| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 靶点 |
The primary target of KI-696 is KEAP1 (Kelch-like ECH-associated protein 1), which it inhibits by disrupting the KEAP1/NRF2 protein-protein interaction. KEAP1 is a negative regulator of NRF2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2), a transcription factor that controls the expression of antioxidant and cytoprotective genes. Under normal conditions, KEAP1 binds to NRF2 and promotes its degradation. By inhibiting the KEAP1-NRF2 interaction, KI-696 stabilizes NRF2 and allows it to translocate to the nucleus and activate the expression of antioxidant response element (ARE)-containing genes.
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| 体外研究 (In Vitro) |
化合物 7，即 KI696，对 KEAP1 Kelch 结构域具有极高的亲和力（ITC Kd=1.3 nM）。除有机阴离子转运多肽 1B1 (OATP1B1) (IC50=2.5 µM)、胆汁酸输出泵 BSEP (IC50=4.0 µM) 和磷酸二酯酶 PDE3A (IC50=10 µM) 外，未观察到明显的交叉反应。在浓度高达 10 µM 时，KI696 对 BEAS-2B 细胞无细胞毒性。在正常人支气管上皮细胞中，KI696 可刺激 NRF2 核转位。在非靶向 siRNA 转染的 NHBE 细胞中，KI696 可增强 NRF2 依赖性基因 NQO1 和 GCLM 的 mRNA 表达，而 NRF2 基因沉默则显著降低该化合物的活性。 KI696 以 NRF2 依赖的方式提高 NQO1 活性。在用 tBHP 处理细胞之前，用 1 µM KI696 预处理细胞可保持与 DMSO 对照组一致的细胞形态，但 tBHP 处理显然对细胞健康和形态产生了有害影响。在 COPD 患者的支气管上皮细胞中，KI696 可诱导 NRF2 调控基因的表达 [1]。
KI-696 是一种强效且选择性的 KEAP1/NRF2 相互作用抑制剂。它以剂量依赖的方式诱导 Nqo1、Ho-1、Txnrd1、Srxn1、Gsta3 和 Gclc 基因的表达。这些基因参与抗氧化防御和细胞保护。该化合物激活 NRF2 通路的能力使其成为研究氧化应激和潜在治疗氧化应激相关疾病的宝贵工具。 KI-696 对 KEAP1 相对于其他蛋白质的选择性，有助于其特异性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
KI696 以剂量依赖的方式促进 Nqo1、Ho-1、Txnrd1、Srxn1、Gsta3 和 Gclc 基因的表达，在 50 µmol/kg 剂量下，这些基因的表达量分别比溶剂对照组提高了 37 倍（Nqo1）、17 倍（Ho-1）、9 倍（Txnrd1）、28 倍（Srxn1）、15 倍（Gsta3）和 13 倍（Gclc）。相应的 EC50 值分别为 44.0、25.7、42.6、33.8、28.4 和 44.1 µmol/kg，平均 EC50 值为 36.4±3.4 µmol/kg。KI696 可减轻臭氧诱导的肺部炎症，并逆转臭氧诱导的肺部 GSH 水平降低。 KI696以10、35和50 µmol/kg的剂量通过静脉输注给予大鼠，在6小时输注期间，血液中药物的稳态浓度分别为407±44 nM、946±50 nM和1437±186 nM。给药24小时后暴露于臭氧会导致肺部抗氧化分子GSH水平显著降低，而KI696可以剂量依赖性地恢复GSH水平[1]。目前尚无公开的KI-696体内活性数据。作为一种KEAP1-NRF2相互作用抑制剂，KI696有望在体内激活NRF2通路。该化合物是研究体内KEAP1-NRF2相互作用的理想工具，并具有用于治疗氧化应激相关疾病的潜力。 KI-696可通过激活NRF2，在多种疾病模型中提供抗氧化损伤的保护作用。然而，现有文献中尚未详细描述具体的体内研究。
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| 酶活实验 |
目前尚无针对 KI-696 的特定非细胞检测方案。对于蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂，标准的无细胞检测方法包括荧光偏振法、AlphaScreen 法或使用重组 KEAP1 和 NRF2 蛋白的 ELISA 法。将化合物与蛋白孵育，并通过测量相互作用的抑制情况来确定其效力。表面等离子共振 (SPR) 可用于测量结合亲和力和动力学。这些检测方法能够提供化合物如何破坏 KEAP1-NRF2 相互作用的机制性见解。
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| 细胞实验 |
目前尚无针对 KI-696 的特定细胞检测方案。对于 KEAP1-NRF2 抑制剂，标准的细胞检测方法包括用化合物处理细胞并检测 NRF2 靶基因的表达。细胞用 KI-696 处理 6-24 小时后，通过 qPCR 检测 NQO1、HO-1、TXNRD1、SRXN1、GSTA3 和 GCLC 的 mRNA 水平。这些基因的蛋白水平可通过蛋白质印迹法进行评估。NRF2 的核转位可通过免疫荧光法进行可视化。细胞活力检测可用于评估细胞毒性。
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| 动物实验 |
目前尚无针对KI-696的特定动物实验方案。为研究体内KEAP1-NRF2通路，可将KI-696应用于氧化应激相关疾病的动物模型。可通过qPCR或Western blot检测该化合物对不同组织中NRF2靶基因表达的影响。急性肺损伤、缺血再灌注损伤或神经炎症等疾病模型可用于评估该化合物的保护作用。然而，现有文献中尚未详细描述具体的实验方案。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
目前尚无公开的KI-696详细药代动力学数据。该化合物分子量为550.63，分子式为C28H30N4O6S。作为一种具有中等亲脂性的小分子，预计其具有良好的口服生物利用度。该化合物是KEAP1的化学探针，表明其设计具有良好的类药特性。开发该化合物用于治疗需要进行全面的药代动力学研究。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无公开的KI-696详细毒理学数据。作为一种研究化合物，其治疗开发需要进行标准的临床前毒理学研究。该化合物对KEAP1的选择性可能有助于其安全性，但NRF2的慢性激活可能产生潜在的长期影响。该化合物仅供研究使用，不得用于治疗用途。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
KI-696 的分子式为 C28H30N4O6S，分子量为 550.63。其化学名称为 (S)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂噻唑并-2-基)甲基)苯基)丙酸。它是一种强效且选择性的 KEAP1/NRF2 相互作用抑制剂，并能诱导 NQO1、HO-1、TXNRD1、SRXN1、GSTA3 和 GCLC 基因的表达。目前尚未发现 KI-696 的临床试验信息；它被用作研究 KEAP1-NRF2 生物学和氧化应激的化学探针。
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| 分子式 |
C28H30N4O6S
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|---|---|
| 分子量 |
550.626005649567
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| 精确质量 |
550.188
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| CAS号 |
1799974-70-1
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| PubChem CID |
118170767
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.5
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| tPSA |
132
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
962
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
S1(C2C=CC=CC=2O[C@H](C)CN1CC1C(C)=CC=C(C=1)[C@H](CC(=O)O)C1C=C(C2=C(C=1)N=NN2C)OC)(=O)=O
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| InChi Key |
ZDNGJXBUEQNFBQ-GCJKJVERSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H30N4O6S/c1-17-9-10-19(22(14-27(33)34)20-12-23-28(25(13-20)37-4)31(3)30-29-23)11-21(17)16-32-15-18(2)38-24-7-5-6-8-26(24)39(32,35)36/h5-13,18,22H,14-16H2,1-4H3,(H,33,34)/t18-,22+/m1/s1
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| 化学名 |
(S)-3-(7-methoxy-1-methyl-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)-3-(4-methyl-3-(((R)-4-methyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4,5]oxathiazepin-2-yl)methyl)phenyl)propanoic
acid
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| 别名 |
KI696 KI 696 KI-696
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~90.81 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.54 mM) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8161 mL | 9.0805 mL | 18.1610 mL | |
| 5 mM | 0.3632 mL | 1.8161 mL | 3.6322 mL | |
| 10 mM | 0.1816 mL | 0.9081 mL | 1.8161 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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