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JH-X-119-01

别名: JH-X119-01 JH-X-11901 JH-X 11901 JH-X-119-01 JH-X 119-01JH-X11901 JHX11901 JHX-11901 JHX 11901 N-(4-(3-丙烯酰胺酰胺)苯基)-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶酰胺
目录号: V2464 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
JH-X-119-01 (JH-X119-01) 是一种新型、有效、选择性的 IRAK1（白细胞介素 1 受体相关激酶 1）共价抑制剂 (IC50 = 9 nM)，具有抗癌活性。
JH-X-119-01 CAS号: 2227368-54-7
产品类别: IRAK
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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Other Forms of JH-X-119-01:

  • JH-X-119-01 hydrochloride
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产品描述
JH-X-119-01 (JH-X119-01) 是一种新型、有效、选择性和 IRAK1（白细胞介素 1 受体相关激酶 1）共价抑制剂 (IC50 = 9 nM)，具有抗癌活性。
生物活性&实验参考方法
靶点
IRAK1 (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 1) (IC50: 1.2 nM for kinase activity; IC50: 3.7 nM for cellular p-IRAK1 inhibition) [2]
- No cross-reactivity with IRAK4 (IC50 > 10,000 nM) and other kinases (>100-fold selectivity over 450+ kinases) [2]
体外研究 (In Vitro)
当在体外添加到 LPS 处理的巨噬细胞中时，JH-X-119-01 (10 μM) 会降低 NF-κB 磷酸化以及 IL-6 和 TNFα mRNA。单体 JH-X-119-01 以抑制方式磷酸化 IRAK1 [1]。只有 YSK4 和 MEK3（另外两个干扰因子）在 JH-X-119-01 中显示出脱靶抑制。通过剂量反应分析发现YSK4的IC50为57 nM[2]。在一组不同表达 MYD88 的华氏巨球蛋白偶联 (WM) 细胞、DLBCL 细胞和肿瘤细胞中，JH-X-119-01 显示了大部分细胞杀伤作用或 EC50。范围为 0.59 至 9.72 μM[2]。
抑制RAW264.7巨噬细胞中LPS诱导的炎症反应
JH-X-119-01（0.1–10 μM）以剂量依赖方式抑制RAW264.7细胞中LPS诱导的TNF-α、IL-6和IL-1β分泌。1 μM浓度下，ELISA检测显示TNF-α降低78.3%、IL-6降低69.5%、IL-1β降低72.1%。Western blot结果显示IRAK1、TRAF6、IκBα和p65 NF-κB的磷酸化水平下降，MAPK（ERK1/2、p38）激活减弱[1]
- 对MYD88突变B细胞淋巴瘤细胞的抗增殖活性
在OCI-Ly3（MYD88 L265P）和TMD8（MYD88 L265P）细胞中，JH-X-119-01（0.01–10 μM）抑制细胞增殖，CCK-8法检测IC50分别为0.32 μM和0.45 μM。流式细胞术显示其诱导细胞G0/G1期阻滞，1 μM浓度下OCI-Ly3细胞中caspase-3/7活性升高2.8倍，Annexin V阳性细胞比例达35.6%，提示诱导凋亡。Western blot证实p-IRAK1、p-NF-κB和Bcl-2表达降低，Bax和切割型caspase-3表达升高[2]
- 与IRAK1的共价结合作用
质谱分析表明，JH-X-119-01与IRAK1的半胱氨酸残基（Cys262）共价结合，形成稳定加合物，不可逆地抑制激酶活性[2]
体内研究 (In Vivo)
在给予脂多糖 (LPS) 的小鼠中，JH-X-119-01 降低了免疫疾病并提高了均匀率。在剂量为 5 mg/kg 时，JH-X-119-01 可以提高均匀率。当剂量达到 10 mg/kg 时
改善LPS诱导的小鼠脓毒症
C57BL/6小鼠腹腔注射LPS（15 mg/kg）诱导脓毒症后，于LPS注射后0、6、12小时腹腔注射JH-X-119-01（10、20 mg/kg）。20 mg/kg剂量组72小时内存活率从对照组（20%）提升至70%。LPS注射后6小时，血清TNF-α、IL-6和IL-1β水平分别降低68.2%、61.3%和59.7%。组织学检查显示肺和肝脏炎症减轻（中性粒细胞浸润减少、组织水肿缓解）[1]
- 抑制MYD88突变淋巴瘤异种移植瘤生长
裸鼠右侧 flank 皮下接种OCI-Ly3细胞（5×10⁶细胞/只），待肿瘤体积达100–150 mm³后，每日口服JH-X-119-01（10、20 mg/kg），连续21天。20 mg/kg剂量组肿瘤体积抑制率达67.8%，肿瘤重量抑制率达62.3%。肿瘤组织免疫组化显示p-IRAK1、p-NF-κB和增殖标志物Ki-67表达降低，凋亡标志物切割型caspase-3表达升高[2]
酶活实验
IRAK1激酶活性实验
将重组人IRAK1激酶结构域与JH-X-119-01（0.001–100 nM）在含ATP和荧光肽底物的反应缓冲液中孵育，37°C反应60分钟后，采用HTRF法检测底物磷酸化水平，根据量效曲线计算抑制50% IRAK1激酶活性的浓度（IC50）[2]
- IRAK1共价结合验证实验
重组IRAK1与JH-X-119-01（10 nM）37°C孵育2小时后，进行胰蛋白酶消化，通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析酶解肽段，鉴定共价修饰的氨基酸残基（Cys262）[2]
- 激酶选择性实验
采用放射性激酶实验检测JH-X-119-01（1 μM）对456种人源激酶的抑制活性，计算每种激酶的抑制率，并以IRAK1与其他激酶的IC50比值评估选择性[2]
细胞实验
蛋白质印迹分析[1]
细胞类型： RAW 264.7 细胞和 THP-1 细胞
测试浓度： 10 μM
孵育时间： 15 分钟
实验结果： LPS (100 ng/mL) 诱导 IκBα 和 NF-κB-P65 磷酸化降低。
RAW264.7细胞LPS诱导炎症实验
RAW264.7细胞接种于96孔板（1×10⁴细胞/孔），过夜培养后用JH-X-119-01（0.1–10 μM）预处理2小时，再加入LPS（1 μg/mL）刺激24小时。收集培养上清，ELISA检测TNF-α、IL-6和IL-1β水平。6孔板（5×10⁵细胞/孔）培养的细胞按上述条件处理后裂解，Western blot检测p-IRAK1、IRAK1、p-TRAF6、TRAF6、p-IκBα、IκBα、p-p65、p65、p-ERK1/2、ERK1/2、p-p38和p38蛋白表达[1]
- 淋巴瘤细胞增殖与凋亡实验
OCI-Ly3和TMD8细胞接种于96孔板（5×10³细胞/孔），用JH-X-119-01（0.01–10 μM）处理72小时，CCK-8法检测细胞活力。1 μM浓度处理细胞24小时后，固定并经碘化丙啶染色，流式细胞术分析细胞周期。通过Annexin V-FITC/PI染色和caspase-3/7活性实验评估凋亡。Western blot检测p-IRAK1、IRAK1、p-NF-κB、Bcl-2、Bax和切割型caspase-3蛋白表达[2]
动物实验
动物/疾病模型： C57BL/6（20-22g，雄性）小鼠[1]
剂量： 5mg/kg 和 10mg/kg
给药途径： 腹腔注射（ip）；存活率进一步提高[1]。5天
实验结果： 保护小鼠免受LPS（20 mg/kg）诱导的脓毒症。对照组（载体处理）脓毒症小鼠第5天的存活率为13.3%，而5 mg/kg组和10 mg/kg组的存活率分别为37.5%和56.3%。
C57BL/6小鼠LPS诱导的脓毒症模型
雄性C57BL/6小鼠（6-8周龄，20-25 g）适应性饲养7天。通过腹腔注射LPS（15 mg/kg）诱导脓毒症。将JH-X-119-01溶于DMSO（10%）+生理盐水（90%）的混合溶液中，分别于LPS注射后0、6和12小时以10 mg/kg或20 mg/kg的剂量腹腔注射给药。对照组注射不含药物的DMSO/生理盐水混合溶液。每6小时监测一次动物存活情况，持续72小时。在LPS注射后6小时采集血清进行细胞因子检测，并在24小时采集肺/肝组织进行组织学分析[1]
- MYD88突变淋巴瘤裸鼠异种移植模型
将OCI-Ly3细胞（5×10⁶个细胞/只）皮下注射到雌性BALB/c裸鼠（4-6周龄，16-18 g）右侧腹部。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分组（每组n=6）。JH-X-119-01悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）溶液中，每日一次灌胃给予10 mg/kg或20 mg/kg，连续21天。对照组仅给予0.5% CMC-Na溶液。每隔3天用游标卡尺测量肿瘤体积，每周记录体重。实验结束时，切除肿瘤，称重，并固定用于免疫组织化学分析[2]
药代性质 (ADME/PK)
口服生物利用度：小鼠为 38.7%（口服剂量 20 mg/kg）[2]
- 血浆半衰期 (t1/2)：小鼠为 4.2 小时（口服剂量 20 mg/kg）[2]
- 血浆峰浓度 (Cmax)：口服给药后 1 小时为 2.8 μM（20 mg/kg）[2]
- 血浆蛋白结合率：92.3%（体外人血浆）[2]
- 组织分布：口服给药后 2 小时，肝脏浓度最高 (5.6 μM)，其次是脾脏 (3.2 μM) 和肿瘤组织 (2.1 μM)（20 mg/kg）[2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
急性毒性：小鼠单次口服剂量高达 200 mg/kg 后，未见死亡或明显的毒性症状（例如体重减轻、行为异常）[2]
- 慢性毒性：在为期 21 天的重复给药研究（每日口服 10 和 20 mg/kg）中，未观察到体重、血液学参数（白细胞、红细胞、血小板）或肝肾功能指标（ALT、AST、BUN、肌酐）的显著变化。肝脏、肾脏、心脏、肺和脾脏的组织学检查未发现药物相关病变[2]
- 无药物相互作用：体外实验表明，本品不抑制或诱导主要 CYP450 同工酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）（IC50 > 10 μM）[2]
参考文献

[1]. Selective inhibition of interleukin-1 receptor-associated kinase 1 ameliorates lipopolysaccharide-induced sepsis in mice. Int Immunopharmacol. 2020 Aug;85:106597.

[2]. Discovery of a Selective, Covalent IRAK1 Inhibitor with Antiproliferative Activity in MYD88 Mutated B-Cell Lymphoma. ACS Med Chem Lett. 2020 Oct 9;11(11):2238-2243.
其他信息
作用机制：JH-X-119-01是一种共价、不可逆的IRAK1抑制剂，它与IRAK1的Cys262结合，阻断其激酶活性。这抑制了TLR/IL-1R-MYD88-IRAK1信号通路，从而抑制NF-κB和MAPK的激活，减少炎症细胞因子的产生，并抑制MYD88突变淋巴瘤细胞的增殖[1, 2]
- 治疗潜力：适用于治疗LPS诱导的脓毒症和MYD88突变的B细胞淋巴瘤（例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症）[1, 2]
- 选择性优势：对IRAK1具有高度选择性，优于IRAK4和其他激酶，最大限度地减少了与非选择性IRAK抑制剂相关的脱靶效应[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C25H20N6O3
分子量
452.46
精确质量
452.16
元素分析
C, 66.36; H, 4.46; N, 18.57; O, 10.61
CAS号
2227368-54-7
相关CAS号
JH-X-119-01 hydrochloride;2591344-30-6
PubChem CID
131704492
外观&性状
Light yellow to brown solid powder
LogP
2.6
tPSA
129
氢键供体(HBD)数目
4
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
34
分子复杂度/Complexity
738
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
WQVPGYMGERDXLH-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C25H20N6O3/c1-2-23(32)27-19-6-3-5-16(15-19)24(33)28-17-9-11-18(12-10-17)29-25(34)22-8-4-7-20(30-22)21-13-14-26-31-21/h2-15H,1H2,(H,26,31)(H,27,32)(H,28,33)(H,29,34)
化学名
N-(4-(3-Acrylamidobenzamido)phenyl)-6-(1H-pyrazol-5-yl)picolinamide
别名
JH-X119-01 JH-X-11901 JH-X 11901 JH-X-119-01 JH-X 119-01JH-X11901 JHX11901 JHX-11901 JHX 11901
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~125 mg/mL (~276.27 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.98 mg/mL (4.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 19.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80 +，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.2101 mL 11.0507 mL 22.1014 mL
5 mM 0.4420 mL 2.2101 mL 4.4203 mL
10 mM 0.2210 mL 1.1051 mL 2.2101 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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