L-741,626

D2 dopamine receptor (Ki = 2.4, 100 and 220 nM for D2, D3 and D4 receptors)

根据使用抑制喹吡罗刺激的转染中国仓鼠卵巢 (CHO) 的人多巴胺 D2 或 D3 受体有丝分裂的功能测定中的内在活性，D3/D2 和 D4/D2 选择性比分别为 15 倍和 136 倍细胞，L-741626，通过文献方法制备（Ki (D2) = 11.2 nM）。 L-741626 是功能实验中的强拮抗剂 (EC50 (D2)=4.46 nM)，具有中等程度的 D2 选择性 (EC50 (D3)=90.4 nM) [2]。

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母体分子L741626是通过文献方法10（Ki（D2）=11.2 nM）制备的，其D3/D2和D4/D2选择性比分别为15倍和136倍。在功能测定中，L741626是一种有效的拮抗剂（EC50（D2）=4.46 nM），具有一定的D2选择性（EC 50（D3）=90.4 nM）。[2]
L-741626表现出先前观察到的选择性的完全逆转，现在对D2受体具有100倍的选择性。[4]

在接受普拉克索训练的雄性 Sprague Dawley 大鼠中，L-741626（1.0 mg/kg；ih）成功地将普拉克索剂量反应曲线向右移动 [3]。当可卡因和 D2 拮抗剂 L-741626（3 mg/kg；腹腔注射；可卡因前 15 分钟）同时给予 5 天时，成年小鼠小胶质细胞中增加的 TNF-α 产量减少 [4]。

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将可卡因与D2拮抗剂L741626联合给药5天，可以减少可卡因诱导的小胶质细胞TNFα产生的增加（图3E）。[1]
在0.1mg/kg普拉克索与1.0mg/kg sumanirole或生理盐水中，八只大鼠中有三只不符合训练标准，这一组的辨别力很弱。1.0 mg/kg的D2偏好拮抗剂L-741626在普拉克索训练的大鼠中更有效地将普拉克索剂量反应曲线向右移动，而32 mg/kg的选择性D3拮抗剂PG01037几乎没有效果。在每个测试组中，奎尼罗和7-OH-DPAT完全或部分替代了普拉克索和sumanirole，而可卡因在任何组中都没有替代。 结论：拮抗剂数据以及训练和替代数据的模式表明，D2受体激活主要负责sumanirole和普拉克索的刺激作用，而D3受体激活几乎不起作用[3]。

四组各八只大鼠接受训练，以区分以下物质：0.1 mg/kg 的 D3 受体激动剂普拉克索与生理盐水；1.0 mg/kg 的 D2 受体激动剂舒马尼罗与生理盐水；0.1 mg/kg 普拉克索与生理盐水或 1.0 mg/kg 舒马尼罗；或 1.0 mg/kg 舒马尼罗与生理盐水或 0.1 mg/kg 普拉克索。

除 L-741,626 溶于 5% 乙醇外，所有 L-741,626 均溶于无菌生理盐水；PG01037 溶于 20% β-环糊精。所有药物均以 1.0 ml/kg 的体积皮下注射。[3]

每日实验开始时，两个鼻孔均被点亮。受试动物接受训练，在固定比率 (FR) 1 的强化程序下，隔天交替地在左侧或右侧的鼻孔进行反应，另一侧的鼻孔保持不激活状态。FR 逐渐增加至 FR 15，如果大鼠在完成一个比率之前切换鼻孔，则反应要求重置为 FR 值。在训练阶段，在注射孔完成 FR 后，可获得 10 秒的 50 μl Ensure（香草味，未稀释）饮用时间，随后进入 15 秒的暂停期。在另一侧鼻孔完成 FR 后，仅进入 15 秒的暂停期。测试阶段与训练阶段相同，只是在任一鼻孔完成 FR 后，可获得 10 秒的 Ensure 饮用时间。每个阶段持续 20 次试验或 20 分钟，以先到者为准。如果所有 20 次试验均成功获得并饮用 Ensure，则每个阶段最多可获得 1 ml Ensure。
在每次实验开始前 5 分钟进行注射，注射后立即将大鼠放入黑暗的实验箱中。如适用，拮抗剂预处理在实验开始前 30 分钟进行（即在激动剂或生理盐水注射前 25 分钟，并将大鼠放入黑暗的实验箱中）。四个实验组的训练条件各不相同，详见表 1。其中两组接受训练，以区分单一药物和生理盐水：0.1 mg/kg 普拉克索与生理盐水，或 1.0 mg/kg 舒马尼罗与生理盐水。另外两组接受二选一训练，即一个鼻孔对应两种不同的注射。其中一组接受训练，以区分 0.1 mg/kg 普拉克索与 1.0 mg/kg 舒马尼罗和生理盐水的交替注射；另一组接受训练，以区分 1.0 mg/kg 舒马尼罗与 0.1 mg/kg 普拉克索和生理盐水的交替注射。为了最大限度地减少出现侧向偏好的可能性，所有四组的训练日顺序都经过精心安排，使得每次训练中与注射相关的鼻孔方向在左侧和右侧之间交替。在二选一组中，这导致两种注射的训练次数减少，但左右鼻孔反应强化训练的次数相等。[3]

[1]. Microglial TNF-α Suppresses Cocaine-Induced Plasticity and Behavioral Sensitization. Neuron. 2016 May 4;90(3):483-91.
[2]. Analogues of the dopamine D2 receptor antagonist L741,626: Binding, function, and SAR. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Feb 1;17(3):745-9.
[3]. The discriminative stimulus effects of dopamine D2- and D3-preferring agonists in rats. Psychopharmacology (Berl). 2009 Apr;203(2):317-27.
[4]. 3-((4-(4-Chlorophenyl)piperazin-1-yl)-methyl)-1H-pyrrolo-2,3-b-pyridine: an antagonist with high affinity and selectivity for the human dopamine D4 receptor. J Med Chem. 1996 May 10;39(10):1941-2.

4-(4-氯苯基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-哌啶醇是哌啶类化合物。

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反复使用可卡因会导致行为敏感化，并伴有伏隔核 (NAc) 兴奋性突触强度的降低，其机制尚不清楚。此外，NAc 中的胶质细胞会被滥用药物激活，但胶质细胞在成瘾行为发展中的作用尚不明确。肿瘤坏死因子α (TNF-α) 是一种由激活的胶质细胞释放的炎症细胞因子，可驱动纹状体中型棘状神经元突触AMPA受体的内化。本文研究表明，反复使用可卡因会激活纹状体小胶质细胞并诱导TNF-α的产生，进而抑制NAc核心的谷氨酸能突触强度，并限制行为敏感化的发展。至关重要的是，在一段戒断期后，弱效TLR4激动剂可以重新激活小胶质细胞，增加TNF-α的产生，降低纹状体突触强度，并抑制可卡因诱导的敏化作用。因此，来自小胶质细胞的细胞因子信号可以调节药物诱导行为的发生和表达。[1]

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合成了一系列多巴胺D2受体拮抗剂L-741626的类似物，并评估了它们与D2家族受体亚型的结合和功能。一些类似物显示出与母体配体相似的结合特性，然而，总体而言，化学修饰降低了D2受体的结合亲和力和选择性。[2]

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理由：先前的研究发现，在药物辨别研究中，难以区分多巴胺D2和D3优先激动剂的刺激效应。拮抗作用研究表明，两种类型激动剂的刺激效应可能主要通过D2受体介导。目的：本研究旨在进一步评估介导这些激动剂刺激效应的受体，并尝试训练大鼠直接区分D2和D3优先多巴胺激动剂。材料与方法：将大鼠分为四组，每组八只，分别训练其区分以下四种刺激：0.1 mg/kg的D3优先激动剂普拉克索与生理盐水；1.0 mg/kg的D2优先激动剂舒马尼罗与生理盐水；0.1 mg/kg普拉克索与生理盐水或1.0 mg/kg舒马尼罗；以及1.0 mg/kg舒马尼罗与生理盐水或0.1 mg/kg普拉克索。结果：在0.1 mg/kg普拉克索组和1.0 mg/kg舒马尼罗组中，八只大鼠中有三只能够区分D3优先激动剂普拉克索与生理盐水或1.0 mg/kg舒马尼罗。舒马尼罗或生理盐水未能达到训练标准，且该组的辨别能力较弱。D2受体优先拮抗剂L-741626（1.0 mg/kg）能更有效地使普拉克索剂量反应曲线右移，而选择性D3受体拮抗剂PG01037（32 mg/kg）几乎没有作用。喹吡罗和7-OH-DPAT在所有测试组中均能完全或部分替代普拉克索和舒马尼罗，而可卡因在任何组中均不能替代普拉克索和舒马尼罗。结论：拮抗剂数据以及训练和替代模式数据表明，D2受体激活是舒马尼罗和普拉克索刺激效应的主要原因，而D3受体激活的作用很小或没有作用。 [3]人们普遍认为多巴胺能系统在精神分裂症的发生发展中起着关键作用¹，这一观点得到了以下观察结果的支持：所有临床有效的抗精神病药物均作为多巴胺D2受体的拮抗剂发挥作用²，且治疗相关的血浆药物浓度与其对该受体的亲和力密切相关³。尽管经典抗精神病药物如氟哌啶醇¹是抗精神病药物的一线治疗药物，但其使用与严重的、机制相关的副作用有关，包括诱发急性锥体外系症状（EPS）、迟发性运动障碍以及因催乳素释放增加而导致的溢乳等问题⁴。相比之下，非典型抗精神病药物如氯氮平²的EPS发生率较低，对经典药物无效的患者有效，并且在治疗更难治的精神分裂症阴性症状方面也可能具有优势。 5 然而，氯氮平的使用受到其潜在致命性血液疾病——粒细胞缺乏症发生率较高（高达2%）的限制，6 因此需要严格监测血浆浓度。氯氮平对多种神经递质受体的高亲和力阻碍了人们对其临床疗效改善机制的合理化解释。7 有人推测，D2 和 5-HT2 受体拮抗作用的联合作用是非典型抗精神病药物发挥有益作用的原因，8 而具有这种特性的化合物正在涌现，以支持这一假设。9 然而，也有人提出了其他方法，10 并且由于氯氮平的作用机制尚不明确，迄今为止，更优抗精神病药物的研发仍受到阻碍。[4]

C20H21CLN2O

340.85

340.134

C, 70.48; H, 6.21; Cl, 10.40; N, 8.22; O, 4.69

81226-60-0

133633

White to off-white solid powder

1.311g/cm3

548.8ºC at 760 mmHg

285.7ºC

1.686

4.242

39.26

2

2

3

24

416

0

ClC1C=CC(C2(CCN(CC3C4C(=CC=CC=4)NC=3)CC2)O)=CC=1

LLBLNMUONVVVPG-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C20H21ClN2O/c21-17-7-5-16(6-8-17)20(24)9-11-23(12-10-20)14-15-13-22-19-4-2-1-3-18(15)19/h1-8,13,22,24H,9-12,14H2

4-(4-chlorophenyl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)piperidin-4-ol

L741,626; L 741,626; L-741,626; L-741626; L 741626; 3-(4-(4-Chlorophenyl-4-hydroxypiperidino)methyl)indole; 4-(4-chlorophenyl)-1-(1h-indol-3-ylmethyl)piperidin-4-ol; 4-(4-Chlorophenyl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-piperidinol; 4-Piperidinol, 4-(4-chlorophenyl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-; ...; 81226-60-0; L-741,626

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~50 mg/mL (~146.69 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。