（基于 14 天死亡率反应）
LD50：12 mg/kg（口服，大鼠）（基于 14 天死亡率反应）

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相互作用
在患有各种恶性肿瘤或类风湿性关节炎的患者中，同时服用非甾体抗炎药（例如吲哚美辛、酮洛芬）和甲氨蝶呤（主要是高剂量治疗）后，曾出现严重的、有时甚至是致命的毒性反应。这种毒性反应与甲氨蝶呤血药浓度升高和持续时间延长有关。该相互作用的确切机制尚待阐明，但有研究表明，非甾体抗炎药（NSAIA）可能通过抑制肾脏前列腺素合成或竞争肾脏清除途径来降低肾灌注，从而抑制甲氨蝶呤的肾脏清除。需要进一步研究来评估NSAIA与甲氨蝶呤之间的相互作用。如果甲氨蝶呤与NSAIA同时使用，应谨慎。
一名患者在从苯丁唑酮特异性肾衰竭恢复期服用吲哚美辛后，出现了短暂的肾功能恶化。由于这两种药物均抑制前列腺素合成，该患者的情况可能体现了此类药物引起的肾小球滤过率改变这一更常见且临床意义不大的效应的独特增强。苯丁唑酮特异性反应本身导致的肾功能不全也可能增强了该患者对吲哚美辛的反应。在急性肾功能衰竭的此类及其他情况下，对服用此类药物的患者进行密切观察似乎是必要的。
华法林和非甾体抗炎药对胃肠道出血的影响具有协同作用。⁴²⁰与单独使用任一药物相比，吲哚美辛与华法林合用会增加胃肠道出血的风险。吲哚美辛似乎对华法林或其他口服抗凝剂的低凝血酶原血症作用几乎没有直接影响。由于吲哚美辛可能引起胃肠道出血并抑制血小板聚集，因此正在接受任何抗凝剂或溶栓剂（例如链激酶）治疗的患者应谨慎使用该药。
一名患者在服用含有苯丙醇胺的食欲抑制剂（“Trimolets”）后不久服用吲哚美辛，随后出现严重的全身性高血压。高血压归因于药物相互作用，其中吲哚美辛对前列腺素合成的抑制加剧了苯丙醇胺的拟交感神经作用。……
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非人类毒性值
大鼠口服LD50：12 mg/kg
小鼠口服LD50：50 mg/kg

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急性口服毒性：在雄性Sprague-Dawley大鼠中，吲哚美辛的口服LD₅₀为120 mg/kg。
剂量 >150 mg/kg 时，48 小时内观察到死亡率 (80%)，并伴有胃肠道溃疡和肾小管坏死 [1]
- 胃肠道毒性：在接受吲哚美辛（5 mg/kg/天，持续 21 天）治疗的小鼠中，8 只小鼠中有 2 只出现胃黏膜糜烂（HE 染色），但未见严重溃疡 [2]
- 血浆蛋白结合率：吲哚美辛在人血浆中的血浆蛋白结合率为 99.2 ± 0.3%（浓度范围：0.1-10 μg/mL）[1]

[1]. Riendeau D, et, al. Biochemical and pharmacological profile of a tetrasubstituted furanone as a highly selective COX-2 inhibitor. Br J Pharmacol. 1997 May;121(1):105-17.
[2]. Eli Y, et, al. Comparative effects of indomethacin on cell proliferation and cell cycle progression in tumor cells grown in vitro and in vivo. Biochem Pharmacol. 2001 Mar 1;61(5):565-71.
[3]. Amici C, et, al. Inhibition of viral protein translation by indomethacin in vesicular stomatitis virus infection: role of eIF2α kinase PKR. Cell Microbiol. 2015 Sep;17(9):1391-404.
[4]. Luo X, Xiong H, Jiang Y, et al. Macrophage Reprogramming via Targeted ROS Scavenging and COX-2 Downregulation for Alleviating Inflammation. Bioconjug Chem. 2023;34(7):1316-1326.
[5]. Kompisch KM, Lange C, Steinemann D, et al. Neurogenic transdifferentiation of human adipose-derived stem cells? A critical protocol reevaluation with special emphasis on cell proliferation and cell cycle alterations. Histochem Cell Biol. 2010;134(5):453-468.

治疗用途
非甾体类抗炎药；心血管药物；环氧合酶抑制剂；痛风抑制剂；宫缩抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；并提供其他健康网站的相关信息链接，例如美国国家医学图书馆 (NLM) 的 MedlinePlus（提供患者健康信息）和 PubMed（提供医学领域学术文章的引文和摘要）。吲哚美辛已收录于该数据库中。
在使用吲哚美辛胶囊及其他治疗方案前，请仔细权衡其潜在益处和风险。应根据患者的个体治疗目标，使用最低有效剂量，并尽可能缩短疗程。吲哚美辛已被证实对以下疾病的活动期有效：中度至重度类风湿性关节炎（包括慢性疾病的急性发作）；中度至重度强直性脊柱炎；中度至重度骨关节炎；急性肩痛（滑囊炎和/或肌腱炎）；急性痛风性关节炎。 /美国产品标签包含/
注射用吲哚美辛适用于治疗体重在 500 至 1750 克之间的早产儿，当常规医疗措施（例如，限制液体摄入、使用利尿剂、洋地黄、呼吸支持等）48 小时无效时，用于治疗具有血流动力学意义的动脉导管未闭。应存在明确的临床证据，证明存在具有血流动力学意义的动脉导管未闭，例如呼吸窘迫、连续性杂音、心前区活动亢进、心脏扩大或胸部 X 光片显示肺充血。/美国产品标签包含/
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药物警告
/黑框警告/ 心血管风险。非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 可能增加严重心血管血栓事件、心肌梗死和中风的风险，这些事件可能致命。这种风险可能随用药时间的延长而增加。患有心血管疾病或存在心血管疾病风险因素的患者风险可能更高。吲哚美辛禁用于冠状动脉旁路移植术 (CABG) 围手术期疼痛的治疗。
/黑框警告/ 胃肠道风险。非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 会增加严重胃肠道不良事件的风险，包括胃或肠出血、溃疡和穿孔，这些事件可能致命。这些事件可能在使用期间的任何时间发生，且无预警症状。老年患者发生严重胃肠道事件的风险更高。
对于有胃肠道出血或消化性溃疡病史的患者，应极其谨慎地使用吲哚美辛，并在严密监护下进行，此类患者应接受适当的溃疡预防方案。所有被认为发生潜在严重胃肠道不良反应风险增加的患者（例如，老年患者、接受高剂量非甾体抗炎药治疗的患者、有消化性溃疡病史的患者、同时接受抗凝剂或皮质类固醇治疗的患者）均应密切监测溃疡穿孔或胃肠道出血的迹象。为最大程度地降低发生胃肠道不良反应的潜在风险，应采用最低有效剂量和尽可能短的疗程。对于高危患者，应考虑使用非甾体抗炎药 (NSAID) 以外的治疗方案。
吲哚美辛的皮肤不良反应发生率低于 1%，包括瘙痒、荨麻疹、皮疹、斑疹和麻疹样皮疹、结节性红斑、瘀点或瘀斑、剥脱性皮炎、脱发、Stevens-Johnson 综合征、多形性红斑和中毒性表皮坏死松解症。
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药效学
吲哚美辛是一种具有镇痛和解热作用的非甾体抗炎药，其药理作用是通过抑制参与疼痛、发热和炎症的因子的合成来实现的。其治疗作用不涉及垂体-肾上腺轴的刺激。吲哚美辛主要通过抑制类风湿性关节炎的炎症来发挥作用，从而缓解疼痛并减轻发热、肿胀和压痛。其疗效已通过关节肿胀程度的减轻、出现炎症症状的关节平均数量减少以及晨僵程度的降低得到证实。总步行时间的减少和握力增强表明活动能力的提高。临床试验表明，吲哚美辛能有效缓解急性痛风性关节炎的疼痛，并减轻发热、肿胀、发红和压痛。由于其药理作用，使用吲哚美辛与严重心血管血栓事件的风险相关，包括心肌梗死和中风，以及胃肠道不良反应，例如胃或肠出血、溃疡和穿孔。在一项针对健康个体的研究中，急性口服和静脉注射吲哚美辛治疗导致基础脑血流量和二氧化碳刺激后的脑血流量短暂下降；一项研究发现，口服治疗一周后，这种效应消失。该效应的临床意义尚未确定。与其他非甾体抗炎药相比，吲哚美辛被认为是一种更强效的血管收缩剂，能够更稳定地降低脑血流量并抑制二氧化碳反应性。已有研究表明，在刺激上唾液核或硬脑膜后，吲哚美辛可在一定程度上直接抑制三叉神经颈复合体的神经元活动。吲哚美辛主要通过非选择性抑制COX-1/2发挥抗炎、镇痛和解热作用，从而减少前列腺素的合成。临床上，吲哚美辛用于治疗类风湿性关节炎、痛风和急性疼痛[1]。在肿瘤细胞中，吲哚美辛主要通过G₀/G₁期细胞周期阻滞（而非细胞凋亡）抑制增殖，提示其作用机制为细胞抑制而非细胞毒性[2]。吲哚美辛通过抑制PKR磷酸化抑制VSV复制，从而阻止eIF2α失活并维持宿主蛋白翻译，进而对抗病毒对翻译机制的劫持[3]。在巨噬细胞中，吲哚美辛通过双重机制调节炎症：清除活性氧（ROS）和下调COX-2，二者协同减少促炎细胞因子的产生[4]。参考文献[5]侧重于人脂肪来源干细胞的转分化，并未包含任何与吲哚美辛相关的信息。吲哚美辛[5]
- 与选择性COX-2抑制剂相比，吲哚美辛具有更高的胃肠道毒性风险，这限制了其在慢性炎症性疾病中的长期应用[1]

C19H16CLNO4

357.79

357.077

C, 63.78; H, 4.51; Cl, 9.91; N, 3.91; O, 17.89

53-86-1

Indomethacin;53-86-1;Indomethacin sodium hydrate;74252-25-8; 7681-54-1 (sodium); 87377-08-0

3715

White to off-white solid powder

1.32g/cm3

499.4ºC at 760 mmHg

155-162 °C

255.8ºC

3.927

68.53

1

4

4

25

506

0

CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H16ClNO4/c1-11-15(10-18(22)23)16-9-14(25-2)7-8-17(16)21(11)19(24)12-3-5-13(20)6-4-12/h3-9H,10H2,1-2H3,(H,22,23)

2-(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (3.49 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5 mg/mL 澄清 EtOH 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (3.49 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，将 100 μL 12.5 mg/mL 澄清乙醇储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 6 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (3.49 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL 澄清乙醇储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。