| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
XIAP (IC50 = 35 nM); cIAP1 (IC50 = 0.40 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
LCL161 对凋亡蛋白抑制剂 (IAP) 具有很强的亲和力，并开始破坏 cIAP1 和 cIAP2，从而通过激活 caspase 进一步诱导细胞凋亡。单独给药时，LCL161 仅微弱地抑制表达 FLT3-ITD 的细胞的生长，IC50 范围为 0.5 μM（Ba/F3-FLT3-ITD 细胞）至 4 μM（MOLM13-luc+ 细胞）。当针对 Ba/F3-D835Y 细胞进行测试时，发现 LCL161 针对 D835Y 突变体的效力显着更高，IC50 小于 50 nM。与单独使用任一药物治疗相比，LCL161 和 PKC412 治疗 MOLM13-luc+ 细胞显着增加细胞死亡，Calcusyn 组合指数显示协同作用。对于 MOLM13-luc+ 细胞，PKC412 和 LCL161 会导致细胞凋亡。与单独使用任一药物相比，PKC412 和 LCL161 的组合可增加细胞凋亡的诱导。通过与 PKC412 联合使用，LCL161 可以阻止基质介导的突变型 FLT3 表达细胞的拯救。 LCL161 的 100 nM IC50 值可阻止 Ba/F3.p210 细胞的生长。 ABL 抑制剂伊马替尼和 LCL161 协同作用，杀死表达 BCR-ABL 基因的细胞。靶蛋白表达点突变的耐药细胞也被证明对 LCL161 具有活性。表达 FLT3-ITD 并在 FLT3 的 ATP 结合袋中携带点突变的 Ba/F3 衍生细胞系可以被浓度为 1000 nM 的 LCL161 大部分或完全消除。此外，LCL161 在浓度范围为 100 至 1000 nM 时，对表达各种伊马替尼和尼罗替尼耐药 BCR-ABL 点突变的 Ba/F3 细胞表现出活性。 [1]使用 96 小时，将 LCL161 与儿科临床前测试计划 (PPTP) 体外组中的 23 种细胞系进行比较。 LCL161 测试的 23 个 PPTP 细胞系中，只有 3 个在 10 μM 浓度下表现出 50% 的生长抑制。三种细胞系中的两种是 T 细胞 ALL 细胞系（COG-LL-317 和 CCRF-CEM），一种是间变性大细胞淋巴瘤细胞系（Karpas-299），CCRF-CEM 和 Karpas-299 表现出最低的相对 IC50 值（分别为 0.25 和 1.6 μM）。 [2] 在人类免疫亚群中，LCL161 表现出免疫调节特性。 LCL161 处理的 T 淋巴细胞在激活后表现出显着增加的细胞因子分泌，对 CD4 和 CD8 T 细胞的存活或增殖影响很小。 LCL161 处理外周血单核细胞可显着改善体外用合成肽启动的初始 T 细胞。骨髓树突状细胞响应 LCL161 的表型成熟导致交叉呈递基于肿瘤抗原的疫苗的能力减弱。观察到的经典和非经典 NF-κB 通路响应 LCL161 的激活以及随后抗凋亡分子的上调被认为是介导这些作用的可能机制。 [3]
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| 体内研究 (In Vivo) |
LCL161 显着提高 PKC412 阻止体内 Ba/F3-FLT3-ITD-luc+ 细胞发育的能力。当与常见化疗药物 Ara-c 和阿霉素联合使用时，LCL161 还被证明可以有效对抗表达 FLT3-ITD 和 D835Y 的细胞。尼罗替尼和 lcl161 联合使用可以叠加的方式抑制白血病的生长。中高剂量的尼洛替尼 (100 mg/kg) 与 LCL161 (100 mg/kg) 联合使用可改善小鼠白血病负担的体内效果。 [1] CL161 每周口服两次，根据儿科临床前测试计划 (PPTP) 的体内小组（30 或 75 mg/kg [实体瘤] 或 100 mg/kg [ALL]）进行评估。大约三分之一的实体瘤异种移植物（胶质母细胞瘤和骨肉瘤）对 LCL161 的反应显示 EFS 分布存在显着差异，但所有异种移植物并非如此。没有可检测到的客观肿瘤反应。针对所研究的儿科临床前模型，LCL161 在体内仅表现出适度的单药活性。 [2]
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| 细胞实验 |
使用 DIMSCAN 进行体外测试。
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| 动物实验 |
Mice: Male NCr athymic nude mice (5-7 weeks of age) are used. Each mouse is inoculated s.c. in the dorsal flank with 1×106 Huh-7 cells suspended in 0.1 mL of serum-free medium containing 50% Matrigel. When tumors grow to 200–300 mm3, mice are given LCL161 (50 mg/kg) or SC-2001 (10 mg/kg) or both once daily via oral administration. Vehicle is received by controls. Weekly caliper measurements of tumors are performed, and the volume of each tumor is determined using the following formula: width2×length×0.52. LCL161 is a first-in-class oral Smac mimetic that has been shown to cause the cleavage of caspase 3 and the degradation of cIAP1 in mouse xenograft models.
Rats: LCL161 is given orally once weekly over the course of 21 days, with a starting dose of 10 mg (which is equal to one-tenth of the dose that caused severe toxicity in 10% of rats). Once-weekly and twice-daily LCL161 dosing are equally effective in the MDA-MB-231 triple-negative breast cancer xenograft model. Better tolerated with less weight loss is once per week. |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LCL161 is a small molecule inhibitor of IAPs that has potent antitumour activity in a range of solid tumours. In HCC, response to LCL161 therapy has shown to be mediated by Bcl-2 expression. It has a role as an antineoplastic agent and an apoptosis inducer. It is an aromatic ketone, a member of monofluorobenzenes, a N-acylpyrrolidine, a member of 1,3-thiazoles and a L-alanine derivative.
LCL161 has been used in trials studying the treatment of Leukemia, Neoplasms, Solid Tumors, Breast Cancer, and Ovarian Cancer, among others. Smac Mimetic LCL161 is an orally bioavailable second mitochondrial-derived activator of caspases (SMAC) mimetic and inhibitor of IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein) family of proteins, with potential antineoplastic activity. SMAC mimetic LCL161 binds to IAPs, such as X chromosome-linked IAP (XIAP) and cellular IAPs 1 and 2. Since IAPs shield cancer cells from the apoptosis process, this agent may restore and promote the induction of apoptosis through apoptotic signaling pathways in cancer cells. IAPs are overexpressed by many cancer cell types and suppress apoptosis by binding and inhibiting active caspases-3, -7 and -9, which play essential roles in apoptosis (programmed cell death), necrosis and inflammation. |
| 分子式 |
C26H33FN4O3S
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|---|---|---|
| 分子量 |
500.63
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| 精确质量 |
500.225
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| 元素分析 |
C, 62.38; H, 6.64; F, 3.79; N, 11.19; O, 9.59; S, 6.40
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| CAS号 |
1005342-46-0
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
24737642
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
713.7±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
385.4±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.577
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| LogP |
3.78
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| tPSA |
123.13
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
757
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
S1C([H])=C(C(C2C([H])=C([H])C(=C([H])C=2[H])F)=O)N=C1[C@]1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C([C@]([H])(C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])[H])N([H])C([H])([H])[H])=O)=O
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| InChi Key |
UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H33FN4O3S/c1-16(28-2)24(33)30-22(17-7-4-3-5-8-17)26(34)31-14-6-9-21(31)25-29-20(15-35-25)23(32)18-10-12-19(27)13-11-18/h10-13,15-17,21-22,28H,3-9,14H2,1-2H3,(H,30,33)/t16-,21-,22-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)propanamide
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| 别名 |
LCL161; LCL 161; LCL-161
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.99 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9975 mL | 9.9874 mL | 19.9748 mL | |
| 5 mM | 0.3995 mL | 1.9975 mL | 3.9950 mL | |
| 10 mM | 0.1997 mL | 0.9987 mL | 1.9975 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01968915 | Completed | Drug: LCL161 Drug: Paclitaxel |
Neoplasms | Novartis Pharmaceuticals | November 2013 | Phase 1 |
| NCT01617668 | Completed | Drug: LCL161 Drug: Paclitaxel |
Breast Cancer | Novartis Pharmaceuticals | August 2012 | Phase 2 |
| NCT01240655 | Completed | Drug: LCL161 Drug: Paclitaxel |
Solid Tumors | Novartis Pharmaceuticals | April 2011 | Phase 1 |
| NCT01098838 | Completed | Drug: LCL161 | Advanced Solid Tumors | Novartis Pharmaceuticals | April 2011 | Phase 1 |
| NCT03111992 | Completed | Drug: LCL161 Drug: CJM112 |
Multiple Myeloma | Novartis Pharmaceuticals | December 18, 2017 | Phase 1 |
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SM-164 Hydrochloride
CST626
SM-433 hydrochloride
XIAP BIR2/BIR2-3 inhibitor-1
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