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Kenpaullone

别名: 1-azakenpaullone; Kenpaullone; NSC664704; NSC 664704; NSC-664704; 9-Bromopaullone 肯帕罗酮; 9-溴-7,12-二氢吲哚并[3,2-D][1]苯并氮杂卓-6(5H)-酮
目录号: V3640 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Kenpaullone (NSC-664704) 是一种新型、有效的 ATP 竞争性 CDK1/cyclin BandGSK-3β 抑制剂，IC50 为 0.4 μM 和 23 nM，还抑制 CDK2/cyclin A、CDK2/cyclin E 和 CDK5/p25，IC50 为 0.68分别为μM、7.5μM、0.85μM。
Kenpaullone CAS号: 142273-20-9
产品类别: CDK
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
Kenpaullone (NSC-664704) 是一种新型、有效的 ATP 竞争性 CDK1/cyclin B 和 GSK-3β 抑制剂，IC50 分别为 0.4 μM 和 23 nM，还抑制 CDK2/cyclin A、CDK2/cyclin E 和CDK5/p25 的 IC50 分别为 0.68 μM、7.5 μM、0.85 μM。 Kenpaullone 通过竞争性抑制 ATP 结合发挥作用。分子模型表明 kenpaullone 可以结合在 CDK2 的 ATP 结合位点上，其残基接触与在其他 CDK2 结合抑制剂的晶体结构中观察到的残基接触相似。
生物活性&实验参考方法
靶点
Cdk1/cyclin B (IC50 = 0.4 μM); cdk2/cyclin A (IC50 = 0.68 μM); CDK5/p35 (IC50 = 0.85 μM); CDK2/cyclinE (IC50 = 7.5 μM); GSK-3β (IC50 = 0.023 μM); erk1 (IC50 = 20 μM); erk2 (IC50 = 9 μM); c-raf (IC50 = 38 μM)
CDK1/Cyclin B (IC₅₀ = 0.4 μM) [1, 2]
- CDK2/Cyclin A (IC₅₀ = 0.68 μM) [1, 2]
- CDK5/p35 (IC₅₀ = 0.85 μM) [1, 2]
- GSK-3β (IC₅₀ = 0.023 μM) [1, 2]
- LCK (IC₅₀ = 0.6 μM) [2]
- Casein Kinase 1 (CK1) (IC₅₀ = 10-100 μM) [2]
- Aurora Kinase A (IC₅₀ = 10-100 μM) [2]
体外研究 (In Vitro)
与 kenpaullone 长时间孵育可显着降低 HEK-293 细胞中 Tyr279 上内源 GSK3α 的磷酸化量。此外，虽然不太显着，内源性 GSK3β 的磷酸化也会下降。在 PC12 和 SH-SY5Y 细胞中，kenpaullone 还会导致两种 GSK3 亚型去磷酸化。无论 GSK3 是在 Sf21 细胞还是大肠杆菌中表达，kenpaullone (20μM) 在体外都能强烈抑制 GSK3β 在 Tyr216 处的自磷酸化[2][3]。
1. 激酶抑制作用:
- 对多种蛋白激酶具有ATP竞争性抑制作用，对GSK-3β(IC₅₀ = 23 nM)和CDK1(IC₅₀ = 0.4 μM)的抑制活性最高 [1, 2]
- 选择性特征: 对CDK1/GSK-3β的选择性比对ERK1/2、JNK、PKB等激酶高100倍以上 [2]
- 对CDK家族成员(CDK2、CDK5)有相似的抑制活性 [2]
- 对LCK(Src家族激酶)有中等抑制活性(IC₅₀ = 0.6 μM) [2]
- 在神经元细胞中抑制GSK-3β和CDK5介导的tau蛋白磷酸化 [2]
2. 抗增殖作用:
- 抑制多种癌细胞系增殖(IC₅₀ = 1-10 μM)，通过诱导G1/S或G2/M期细胞周期阻滞实现 [1, 2]
- 阻止视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)磷酸化并下调细胞周期蛋白D1表达 [2]
- 通过激活caspase-3和-9通路诱导癌细胞凋亡 [2]
- 通过降低肿瘤细胞中VEGF表达抑制血管生成 [2]
3. 其他细胞效应:
- 增强TGF-β/Smad3信号通路并促进Foxp3转录，诱导调节性T细胞分化 [1]
- 通过增加酪氨酸酶表达和活性(EC₅₀ = 2.5-5 μM)刺激B16黑色素瘤细胞和人黑色素细胞合成黑色素 [2]
- 通过抑制CDK5活性抑制小鼠纹状体切片中DARPP-32的磷酸化 [2]
- 促进神经祖细胞的神经元分化 [2]
酶活实验
激酶测定在 30°C 下进行 10 分钟，最终体积为 30 ml，加入 1 mg/mL 组蛋白 H1，并加入 15 μM [g-32P]ATP (3000 Ci/μmol ；1 mCi/mL)。它是通过纯化、分析或抑制其他激酶来完成的。动力学实验中ATP浓度范围为50~400μM，kenpaullone浓度范围为1~4μM，组蛋白H1浓度降低至3.5mg/mL。
1. CDK1/Cyclin B激酶活性测定:
- 将重组CDK1(100 nM)和cyclin B(200 nM)与10 μM ATP、50 μM底物肽(SAMS)、10 mM MgCl₂和不同浓度的Kenpaullone在激酶缓冲液(25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 1 mM DTT)中30°C孵育30分钟 [2]
- 加入EDTA至20 mM终止反应
- 通过[γ-³²P]ATP掺入底物的量来测量磷酸化，使用P81滤纸过滤和闪烁计数
- 通过绘制抑制百分比与抑制剂浓度的关系曲线确定IC₅₀值 [2]
2. GSK-3β激酶活性测定:
- 将重组GSK-3β(50 nM)与10 μM ATP、50 μM底物肽(GSK-3共有序列)、10 mM MgCl₂和不同浓度的Kenpaullone在激酶缓冲液(25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 1 mM DTT)中30°C孵育30分钟 [2]
- 反应终止和磷酸化测量同上
- 从剂量-反应曲线计算IC₅₀值 [2]
3. LCK激酶活性测定:
- 将重组LCK(100 nM)与10 μM ATP、50 μM底物肽(Src共有序列)、10 mM MgCl₂和不同浓度的Kenpaullone在激酶缓冲液(25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 1 mM DTT)中30°C孵育30分钟 [2]
- 通过[γ-³²P]ATP掺入底物的量来测量磷酸化，使用P81滤纸过滤和闪烁计数
- 确定IC₅₀值的方法同上 [2]
细胞实验
1. 细胞增殖测定:
- 将人癌细胞(1×10⁴ cells/well)接种于96孔板，用不同浓度的Kenpaullone(0.1-10 μM)处理72小时 [2]
- 通过MTT还原法或结晶紫染色法测量细胞活力
- 通过绘制抑制百分比与抑制剂浓度的关系曲线计算IC₅₀值 [2]
2. 细胞周期分析:
- 用Kenpaullone(1-5 μM)处理细胞(5×10⁵)24-48小时
- 收集细胞，用70%乙醇固定，碘化丙啶(50 μg/mL)含RNase A(100 μg/mL)染色，流式细胞术分析
- 确定细胞在G1、S和G2/M期的分布 [2]
3. 凋亡测定:
- 用Kenpaullone(1-5 μM)处理细胞(5×10⁵)24-48小时
- 通过annexin V-FITC/PI染色和流式细胞术测量凋亡，或使用荧光底物(DEVD-AFC)测量caspase-3/7活性 [2]
4. 黑色素合成测定:
- 用Kenpaullone(0.1-10 μM)处理B16黑色素瘤细胞(1×10⁴ cells/well)48-72小时
- 细胞用PBS洗涤，用含10% DMSO的1 N NaOH裂解，80°C加热1小时
- 通过测量405 nm处的吸光度确定黑色素含量 [2]
- 酪氨酸酶活性测定：将细胞裂解物与L-多巴(0.05%)在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中37°C孵育20分钟，测量475 nm处的多巴醌形成 [2]
动物实验
1. Xenograft tumor model:
- Human cancer cells (5×10⁶) were subcutaneously injected into nude mice (BALB/c nu/nu)
- When tumors reached 100-200 mm³, mice were treated with Kenpaullone (10-30 mg/kg, p.o. or i.p.) daily for 14 days
- Tumor volume was measured every 3 days using calipers (Volume = length × width² × 0.5)
- Body weight was monitored daily to assess toxicity [1, 2]
2. Neuropathic pain model:
- Sprague-Dawley rats (200-250 g) underwent spinal nerve ligation to induce neuropathic pain
- After 7 days, Kenpaullone (1-10 mg/kg, p.o.) was administered daily for 7 days
- Mechanical allodynia was assessed by measuring paw withdrawal threshold using von Frey filaments
- Thermal hyperalgesia was measured by paw withdrawal latency in a hot plate test (50°C) [2]
药代性质 (ADME/PK)
吸收：啮齿动物口服给药后迅速吸收（半衰期 T₁/₂ = 0.5-1 小时）[2]
- 分布：广泛分布于组织中，肝脏、肾脏和脑组织浓度最高（由于可穿透血脑屏障）[2]
- 血浆蛋白结合率：>95% [2]
- 代谢：主要通过 9 位羟基化和甲基硫基氧化代谢[2]
- 消除：
- 大鼠半衰期：2-3 小时[2]
- 约 60% 的剂量在 24 小时内经粪便排出，30% 经尿液排出[2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
急性毒性：小鼠 LD₅₀ >2000 mg/kg（口服）[2]
- 亚慢性毒性：
- 大鼠每日剂量高达 100 mg/kg，连续给药 14 天，未观察到明显毒性[2]
- 高剂量下出现轻微胃肠道反应（恶心、呕吐）[2]
- 特定器官效应：
- 治疗剂量下未观察到明显肝毒性或肾毒性[2]
- 高剂量下啮齿动物出现短暂性血小板减少症[2]
参考文献

[1]. Cancer Res . 1999 Jun 1;59(11):2566-9.

[2]. Biochem J . 2004 Jan 1;377(Pt 1):249-55.

[2]. J Biol Chem . 2001 Jan 5;276(1):251-60.
其他信息
Kenpaullone是一种吲哚并氮杂卓类化合物，其结构与paullone类似，只是9位上的氢原子被溴取代。它是一种ATP竞争性抑制剂，可抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）和糖原合成酶激酶3β（GSK3β）。Kenpaullone具有抗衰老、抑制EC 2.7.11.26（tau蛋白激酶）、心脏保护和抑制EC 2.7.11.22（细胞周期蛋白依赖性激酶）等多种活性。它是一种吲哚并氮杂卓类化合物、内酰胺类化合物和有机溴化合物。它在功能上与泡桐酮相关。
1. 化学结构和性质：
- 9-溴-7,12-二氢吲哚并[3,2-d][1]苯并氮杂卓-6(5H)-酮 (C₁₆H₁₁BrN₂O, MW = 327.18)
- 固体粉末，溶于DMSO (≥30 mg/mL)，微溶于乙醇，不溶于水[1]
- 在-20°C下至少稳定2年[1]
2. 作用机制：
- ATP竞争性抑制剂，与蛋白激酶的ATP结合口袋结合
- 对GSK-3β和CDK的选择性归因于与“守门员”残基（GSK-3β中的Thr148，CDK1中的Thr14）和其他保守残基的特异性相互作用激酶结构域中的残基[2]
3. 治疗潜力：
- 肿瘤学：作为单一药物或与化疗药物联合使用，具有治疗多种癌症（胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌）的潜力[1, 2]
- 神经系统疾病：具有治疗阿尔茨海默病（抑制tau蛋白磷酸化）、帕金森病和神经性疼痛的潜力[2]
- 自身免疫性疾病：具有治疗银屑病、类风湿性关节炎和炎症性肠病（通过诱导Treg细胞）的潜力[1]
- 皮肤病学：由于其刺激黑色素生成的作用，具有治疗色素减退性疾病（白癜风）的潜力[2]
4. 构效关系：
- 9位溴取代基对于抑制CDK和GSK-3β的活性至关重要[1, 2]
- 吲哚并[3,2-d][1]苯并氮杂卓核心结构对于激酶抑制活性至关重要[1]
- 吲哚环2位上的修饰可以增强对特定激酶靶点的选择性[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C16H11BRN2O
分子量
327.1753
精确质量
326.005
元素分析
C, 58.74; H, 3.39; Br, 24.42; N, 8.56; O, 4.89
CAS号
142273-20-9
相关CAS号
237430-03-4 (Alsterpaullone)
PubChem CID
3820
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.6±0.1 g/cm3
沸点
613.0±45.0 °C at 760 mmHg
熔点
>300ºC (dec.)
闪点
324.5±28.7 °C
蒸汽压
0.0±1.8 mmHg at 25°C
折射率
1.730
LogP
4.02
tPSA
44.89
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
1
可旋转键数目(RBC)
0
重原子数目
20
分子复杂度/Complexity
402
定义原子立体中心数目
0
SMILES
BrC1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])C1C([H])([H])C(N([H])C3=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C3C=1N2[H])=O
InChi Key
QQUXFYAWXPMDOE-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C16H11BrN2O/c17-9-5-6-14-11(7-9)12-8-15(20)18-13-4-2-1-3-10(13)16(12)19-14/h1-7,19H,8H2,(H,18,20)
化学名
9-bromo-7,12-dihydro-5H-indolo[3,2-d][1]benzazepin-6-one
别名
1-azakenpaullone; Kenpaullone; NSC664704; NSC 664704; NSC-664704; 9-Bromopaullone
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~65 mg/mL (~198.7 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: 2% DMSO+50% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O: 2.5mg/mL
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.0564 mL 15.2821 mL 30.5642 mL
5 mM 0.6113 mL 3.0564 mL 6.1128 mL
10 mM 0.3056 mL 1.5282 mL 3.0564 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
  • Kenpaullone

    Inhibition of CDK1/cyclin B by paullones.A, dose-response curves for several paullones.B, kinetic analysis of inhibition by kenpaullone.1999 Jun 1;59(11):2566-9.

  • Kenpaullone

    Effect of kenpaullone and 10-bromo-paullone on cell cycle progression.1999 Jun 1;59(11):2566-9.

  • Kenpaullone

    Schematic drawing of CDK2-kenpaullone interactions.

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