| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
mTORC2 (IC50 = 0.36 μM)
The primary target of JR-AB2-011 is the mTORC2 (mammalian target of rapamycin complex 2) kinase complex. mTORC2 is a multi-subunit complex composed of mTOR, Rictor, mSIN1, and mLST8, and is responsible for phosphorylation and activation of Akt (at Ser473), SGK, and PKC. Unlike mTORC1, mTORC2 is not inhibited by rapamycin and plays a key role in cell survival, metabolism, and cytoskeletal organization. JR-AB2-011 specifically blocks the interaction of the regulatory subunit Rictor with mTOR, thereby inhibiting mTORC2 activity without affecting mTORC1. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
JR-AB2-011（1 μM；24 小时）表现出良好的抗胶质母细胞瘤（GBM）活性，它能抑制 mTORC2 信号通路以及 Rictor 与 mTOR 的相互作用 [1]。与 CID613034 相比，JR-AB2-011（0.5–2 μM；48 小时）在浓度高达 10 mM 时对正常神经元的毒性更低，且未观察到明显的细胞毒性作用 [1]。体外实验表明，JR-AB2-011 是一种选择性 mTORC2 抑制剂，IC₅₀ 为 0.36 μM。它通过阻断 Rictor 与 mTOR 的结合来抑制 mTORC2 的活性，其 Ki 值为 0.19 μM。这种阻断导致 Akt 磷酸化水平降低以及下游信号传导减弱。该化合物对胶质母细胞瘤细胞具有细胞毒性，并能增强 GBM 细胞的凋亡水平。由于其对 mTORC2 的选择性高于 mTORC1，因此它是剖析 mTORC2 在细胞信号传导中的具体作用的宝贵工具。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在每个试点方案中，接受 JR-AB2-011（4 mg/kg，每日腹腔注射，连续 10 天；20 mg/kg，每日腹腔注射，连续 10 天）的小鼠模型均表现出对肿瘤发展速率的显著影响。结果显著（4 mg/kg/d 治疗期结束时抑制率为 74%，肿瘤生长延迟 10.0 天；20 mg/kg/d 给药期结束时抑制率为 80%，肿瘤生长延迟 12.0 天）[1]。
体内研究表明，JR-AB2-011 具有抗胶质母细胞瘤 (GBM) 活性。该化合物通过特异性靶向 mTORC2，为深入了解 mTORC2 在细胞过程中的作用提供了宝贵的见解，并有望应用于癌症和其他 mTORC2 失调疾病的治疗。然而，所提供的文献中并未详细列出动物模型中的具体体内疗效数据。该化合物能否穿过血脑屏障对于其在 GBM 治疗中的应用至关重要。 |
| 酶活实验 |
通过体外激酶活性测定，检测了用 rCCL17 或 rCCL17 联合 AZD2098 刺激的大鼠原代小胶质细胞中 mTORC2 的活性。为了阐明其潜在机制，我们对原代小胶质细胞进行了体外激酶活性测定[2]。对于 mTORC2 抑制剂，标准的无细胞测定方法是使用重组 Akt 作为底物，测定免疫沉淀的 mTORC2 复合物的激酶活性。将化合物与免疫沉淀的 mTORC2 复合物和 ATP 孵育，并通过蛋白质印迹或 ELISA 检测 Akt Ser473 的磷酸化。或者，也可以通过免疫沉淀或邻位连接分析来评估化合物破坏 Rictor-mTOR 相互作用的能力。
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| 细胞实验 |
细胞凋亡分析[1]
细胞类型： U87 GBM 细胞；LN229 GBM 细胞 测试浓度： 1 μM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 具有良好的抗 GBM 特性，可阻断 mTORC2 信号传导以及 Rictor 与 mTOR 的结合。 细胞毒性试验[1] 细胞类型：正常成熟的人类神经元 测试浓度：0.5、1、2 μM 孵育时间：48 小时 实验结果：对正常神经元毒性极低，浓度高达 10 mM 时未见明显的细胞毒性作用。 对于 mTORC2 抑制剂，标准细胞试验包括用测试化合物处理癌细胞系 24-72 小时。通过蛋白质印迹法检测 Akt Ser473 的磷酸化水平来评估 mTORC2 活性。同时检测下游信号通路（例如 FOXO、GSK3β 的磷酸化）和细胞活力（MTT 或 CellTiter-Glo 法）。通过 Annexin V/PI 染色或 caspase 活性检测来评估细胞凋亡。评估该化合物对 mTORC2 特异性底物（Akt、SGK、PKC）的影响。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性CB-17-scid（Taconic）小鼠LN229细胞[1]
剂量：4 mg/kg；20 mg/kg 给药途径：每日腹腔注射（ip）；10天 实验结果：与仅接受载体的小鼠相比，两种给药方案均显著抑制了肿瘤生长速率。 SAH大鼠模型被随机分配接受重组CCL17（rCCL17）或磷酸盐缓冲液（PBS）。AZD2098和JR-AB2-011被用于研究CC基序趋化因子受体4（CCR4）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2）轴在CCL17介导的神经保护中的作用。为了阐明其潜在机制，我们对原代小胶质细胞进行了体外激酶活性测定。通过脑室内注射腺相关病毒，实现了小胶质细胞特异性Rictor基因敲低。随后进行了脑含水量测定、短期神经行为学评估、蛋白质印迹分析、定量RT-PCR和组织学染色[2]。 体内异种移植实验[3] 所有动物实验均遵循机构动物福利和实验操作指南，并经机构动物护理和使用委员会以及区域行政部门批准（方案编号G17/151）。所有动物均可自由摄取食物和水。 20只6周龄雄性C57BL/6N小鼠在异氟烷麻醉和200 mg/kg甲氨基比林镇痛下，脾内注射2.5 × 10⁵个含有表达萤火虫荧光素酶的质粒pCHMWS_Luciferase的B16黑色素瘤细胞。肿瘤接种后1天，小鼠开始接受腹腔注射JR-AB2-011（20 mg/kg）或溶剂对照治疗，持续13天（n = 10）。脾内注射13天后，处死小鼠。 mTORC2抑制剂的体内评价常用动物模型包括肿瘤异种移植模型（例如，胶质母细胞瘤异种移植）。该化合物通常口服或腹腔注射，持续2-4周。评估指标包括肿瘤生长、Akt磷酸化、细胞凋亡标志物和生存率。该化合物穿透血脑屏障的能力对于胶质母细胞瘤的应用至关重要。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
现有资料中并未提供JR-AB2-011的详细药代动力学数据。该化合物分子量为335.16，分子式为C₁₅H₉Cl₂FN₄。它在DMSO中的溶解度为90 mg/mL，应在4°C避光保存。作为一种中等亲脂性的小分子，预计其具有良好的细胞渗透性和口服生物利用度。治疗开发需要进行全面的药代动力学研究。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有资料中未提供JR-AB2-011的详细毒理学数据。作为一种靶向mTORC2的研究化合物，其治疗开发需要进行标准的临床前毒理学研究。该化合物对mTORC2的选择性可能有助于其安全性，但仍需评估其对mTORC1或其他激酶的潜在影响。该化合物仅供研究使用，不得用于治疗用途。
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| 参考文献 |
[1]. Benavides-Serrato A, et al. Correction: Specific blockade of Rictor-mTOR association inhibits mTORC2 activity and is cytotoxicin glioblastoma. PLoS One. 2019 Feb 6;14(2):e0212160.
[2]. Zhang A, et al. CCL17 exerts neuroprotection through activation of CCR4/mTORC2 axis in microglia after subarachnoid haemorrhage in rats. Stroke Vasc Neurol. 2022 Jul 26;8(1):4–16. [3]. Guenzle J, et al. Pharmacological Inhibition of mTORC2 Reduces Migration and Metastasis in Melanoma. Int J Mol Sci. 2020 Dec 22;22(1):30. [4]. Wu M, et al Dioscin ameliorates murine ulcerative colitis by regulating macrophage polarization. Pharmacol Res. 2021 Oct ; 172:105796. |
| 其他信息 |
尽管近年来治疗方法取得了进展，但黑色素瘤肝转移的预后仍然很差。靶向 mTOR 信号通路具有强大的抗肿瘤活性，但人们对 mTORC2 特异性抑制对肝转移的影响知之甚少。我们使用了一种新型 mTORC2 特异性抑制剂 JR-AB2-011，发现它通过抑制黑色素瘤细胞中 MMP2 的激活，显著降低了细胞迁移和侵袭能力。此外，阻断 mTORC2 可通过非凋亡途径诱导细胞死亡，并以剂量依赖的方式降低肿瘤细胞的增殖率。此外，体内成像和尸检证实，在同源小鼠肝转移模型中，JR-AB2-011 治疗显著减少了肝转移灶。因此，我们的研究首次强调了 mTORC2 药理学阻断作为一种治疗黑色素瘤肝转移的有效新型抗癌策略的作用。 [3]
通过靶向巨噬细胞极化来恢复免疫平衡是治疗溃疡性结肠炎 (UC) 的一种潜在有效策略。薯蓣皂苷是一种甾体皂苷，具有强大的抗炎、免疫调节和降脂作用。本研究探讨了薯蓣皂苷对小鼠溃疡性结肠炎 (UC) 的保护作用及其潜在机制。采用葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导小鼠发生结肠炎，并同时给予小鼠口服薯蓣皂苷治疗。体外实验中，采用脂多糖 (LPS) 和干扰素-γ (INF-γ) 诱导 RAW264.7 细胞极化为 M1 型巨噬细胞，随后进行薯蓣皂苷治疗。结果表明，薯蓣皂苷可改善小鼠结肠炎，减少 M1 型巨噬细胞的极化，并显著促进小鼠结肠中 M2 型巨噬细胞的极化。薯蓣皂苷元抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1 (mTORC1)/缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 信号通路，并抑制RAW264.7细胞的糖酵解；然而，它激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2 (mTORC2)/过氧化物酶体增殖激活受体γ (PPAR-γ) 信号通路，并促进脂肪酸氧化 (FAO)。mTOR信号通路的调控可能抑制M1型巨噬细胞极化，但促进M2型巨噬细胞极化。此外，FAO抑制剂依托莫昔和mTORC2抑制剂JR-AB2-011可以中和薯蓣皂苷元对M2型巨噬细胞极化的影响。同时，mTORC1激动剂L-亮氨酸可以减轻薯蓣皂苷元对M1型巨噬细胞极化的抑制作用。 JR-AB2-011 和 L-亮氨酸均可阻断薯蓣皂苷元在小鼠溃疡性结肠炎中的治疗作用。因此，薯蓣皂苷元可能通过抑制巨噬细胞的 M1 极化并促进 M2 极化来改善小鼠溃疡性结肠炎。薯蓣皂苷元抑制巨噬细胞有氧糖酵解并促进脂肪酸氧化 (FAO) 的一种可能机制是通过调节 mTORC1/HIF-1α 和 mTORC2/PPAR-γ 信号通路。总之，薯蓣皂苷元通过调节 mTOR 信号通路，进而调节巨噬细胞的代谢和极化，从而保护小鼠免受 DSS 诱导的溃疡性结肠炎的侵害。[4] JR-AB2-011 是一种选择性 mTORC2 抑制剂，IC₅₀ 为 0.36 μM，其 Ki 值为 0.19 μM，可阻断 Rictor 与 mTOR 的结合。该化合物具有抗胶质母细胞瘤（GBM）活性。该化合物最初发表于《公共科学图书馆·综合》（PLoS One）期刊。它也被称为JR-AB2-011，分子式为C₁₅H₉Cl₂FN₄。目前尚未发现任何监管机构的批准。 |
| 分子式 |
C17H14CL2FN3OS
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|---|---|
| 分子量 |
398.281963825226
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| 精确质量 |
397.021
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| 元素分析 |
C, 51.27; H, 3.54; Cl, 17.80; F, 4.77; N, 10.55; O, 4.02; S, 8.05
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| CAS号 |
2411853-34-2
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| 相关CAS号 |
2411853-34-2;329182-61-8 (wrong);
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| PubChem CID |
138319699
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| 外观&性状 |
Typically exists as white to off-white solids at room temperature
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| LogP |
5.2
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| tPSA |
70Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
516
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC1CN(C(=NC2=CC=C(C=C2)F)S1)C(=O)NC3=CC(=C(C=C3)Cl)Cl
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| InChi Key |
TWTNZYABDOSOSR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H14Cl2FN3OS/c1-10-9-21-17(25-10)23(13-5-2-11(20)3-6-13)16(24)22-12-4-7-14(18)15(19)8-12/h2-8,10H,9H2,1H3,(H,22,24)
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| 化学名 |
(Z)-N-(3,4-dichlorophenyl)-2-((4-fluorophenyl)imino)-5-methylthiazolidine-3-carboxamide
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| 别名 |
JRAB2011 JR AB2 011 JR-AB2-011
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~62.5 mg/mL (~156.92 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5108 mL | 12.5540 mL | 25.1080 mL | |
| 5 mM | 0.5022 mL | 2.5108 mL | 5.0216 mL | |
| 10 mM | 0.2511 mL | 1.2554 mL | 2.5108 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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