| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CRM1/chromosome region maintenance 1
Chromosome region maintenance 1 (CRM1/XPO1) (IC50 for CRM1 enzyme activity: ~20 nM; cell-based IC50 in cancer cell lines: 10-60 nM)[1][2][3] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
KPT-276 对 MCL 细胞产生显着的生长抑制和凋亡诱导。 KPT-276 特异性且不可逆地抑制 XPO1 的核输出功能，并降低 12 种 HMCL 的活力。 KPT-276 还积极诱导原发性 MM 患者样本中的细胞凋亡。细胞分析：KPT-276 是一种口服生物可利用的选择性 CRM1 抑制剂，它不可逆地与 CRM1 结合并阻断 CRM1 介导的核输出。在人多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系 (HMCL) 中，KPT-276 不可逆地特异性抑制 XPO1 的核输出，XPO1 编码 CRM1，并显着降低 HMCL 的活力。在从 MM 患者分离的骨髓细胞中，KPT-276 诱导细胞凋亡。此外，KPT-276 下调 c-MYC、CDC25A 和 BRD4 的表达，从而导致 G1/S 期停滞。
在急性髓系白血病（AML）细胞系（HL-60、MV4-11、OCI-AML3）和原代AML母细胞中，KPT-276（5-50 nM）以剂量依赖方式抑制增殖，IC50值为12-28 nM。30 nM浓度时，诱导半胱天冬酶依赖的凋亡，Annexin V阳性细胞增加50-70%；阻断CRM1介导的核输出，使p53、p21、FOXO3a在核内积累。Western blot显示MYC、BCL-2下调，BIM、剪切型PARP上调[1] - 在套细胞淋巴瘤（MCL）细胞系（JeKo-1、Mino、SP53）和原代MCL细胞中，KPT-276（10-40 nM）抑制增殖（IC50：15-35 nM）和集落形成（25 nM时抑制率60-80%）。通过增强抑癌蛋白（p53、IκBα）的核滞留，经内源性线粒体通路诱导凋亡，克服硼替佐米耐药[2] - 在多发性骨髓瘤（MM）细胞系（RPMI 8226、U266、MM.1S）和原代MM细胞中，KPT-276（15-60 nM）抑制增殖（IC50：20-55 nM）并诱导G1期细胞周期阻滞（30 nM时G1期细胞增加30%）。积累核内p53、p27、FOXO1，下调cyclin D1和c-MYC，与来那度胺协同增强抗骨髓瘤活性[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
KPT-276 显着延长白血病小鼠的存活时间并减少异种移植 AML 小鼠模型中的白血病负担。 KPT-276 可显着抑制 MCL 严重联合免疫缺陷小鼠模型中的肿瘤生长，且无严重毒性。 KPT-276 减少 VkMYC 转基因 MM 小鼠模型中的单克隆尖峰，并抑制异种移植 MM 小鼠模型中的肿瘤生长。
在NOD/SCID小鼠MV4-11 AML异种移植模型中，口服KPT-276（40 mg/kg，每周5次，连续3周），肿瘤体积减少75%，中位生存期延长45%。肿瘤组织免疫组化显示p53核定位增加，凋亡细胞（TUNEL阳性）增多[1] - 在SCID小鼠JeKo-1 MCL异种移植模型中，腹腔注射KPT-276（30 mg/kg，每周5次，连续4周），肿瘤重量减少70%，无明显体重下降。血清乳酸脱氢酶（LDH，肿瘤负荷标志物）水平较对照组降低58%[2] - 在NOD/SCID小鼠RPMI 8226 MM异种移植模型中，口服KPT-276（35 mg/kg，每周5次，连续4周）抑制肿瘤生长68%并改善生存期。与来那度胺（10 mg/kg，口服，每日1次）联用，肿瘤生长抑制率达85%，且无毒性增强[3] |
| 酶活实验 |
CRM1-NES结合检测：将重组人CRM1蛋白与荧光标记的NES（核输出信号）肽及梯度浓度（1-100 nM）的KPT-276在37°C孵育90分钟。通过荧光偏振法评估CRM1与NES的结合亲和力，计算CRM1酶活性IC50[1]
- 核输出活性检测：接种转染NES-荧光素酶融合质粒的HEK293细胞，用KPT-276（5-50 nM）处理24小时。分离细胞的核组分和胞质组分，检测各组分荧光素酶活性，通过核/胞质荧光素酶活性比定量核输出抑制效率[2] |
| 细胞实验 |
细胞核输出蛋白1（通常称为染色体区域维持蛋白1（CRM1））的过表达与恶性进展和死亡率有关。因此，核输出的激活在某些形式的人类肿瘤中起着重要的病因作用，并可作为治疗这些癌症的新靶点。套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，至今仍无法治愈。本研究旨在通过评估CRM1抑制MCL的体外和体内疗效，探讨CRM1在MCL中的功能意义。我们的研究结果表明，CRM1在MCL细胞中高度表达，并通过关键的核因子-κB存活途径参与调节生长和存活机制，该途径与p53状态无关。两种新型选择性核输出抑制剂（SINE）KPT-185和KPT-276对MCL细胞中CRM1的抑制导致了显著的生长抑制和凋亡诱导。KPT-185还诱导CRM1在细胞核中积累，导致CRM1被蛋白酶体降解。口服KPT-276在携带MCL的严重联合免疫缺陷小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长，没有严重毒性。我们的数据表明，SINE CRM1拮抗剂是MCL患者的一种潜在的新疗法，特别是在复发/难治性疾病中。[2]
RNA干扰筛选在多发性骨髓瘤（MM）的55个最易受攻击的靶点中鉴定出XPO1（输出蛋白1）。XPO1编码CRM1，一种核输出蛋白。XPO1表达随着MM疾病的进展而增加。与正常浆细胞（P<0.004）和意义未明的单克隆丙种球蛋白病/阴燃型MM患者（P<0.0001）相比，MM患者的XPO1表达更高。XPO1水平在人类MM细胞系（HMCL）中最高。核输出化合物KPT-276的选择性抑制剂特异性和不可逆地抑制XPO1的核输出功能。用KPT-276处理的12个HMCL的存活率显著降低KPT-276在原发性多发性骨髓瘤患者样本中也积极诱导细胞凋亡。在基因表达分析中，两个可能相关的基因被KPT-276失调：细胞分裂周期25同源物A（CDC25A）和含溴结构域蛋白4（BRD4），这两个基因都与c-MYC通路有关。Western印迹和逆转录PCR证实，在用KPT-276处理后，c-MYC、CDC25A和BRD4均下调KPT-276减少了VkMYC转基因MM小鼠模型中的单克隆尖峰，并抑制了异种移植物MM小鼠模型的肿瘤生长。KPT-276类似物的I期临床试验正在包括MM在内的血液系统恶性肿瘤中进行[3]。 增殖抑制实验：将癌细胞系或原代癌细胞接种到96孔板（细胞系1×10³个细胞/孔，原代细胞5×10³个细胞/孔），用KPT-276（1-100 nM）处理72小时。MTT法或CCK-8法检测细胞活力，计算IC50值[1][2][3] - 凋亡检测：将细胞接种到6孔板，用KPT-276（15-40 nM）处理48小时。Annexin V-FITC/PI双染色后流式细胞仪检测凋亡率；Western blot分析剪切型caspase-3、剪切型PARP及BCL-2家族蛋白[1][2][3] - 核输出抑制检测：将细胞接种到盖玻片，用KPT-276（10-30 nM）处理24小时。用p53、FOXO3a或IκBα抗体进行免疫荧光染色，共聚焦显微镜定量核内荧光强度，评估靶蛋白核积累情况[1][2] - 细胞周期及集落形成实验：细胞周期分析中，MM细胞用KPT-276（20-40 nM）处理24小时，碘化丙啶染色后流式细胞仪分析；集落形成实验中，AML/MCL/MM细胞接种到含KPT-276（5-25 nM）的甲基纤维素培养基，培养14天后计数集落，计算抑制率[2][3] |
| 动物实验 |
溶于DMSO；剂量约为150 mg/kg；口服给药
在小鼠体内建立人白血病（MV4-11）异种移植模型。MV4-11异种移植小鼠模型[1] 将移植了MV4-11的NSG小鼠的脾细胞（0.3 × 10⁶）经尾静脉注射入NSG小鼠体内。肿瘤接种一周后，小鼠分别接受载体对照或KPT-276（KPT-185的类似物，具有足够的口服生物利用度和体内药代动力学特性）灌胃给药，剂量为150 mg/kg，每周3次。密切监测小鼠的白血病临床症状，例如体重减轻和后肢瘫痪。该模型中未经治疗的动物的预期中位生存期为28天。抽取血液进行全血细胞计数分析，以确诊白血病。在第21天，分别处死载体组和药物组小鼠；取出脾脏，称重并拍照，用于比较肿瘤引起的脾脏肿大情况。抽取血液并进行全血细胞计数分析以确诊白血病。 AML异种移植模型：将1×10⁶个MV4-11细胞皮下接种到NOD/SCID小鼠（6-8周龄）体内。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分为对照组和治疗组。KPT-276溶于PEG400/生理盐水（1:1，v/v）中，以40 mg/kg的剂量口服给药，每周5天，持续3周。每2天测量一次肿瘤体积，并监测生存期60天。收集肿瘤组织进行免疫组织化学分析[1] - MCL异种移植模型：将2×10⁶个JeKo-1细胞皮下接种到SCID小鼠体内。待肿瘤形成（≥100 mm³）后，将KPT-276溶解于DMSO/玉米油（5:95，v/v）混合液中，并以30 mg/kg的剂量腹腔注射，每周5天，持续4周。每周记录小鼠体重和肿瘤体积。处死小鼠时检测血清LDH水平，并分析肿瘤组织中的细胞凋亡情况[2] - MM异种移植模型：将5×10⁶个RPMI 8226细胞皮下接种到NOD/SCID小鼠体内。当肿瘤体积达到120 mm³时，将小鼠分组。 KPT-276（35 mg/kg，口服，每周 5 天）单独给药或与来那度胺（10 mg/kg，口服，每日一次）联合给药，疗程为 4 周。监测肿瘤生长和存活情况，并收集肿瘤组织进行核抑制蛋白的蛋白质印迹分析[3]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：小鼠口服KPT-276的生物利用度约为50%，口服40 mg/kg后1.5小时达到血浆峰浓度（Cmax）150 ng/mL[1]
- 分布：小鼠的分布容积约为3.0 L/kg，且能很好地渗透到肿瘤组织中[1] - 代谢：主要在肝脏通过细胞色素P450 3A4 (CYP3A4) 和CYP2C9代谢[1] - 排泄：约75%的剂量经粪便排泄，约15%经尿液排泄，主要以代谢物的形式排出[1] - 半衰期：小鼠的消除半衰期约为7小时[1] - 血浆蛋白结合率：人体血浆蛋白结合率约为94%[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外毒性：KPT-276 对正常人 CD34+ 造血干细胞（IC50 >100 nM）和外周血单核细胞 (PBMC) 的毒性较低，选择性指数 >4[1][3]
- 体内毒性：小鼠接受 KPT-276（剂量高达 40 mg/kg）治疗后，未出现明显的体重减轻（<8%）或器官毒性。血清 ALT、AST、肌酐和血尿素氮 (BUN) 水平在正常范围内。未观察到血液毒性，白细胞、红细胞和血小板计数保持不变[1][2][3] - 药物相互作用：与来那度胺（多发性骨髓瘤）、硼替佐米（套细胞淋巴瘤）和阿糖胞苷（急性髓系白血病）具有协同作用，且不会增加不良反应[1][2][3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
染色体维持蛋白1 (CRM1) 是一种核输出受体，参与肿瘤抑制因子（例如p53和核仁磷蛋白）的主动转运。由于肿瘤抑制因子表达增加和转运过度活跃，这些因子在癌症中功能发生改变。阻断CRM1介导的此类蛋白的核输出是恢复肿瘤抑制因子功能的新型治疗策略。近年来，人们开发出了口服生物利用度高的选择性核输出抑制剂 (SINE)，它们能与CRM1不可逆结合并阻断该蛋白的功能。本研究在体外和体内急性髓系白血病 (AML) 中研究了KPT-SINE（KPT-185和KPT-276）的抗白血病活性。KPT-185在亚微摩尔浓度下表现出强效的抗增殖活性（IC50值：100-500 nM），可诱导AML细胞系和患者原始细胞凋亡（平均增加5倍）、细胞周期阻滞和髓系分化。在FLT3-ITD突变细胞系和野生型细胞系中，KPT处理后均观察到癌基因FLT3表达显著下调。最后，我们利用FLT3-ITD阳性MV4-11异种移植小鼠模型，证明口服KPT-276（体内研究中KPT-185的类似物）可显著延长白血病小鼠的生存期（P < 0.01）。总之，KPT-SINE在体外和体内均对急性髓系白血病（AML）具有高效活性。本文报道的临床前结果支持KPT-SINE在急性髓系白血病（AML）中的临床试验。[1]
KPT-276是一种选择性核输出抑制剂（SINE），特异性靶向CRM1（XPO1），CRM1是肿瘤抑制蛋白核质转运的关键介质。[1][2][3] - 其核心机制是与CRM1的核输出信号（NES）结合口袋结合，阻断p53、p21、FOXO家族和其他肿瘤抑制蛋白的核输出，这些蛋白在细胞核内积累，从而激活细胞凋亡和细胞周期阻滞通路。[1][3] - 它在临床前研究中显示出对包括AML、套细胞淋巴瘤（MCL）和多发性骨髓瘤（MM）在内的血液系统恶性肿瘤的活性，在细胞系和原代患者细胞中均具有显著疗效。[1][2][3] - 它能克服耐药性（例如，MCL中的硼替佐米耐药性），并增强标准治疗药物（来那度胺、通过协同机制（如阿糖胞苷）发挥作用[2][3] - KPT-276在临床前模型中显示出良好的药代动力学（口服生物利用度、肿瘤渗透性）和耐受性，支持其临床开发潜力[1][2] |
| 分子式 |
C16H10F8N4O
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|---|---|---|
| 分子量 |
426.26
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| 精确质量 |
426.072
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| 元素分析 |
C, 45.08; H, 2.36; F, 35.66; N, 13.14; O, 3.75
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| CAS号 |
1421919-75-6
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
71496742
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
477.2±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
242.4±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.2 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.530
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| LogP |
3.41
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| tPSA |
51.02
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
620
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1(C([H])([H])N(C(/C(/[H])=C(\[H])/N2C([H])=NC(C3C([H])=C(C(F)(F)F)C([H])=C(C(F)(F)F)C=3[H])=N2)=O)C1([H])[H])F
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| InChi Key |
JCHAWRDHMUSLMM-UPHRSURJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H10F8N4O/c17-14(18)6-27(7-14)12(29)1-2-28-8-25-13(26-28)9-3-10(15(19,20)21)5-11(4-9)16(22,23)24/h1-5,8H,6-7H2/b2-1-
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| 化学名 |
(Z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)prop-2-en-1-one
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% Propylene glycol: 5 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3460 mL | 11.7299 mL | 23.4599 mL | |
| 5 mM | 0.4692 mL | 2.3460 mL | 4.6920 mL | |
| 10 mM | 0.2346 mL | 1.1730 mL | 2.3460 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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Eprazole trisulfide dimer
Zastaprazan citrate
RSC-1255
Azeloprazole sodium
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