LDE225 (NVP-LDE225, Erismodegib) 中文名称: 索尼吉布

别名: Sonidegib; LDE 225; NVP-LDE225; LDE-225; NVP LDE-225; LDE225; NVP LDE225; Erismodegib; trade name of Odomzo Erismodegib标准品;LDE225索尼吉布;REL-N-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺; REL-N-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4-(三氟甲氧基)-[1,1-联苯]-3-甲酰胺;索尼吉布

目录号: V1333 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Erismodegib（原名 LDE-225；NVP LDE-225；LDE225；NVP-LDE22；Sonidegib；商品名 Odomzo）是一种口服生物可利用的 Hedgehog 信号通路中 Smoothened (Smo) 的小分子拮抗剂，具有潜在的抗肿瘤活性。

LDE225 (NVP-LDE225, Erismodegib) CAS号: 956697-53-3
产品类别: Hedgehog(Smoothened) ROCK

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Other Forms of LDE225 (NVP-LDE225, Erismodegib):

Sonidegib phosphate (NVP-LDE-225, Erismodegib, Odomzo)

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Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: ≥98%

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产品说明书

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生物活性&实验参考方法
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产品描述

Erismodegib（以前称为 LDE-225；NVP LDE-225；LDE225；NVP-LDE22；Sonidegib；商品名 Odomzo）是一种口服生物可利用的 Hedgehog 信号通路中 Smoothened (Smo) 的小分子拮抗剂，具有潜在的抗肿瘤活性。在无细胞测定中，它抑制 Hedgehog (Hh) 信号传导，IC50 分别为 1.3 nM（小鼠）和 2.5 nM（人）。作为一种已获批准的抗癌药物，LDE225（NVP-LDE225、Erismodegib、Sonidegib）特异性地与 Hedgehog (Hh) 配体细胞表面受体 Smo 结合，从而抑制 Hedgehog 信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长。 Hedgehog通路异常激活。它是一种抗癌药物，于2015年获得FDA批准用于治疗基底细胞癌。

生物活性&实验参考方法

靶点

mSmo ( IC50 = 1.3 nM ); hSmo ( IC50 = 2.5 nM )

体外研究 (In Vitro)

体外活性：LDE225（也称为 NVP-LDE225、Erismodegib、Sonidegib；商品名 Odomzo）是一种口服生物可利用的 Smoothened (Smo) 小分子拮抗剂，可抑制 Hedgehog (Hh) 信号传导，IC50 为 1.3 nM（在无细胞测定中分别为 2.5 nM（小鼠）和 2.5 nM（人）。 LDE225 (NVP-LDE225, Erismodegib, Sonidegib) 特异性结合 Hedgehog (Hh)-配体细胞表面受体 Smo，抑制 Hedgehog 信号通路，从而抑制 Hedgehog 通路异常激活的肿瘤细胞生长。它是一种抗癌药物，于2015年获得FDA批准用于治疗基底细胞癌。激酶测定：在 1 nM 和 25 nM Hh 激动剂 Ag1.5 存在下，LDE225 分别以 0.6 nM 和 8 nM 抑制 TM3 荧光素化细胞系。细胞测定：LDE225以剂量依赖性方式诱导细胞凋亡。前列腺 CSC 的治疗导致裂解的 caspase-3 和 PARP 的表达增加。 LDE225 以剂量依赖性方式抑制初级和次级球体中的细胞活力。

体内研究 (In Vivo)

LDE225 与小鼠、大鼠和人血浆蛋白高度结合（>99%），与狗和猴子血浆蛋白中度结合（分别为 77% 和 85%）。 LDE225 在 PAMPA 测定中具有高渗透性（在人体中为 90.8%）。当以溶液形式给药时，LDE225 在临床前物种中表现出良好的口服生物利用度，范围为 69% 至 102%。 LDE225 是一种弱碱，测得的 pKa 为 4.20，水溶性相对较差。 LDE225 表现出剂量相关的抗肿瘤活性。在每日 5 毫克/公斤/天的剂量下，LDE225 显着抑制肿瘤生长，对应的 T/C 值为 33%。当剂量为 10 和 20 mg/kg/天，每日一次时，LDE225 分别产生 51% 和 83% 的消退。 Gli1 mRNA 抑制与 LDE225 的肿瘤和血浆暴露相关。 LDE225 成功穿透荷瘤动物的血脑屏障，治疗 4 天后抑制肿瘤生长。 LDE225 使 Rip1-Tag2 小鼠的肿瘤体积显着减少 95.7%。 LDE225 可延长 Rip1Tag2 小鼠的存活时间。 LDE225 降低 LDE225 治疗小鼠中基质标记物的表达。

酶活实验

LLDE225 分别阻断 TM3 荧光素化细胞系，其中存在 0.6 nM 和 8 nM Hh 激动剂 Ag1.5。

细胞实验

在评估之前，将 CD34⁺ CP-CML 细胞在单独的 SFM±Sonidegib±Nilotinib 中培养 24-72 小时。 BrDU 掺入比色评估用于量化增殖。利用膜联蛋白 V-FITC 和 7-氨基放线菌素 D（7-AAD，Via-Probe 溶液），使用流式细胞术测定活细胞与早期和晚期凋亡细胞的比率。 Ki67 (FITC) 表达和 7-AAD 掺入用于确定细胞周期状态。

动物实验

Mice: The impact of sonidegib treatment on CML LSC is examined in vivo using the transgenic EGFP⁺/SCLtTA/TRE-BCR-ABL mouse model. Transgenic GFP-expressing mice are crossed with Scl-tTa-BCR-ABL mice in the FVB/N background. After 4 weeks of induction, bone marrow cells are extracted. GFP⁺ cells are then identified using flow cytometry and injected into the tail veins of wild-type FVB/N recipient mice at a density of 10⁶ cells per mouse. The mice are then exposed to 900 cGy of radiation, creating a sizable cohort of mice with similar leukemia onset times. The recipient mice's neutrophilic leukocytosis was confirmed by blood samples taken four weeks after transplantation. Nilotinib (50 mg/kg by gavage, daily), Sonidegib (80 mg/kg by gavage, daily), Sonidegib + Nilotinib, or vehicle alone (control) are the treatment options given to mice. The animals are put to sleep after three weeks of treatment, and blood, spleen cells, and the contents of the femur and tibiae's marrow are extracted. Using flow cytometry, the total white cell count (WCC), GFP-expressing WCC, myeloid cells, and GFP⁺ progenitors and stem cells are quantified. A subgroup of mice is evaluated for survival 120 days after treatment termination. After combining sperm and bone marrow cells from a subgroup of mice in each arm, 5x10⁶ cells/mouse (eight mice per condition) are injected into wild-type FVB/N recipient mice that have been exposed to 900 cGy of radiation. Peripheral blood (PB) is drawn every four weeks to monitor engraftment. Flow cytometry is used to determine the proportion of GFP⁺ cells in PB.

参考文献

[1]. Discovery of NVP-LDE225, a Potent and Selective Smoothened Antagonist. ACS Med Chem Lett. 2010 Mar 16;1(3):130-4.

[2]. Deregulated hedgehog pathway signaling is inhibited by the smoothened antagonist LDE225 (Sonidegib) in chronic phase chronic myeloid leukaemia. Sci Rep. 2016 May 9;6:25476.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C26H26F3N3O3
分子量	485.5
精确质量	485.19
元素分析	C, 64.32; H, 5.40; F, 11.74; N, 8.66; O, 9.89
CAS号	956697-53-3
相关CAS号	Sonidegib diphosphate; 1218778-77-8
外观&性状	Solid powder
SMILES	C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C)C2=NC=C(C=C2)NC(=O)C3=CC=CC(=C3C)C4=CC=C(C=C4)OC(F)(F)F
InChi Key	VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N
InChi Code	InChI=1S/C26H26F3N3O3/c1-16-14-32(15-17(2)34-16)24-12-9-20(13-30-24)31-25(33)23-6-4-5-22(18(23)3)19-7-10-21(11-8-19)35-26(27,28)29/h4-13,16-17H,14-15H2,1-3H3,(H,31,33)/t16-,17+
化学名	N-[6-[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyridin-3-yl]-2-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzamide
别名	Sonidegib; LDE 225; NVP-LDE225; LDE-225; NVP LDE-225; LDE225; NVP LDE225; Erismodegib; trade name of Odomzo
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外)

DMSO: 50~97 mg/mL (103~199.8 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: ~97 mg/mL (~199.8 mM)

溶解度 (体内)

Solubility in Formulation 1: ≥ 2.5 mg/mL (5.15 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution.
For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 25.0 mg/mL clear DMSO stock solution to 400 μL PEG300 and mix evenly; then add 50 μL Tween-80 to the above solution and mix evenly; then add 450 μL normal saline to adjust the volume to 1 mL.
Preparation of saline: Dissolve 0.9 g of sodium chloride in 100 mL ddH₂ O to obtain a clear solution.

Solubility in Formulation 2: 2.5 mg/mL (5.15 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), suspension solution; with ultrasonication.
For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 25.0 mg/mL clear DMSO stock solution to 900 μL of 20% SBE-β-CD physiological saline solution and mix evenly.
Preparation of 20% SBE-β-CD in Saline (4°C，1 week): Dissolve 2 g SBE-β-CD in 10 mL saline to obtain a clear solution.

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Solubility in Formulation 3: ≥ 2.5 mg/mL (5.15 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution.
For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 25.0 mg/mL clear DMSO stock solution to 900 μL of corn oil and mix evenly..

Solubility in Formulation 4: 2% DMSO+corn oil: 10 mg/mL

Solubility in Formulation 5: 2 mg/mL (4.12 mM) in 75% PEG 300 25% (5% dextrose in water) (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution; with ultrasonication.

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.0597 mL	10.2987 mL	20.5973 mL
	5 mM	0.4119 mL	2.0597 mL	4.1195 mL
	10 mM	0.2060 mL	1.0299 mL	2.0597 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT02111187	Completed	Drug: LDE225	Prostate Cancer	Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins	April 2014	Phase 1
NCT02195973	Completed	Drug: LDE225	Recurrent Ovarian Cancer	University of Alabama at Birmingham	September 2014	Phase 1
NCT01764776	Completed	Drug: LDE225	Normal Hepatic Function Impaired Hepatic Function	Novartis Pharmaceuticals	March 2013	Phase 1
NCT02138929	Completed	Drug: Everolimus Drug: LDE 225	Esophageal Cancer	M.D. Anderson Cancer Center	November 10, 2014	Phase 1
NCT01954355	Completed	Drug: LDE225 Drug: Paclitaxel	Solid Tumor Ovarian Cancer	Swiss Group for Clinical Cancer Research	September 2013	Phase 1

生物数据图片

Antitumor activity in an orthotopic Ptch+/−p53−/−medulloblastoma allograft model in nude mice upon treatment with5mdiphosphate salt dosed at 40 mg/kg/day po bid or vehicle at equal dose volume.ACS Med Chem Lett. 2010 Jun 10; 1(3): 130–134.

Antitumor activity upon treatment with5mdiphosphate salt or vehicle in a Ptch+/−p53−/− medulloblastoma subcutaneous allograft model in nude mice.ACS Med Chem Lett. 2010 Jun 10; 1(3): 130–134.

LDE225 (Sonidegib)

Gli1 mRNA inhibition (open circle), tumor PK (filled squares), and plasma PK (filled triangles) in Ptch+/−p53−/−medulloblastoma model after treatment with5m (Sonidegib, or erismodegib, LDE225, NVP-LDE225).ACS Med Chem Lett. 2010 Jun 10; 1(3): 130–134.