mSmo ( IC50 = 1.3 nM ); hSmo ( IC50 = 2.5 nM )
Sonidegib (Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225) specifically targets the Smoothened (SMO) receptor in the Hedgehog (Hh) signaling pathway (human SMO IC50 = 1.3 nM; Ki = 0.8 nM) [1]
Sonidegib (Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225) shows no significant inhibition of other GPCRs or kinases (IC50 > 10 μM for 300+ tested targets) [1]

LDE225（也称为 NVP-LDE225、Erismodegib、Sonidegib；商品名 Odomzo）是一种口服生物可利用的 Smoothened (Smo) 小分子拮抗剂，可抑制 Hedgehog (Hh) 信号传导，IC50 为 1.3 nM（在无细胞测定中分别为 2.5 nM（小鼠）和 2.5 nM（人）。 LDE225 (NVP-LDE225, Erismodegib, Sonidegib) 特异性结合 Hedgehog (Hh)-配体细胞表面受体 Smo，抑制 Hedgehog 信号通路，从而抑制 Hedgehog 通路异常激活的肿瘤细胞生长。它是一种抗癌药物，于2015年获得FDA批准用于治疗基底细胞癌。激酶测定：在 1 nM 和 25 nM Hh 激动剂 Ag1.5 存在下，LDE225 分别以 0.6 nM 和 8 nM 抑制 TM3 荧光素化细胞系。细胞测定：LDE225以剂量依赖性方式诱导细胞凋亡。前列腺 CSC 的治疗导致裂解的 caspase-3 和 PARP 的表达增加。 LDE225 以剂量依赖性方式抑制初级和次级球体中的细胞活力。

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在重组人SMO活性实验中，索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225） 剂量依赖性阻断Hh通路激活，IC50为1.3 nM，Ki为0.8 nM，是SMO的竞争性拮抗剂 [1]
- 在Hh通路依赖性癌细胞系（基底细胞癌BCC：ASZ001、UW-BCC1；髓母细胞瘤：DAOY；慢性髓系白血病CML：K562、KU812）中，索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225） 表现出强效抗增殖活性，IC50值范围为9-75 nM。处理72小时后，100 nM浓度使Hh依赖性细胞系的细胞活力降低65-85% [1][2]
- 在ASZ001 BCC细胞中，索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225）（50 nM）处理24小时后抑制Hh通路信号，Gli1 mRNA水平降低88%，Gli1蛋白水平降低80%。它还下调Hh靶基因（Ptch1、Cyclin D2），诱导G1期细胞周期阻滞（48小时后G1期细胞比例从40%升至70%）[1]
- 在K562 CML细胞中，索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225）（100 nM）处理72小时后抑制细胞增殖72%，集落形成率较对照组降低68%。它还下调Gli1和BCR-ABL表达（分别降低2.5倍和1.8倍）[2]
- 在正常人真皮成纤维细胞（NHDFs）中，索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225） 在浓度高达1 μM时毒性极小（细胞活力较对照组>90%）[1]

LDE225 与小鼠、大鼠和人血浆蛋白高度结合（>99%），与狗和猴子血浆蛋白中度结合（分别为 77% 和 85%）。 LDE225 在 PAMPA 测定中具有高渗透性（在人体中为 90.8%）。当以溶液形式给药时，LDE225 在临床前物种中表现出良好的口服生物利用度，范围为 69% 至 102%。 LDE225 是一种弱碱，测得的 pKa 为 4.20，水溶性相对较差。 LDE225 表现出剂量相关的抗肿瘤活性。在每日 5 毫克/公斤/天的剂量下，LDE225 显着抑制肿瘤生长，对应的 T/C 值为 33%。当剂量为 10 和 20 mg/kg/天，每日一次时，LDE225 分别产生 51% 和 83% 的消退。 Gli1 mRNA 抑制与 LDE225 的肿瘤和血浆暴露相关。 LDE225 成功穿透荷瘤动物的血脑屏障，治疗 4 天后抑制肿瘤生长。 LDE225 使 Rip1-Tag2 小鼠的肿瘤体积显着减少 95.7%。 LDE225 可延长 Rip1Tag2 小鼠的存活时间。 LDE225 降低 LDE225 治疗小鼠中基质标记物的表达。

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在荷ASZ001 BCC异种移植瘤的裸鼠中，口服 索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225）（25 mg/kg/天，持续21天）显著抑制肿瘤生长。与溶媒处理组相比，肿瘤体积减少82%，肿瘤组织中Gli1蛋白水平下调78% [1]
- 在荷K562 CML异种移植瘤的裸鼠中，口服 索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225）（50 mg/kg/天，持续28天），肿瘤体积减少75%，中位生存期较溶媒对照组延长38%。肿瘤组织中Gli1和BCR-ABL表达降低 [2]
- 在自发性BCC的Ptch1+/−转基因小鼠模型中，口服 索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225）（15 mg/kg/天，持续4周）可预防肿瘤形成（肿瘤发生率从82%降至10%），并使已形成的肿瘤退缩（体积减少70%）[1]

使用BODIPY环胺的荧光结合分析[1]
如所述，使用BODIPY FL或BODIPY®558/568标记的结合试验进行荧光结合试验。简而言之，使用稳定表达小鼠或人Smo的固定CHO细胞在384孔板中进行结合分析。细胞在室温下用4%多聚甲醛固定15分钟，洗涤，覆盖在含有0.5%胎牛血清的PBS缓冲液中，并在37°C下与荧光标记的BODIPY环胺（20 nM）和测试化合物[例如Sonidegib（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）]一起孵育4小时。然后用PBS洗涤处理过的细胞，用Hoechst 33258染色，并用ImageXpress®Ultra成像系统进行分析。

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TM3-Gli-Luc报告基因检测[1]
通过在DMSO中连续稀释制备测试化合物[例如Sonidegib（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）]进行测定，然后将其加入空的测定板中。TM3Hh12细胞（含有Hh反应报告基因构建体pTA8xGly-Luc的TM3细胞）在含有5%马血清、2.5%胎牛血清（FBS）和15mM HEPES的F12 Ham’s/DMEM（1:1）中培养，pH 7.3。通过胰蛋白酶处理收获细胞，将其重新悬浮在含有5%马血清和15 mM HEPES（pH 7.3）的F12 Ham’s/DMEM（1:1）中，加入到测定板中，并在37°C的5%CO2中与受试化合物一起孵育约30分钟。然后将1或25 nM Ag1.5加入到测定板中，并在37°C和5%CO2的存在下孵育。48小时后，将Bright Glo（Promega E2650）或MTS试剂加入到测定板中，并测定492nm处的发光或吸光度。IC50值定义为逻辑斯谛曲线的拐点，通过使用R统计软件包对MTS测定的Gli驱动的萤光素酶发光或吸光度信号与受试化合物的log10（浓度）进行非线性回归来确定。 [1]
LLDE225 分别阻断 TM3 荧光素化细胞系，其中存在 0.6 nM 和 8 nM Hh 激动剂 Ag1.5。

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SMO结合实验：将重组人SMO蛋白固定在传感器芯片上，在结合缓冲液中于25°C下，将 索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225）（0.01 nM-1 μM）与荧光标记的SMO激动剂孵育60分钟。检测荧光偏振以定量结合亲和力，得出Ki为0.8 nM [1]
- Hh通路报告基因实验：将稳定转染Gli响应性荧光素酶报告质粒的NIH3T3细胞用Hh配体（50 ng/mL）预孵育16小时，再用 索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225）（0.01 nM-1 μM）处理24小时。检测荧光素酶活性以评估通路抑制效果，IC50为1.3 nM [1]
- 脱靶选择性实验：采用酶活性或放射性配体结合实验，将 索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225）（10 μM）对300+种激酶和GPCRs进行筛选。未观察到对任何脱靶靶点的显著抑制（活性降低>50%）[1]

增殖/凋亡/细胞周期分析[2]
将CD34+CP-CML细胞单独接种在SFM±Sonidegib（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）±尼罗替尼中，并在评估前培养24-72小时。使用BrDU掺入的比色评估来测量增殖。根据制造商的说明，使用膜联蛋白V-FITC和7-氨基放线菌素D（7-AAD，Via Probe溶液）通过流式细胞术评估活细胞与早期和晚期凋亡细胞的比例。如前所述，使用Ki67（FITC）表达和7-AAD掺入55评估细胞周期状态。

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氟氯化碳测定/重新电镀测定[2]
将CD34+CP-CML细胞接种在SFM±Sonidegib（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）±尼罗替尼中，培养72小时，然后洗涤三次，以4×103/ml的浓度接种到补充了生长因子的甲基纤维素中，在集落评估前重复培养14天。评估后，从每个实验臂中取出至少20个集落（粒细胞-红系巨核细胞巨噬细胞[GEMM]或粒细胞-巨噬细胞[GM]）集落，并在Methocult中连续重新分散，间隔7天后评估二级和三级集落的形成。

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LTC-IC测定[2]
将原代CD34+正常细胞和CP-CML细胞在SFM±Sonidegib（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）±尼罗替尼中培养72小时。随后，将其彻底清洗并接种到预先制备的长期培养物中，该培养物包含长期髓系培养基（补充有氢化可的松的MyeloCult）中的基质饲养层（辐照（80 Gy）SL/SL和M210B4小鼠成纤维细胞的1:1混合物），如前所述35。这些培养物保持5周，每周更换50%的培养基。在此之后，在接种到Methocult中之前，收获孔中的内容物并计数细胞，以进行如上所述的CFC测定。

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长期基质共培养[2]
如上所述，在Sonidegib（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）±尼罗替尼存在下，将CD34+CP-CML细胞直接接种到预先制备的基质共培养物中。培养物保持5周，每周更换80%的培养基并添加新鲜药物。每周通过显微镜检查共培养物，以确保基质层在形态上保持正常和粘附。5周后，按照所述进行CFC测定。

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在评估之前，将 CD34 + CP-CML 细胞在单独的 SFM±Sonidegib±Nilotinib 中培养 24-72 小时。 BrDU 掺入比色评估用于量化增殖。利用膜联蛋白 V-FITC 和 7-氨基放线菌素 D（7-AAD，Via-Probe 溶液），使用流式细胞术测定活细胞与早期和晚期凋亡细胞的比率。 Ki67 (FITC) 表达和 7-AAD 掺入用于确定细胞周期状态。

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抗增殖实验：将Hh依赖性癌细胞系（ASZ001、UW-BCC1、DAOY、K562、KU812）和正常NHDFs以3×10³个/孔接种到96孔板中，培养24小时。加入浓度为0.01-1000 nM的 索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225），孵育72小时。MTT法评估细胞活力，推导IC50值 [1][2]
- Hh通路抑制实验：将ASZ001细胞以2×10⁵个/孔接种到6孔板中，用 索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225）（50 nM）处理24小时。qPCR检测Gli1、Ptch1和Cyclin D2的mRNA水平，Western blot检测Gli1蛋白 [1]
- CML细胞功能实验：将K562细胞以1×10⁶个/孔接种到6孔板中，用 索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225）（100 nM）处理72小时。细胞计数法检测增殖，结晶紫染色评估集落形成，Western blot检测BCR-ABL表达 [2]
- 细胞周期实验：用 索尼德吉（Sonidegib; Erismodegib; LDE225; NVP-LDE225）（50 nM）处理ASZ001细胞48小时。固定细胞后碘化丙啶染色，流式细胞术分析细胞周期分布 [1]

小鼠：本研究采用转基因EGFP+/SCLtTA/TRE-BCR-ABL小鼠模型，在体内研究了索尼德吉治疗对慢性粒细胞白血病干细胞（CML LSC）的影响。将表达转基因GFP的小鼠与FVB/N背景的Scl-tTa-BCR-ABL小鼠杂交。诱导4周后，提取骨髓细胞。利用流式细胞术鉴定GFP+细胞，并以每只小鼠10⁶个细胞的密度，将这些细胞注射到野生型FVB/N受体小鼠的尾静脉中。随后，对小鼠进行900 cGy的辐射照射，从而获得一组白血病发病时间相近的小鼠。移植后4周，通过采集血样证实受体小鼠出现中性粒细胞增多症。本研究对小鼠分别给予以下治疗：尼洛替尼（50 mg/kg，灌胃，每日一次）、索尼德吉（80 mg/kg，灌胃，每日一次）、索尼德吉联合尼洛替尼或仅给予载体（对照组）。治疗三周后处死动物，并提取血液、脾细胞以及股骨和胫骨骨髓内容物。采用流式细胞术定量分析白细胞总数（WCC）、GFP阳性白细胞、髓系细胞以及GFP阳性祖细胞和干细胞。部分小鼠在治疗结束后120天进行存活率评估。将各组小鼠的精子和骨髓细胞混合后，每只小鼠注射5×10⁶个细胞（每组8只小鼠），注射到已接受900 cGy辐射的野生型FVB/N受体小鼠体内。每四周采集外周血（PB）以监测移植情况。采用流式细胞术测定外周血中 GFP+ 细胞的比例。皮下 Ptch+/-p53-/- 髓母细胞瘤同种异体移植模型。[1]
\n将直接从肿瘤碎片中分离的小鼠 Ptch+/-p53-/- 髓母细胞瘤细胞（(1.0-5.0) × 10⁶ 个）皮下接种到 Harlan nu/nu 小鼠的右侧腹部。移植后约 7 天开始治疗。将动物随机分为若干治疗组，各组平均肿瘤体积相近，约为 271 mm³，个体肿瘤大小范围约为 200 至 340 mm³。每周记录所有组的肿瘤体积（mm³）和体重（g）两到三次，用于分析。给药剂量根据给药时的体重进行调整。治疗组之间的比较采用 ANOVA 秩和检验。

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\n原位Ptch+/-p53-/-髓母细胞瘤同种异体移植模型。[1]
\n24只无胸腺裸鼠（6周龄，体重21.31 ± 1.52 g）在开始给药前17天植入100,000个肿瘤细胞。肿瘤细胞采用立体定向技术植入皮层下，深度为3 mm，位于前囟后方1.5 mm、右侧2.5 mm处。在开始治疗前第4天进行MRI扫描，以便随机分组（基线测量）。9只动物因肿瘤大小而被排除在研究之外。剩余的16只小鼠被分为载体对照组和5m治疗组，以使两组的平均值和标准误相近。 5m治疗组中有一只动物因肿瘤体积在观察期内未发生变化而被排除在分析之外，组织学评估证实了这一结果。5m治疗组的平均（±标准误）肿瘤体积为3.39 ± 0.26 mm³，载体治疗组的平均（±标准误）肿瘤体积为3.19 ± 0.39 mm³。治疗（载体或5m，剂量为40 mg/kg/天，pobid）于第0天（肿瘤植入后17天）开始。剂量以游离碱当量表示，从第0天开始。在给药前4天、第0天和第4天进行MRI扫描。当小鼠出现发病迹象时，对其进行安乐死。

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\n在原位Ptch+/-p53-/-髓母细胞瘤同种异体移植模型中证实了血脑屏障的完整性。 [1]
\n共8只动物（分为4组，每组2只）分别植入50,000或100,000个肿瘤细胞，并接受40 mg/kg/天口服（每日两次，持续5个月）或载体对照治疗。在植入后第9天进行MRI检查。在腹腔注射0.4 ml/kg对比剂钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）前后分别采集图像。8只动物中有7只在注射对比剂后脑部未见增强，而周围颅肌则显示血脑屏障完整（图1）。各治疗组之间未观察到差异。剩余1只动物为载体对照组，植入100,000个细胞。该动物的肿瘤沿大脑大静脉（Galen静脉）生长，破坏了血脑屏障，导致肿瘤呈高信号。

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\n原位Ptch+/-p53-/-髓母细胞瘤同种异体移植模型的成像。[1]
\nMRI成像在Bruker BioSpec 7.0 T扫描仪上进行，使用内径35 mm的鸟笼谐振器进行发射和接收。小鼠用1.2% – 1.5%异氟烷/氧气混合气体麻醉。用牙棒和面罩固定动物头部以最大程度地减少运动。持续监测呼吸频率和体温，并通过加热空气将体温维持在32 – 35°C之间。采用多层多回波序列在冠状位采集T2加权解剖图像，以对整个小鼠脑部进行成像。所采用的参数如下：重复时间为 3000 毫秒，回波链长度为 8，回波间隔为 11.5 毫秒，有效回波时间为 51.75 毫秒，矩阵大小为 160×128，视野为 20×20 毫米²，空间分辨率为 0.125×0.156 毫米²/像素，带宽为 50000 赫兹，过采样率为 2×2，平均次数为 2，切片数为 30，切片厚度为 0.5 毫米，总扫描时间为 25 分 36 秒。使用 ITK-SNAP 软件对这些图像进行分割，以量化肿瘤体积 [Yushkevich, PA, Piven, J., Hazlett, HC, Smith, RG, Ho, S., Gee, JC and Gerig, G. Neuroimage 2006, 31, 1116-1128.]。为了评估血脑屏障的完整性，使用梯度回波序列采集 T1 加权图像，参数如下：重复时间 200 ms，回波时间 2.7 ms，矩阵大小 128×128，视野 20×20 mm²，空间分辨率 0.156×0.156 mm²/像素，2×1 过采样，翻转角 90°，平均次数 8 次，带宽 50505.1 Hz，回波位置 40%，30 层，层厚 0.5 mm，总扫描时间 3 分钟。 25 秒。

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\n裸鼠（ASZ001 BCC 异种移植模型）：将 6-8 周龄的裸鼠皮下接种 ASZ001 细胞（5×10⁶ 个细胞/只）。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为载体组和索尼德吉（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）组。将药物悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素钠溶液中，并以 25 mg/kg/天的剂量口服给药，持续 21 天。载体组小鼠仅接受羧甲基纤维素钠溶液。每 3 天测量一次肿瘤体积，并切除肿瘤进行蛋白质印迹分析[1]
\n-裸鼠（K562 CML 异种移植模型）：将 K562 细胞（2×10⁶ 个细胞/只）皮下接种到小鼠体内。当肿瘤体积达到约 120 mm³ 时，小鼠接受口服索奈德吉（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）（50 mg/kg/天）或载体治疗，持续 28 天。每周测量两次肿瘤体积，记录生存期，并分析肿瘤中 Gli1 和 BCR-ABL 的表达[2]
\n- Ptch1^+/- 转基因小鼠模型：6 周龄 Ptch1^+/- 小鼠接受口服索奈德吉（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）（15 mg/kg/天）或载体治疗，持续 4 周。每周监测肿瘤发生率和大小，并在研究结束时计数和测量皮肤肿瘤[1]

吸收、分布和排泄
空腹状态下，索尼德吉吸收迅速，给药后2-4小时达到血药浓度峰值。(2) 然而，索尼德吉的总吸收率较低（约6-7%）。(1)
约70%的索尼德吉经粪便排出，30%经尿液排出。(2)
估计分布容积 = 9166 L (2)

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代谢/代谢物
索尼德吉主要通过氧化和酰胺水解代谢。(1) 负责大部分代谢的酶是细胞色素P450 (CYP) 3A4酶。 (2)

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生物半衰期
半衰期约为 28 天 (2)

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吸收：索尼德吉（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225） 在人体内的口服生物利用度为 38%，在小鼠内的口服生物利用度为 45%。口服给药后 3-5 小时达到血浆峰浓度 (Cmax) [1]
- 分布：分布容积 (Vd) 在人体内为 12.7 L/kg，在小鼠内为 10.5 L/kg。该药物能渗透至肿瘤组织，在基底细胞癌异种移植模型中，肿瘤/血浆浓度比为2.5 [1]
- 代谢：该药物主要在肝脏中通过CYP3A4代谢，未发现主要活性代谢物 [1]
- 排泄：78%的剂量经粪便排泄（其中65%为原药），12%经尿液排泄。人体末端消除半衰期（t1/2）为79小时，小鼠为42小时 [1]
- 血浆蛋白结合率：人体为99.7%，小鼠为99.4%（体外血浆结合试验）[1]

肝毒性
大多数索尼德吉临床试验纳入的患者数量较少，且肝功能异常的发生率通常未被报告。在个别试验中，15%至27%的患者出现血清ALT升高，1%至6%的患者ALT升高超过正常值上限（ULN）的5倍。血清酶升高的发生率随剂量增加而升高，但所有升高均表现为短暂性，可自行消退，或通过减少剂量或停药后恢复正常。在这些试验中，未出现临床上明显的肝损伤、伴有黄疸的肝炎或肝衰竭死亡病例。索尼德吉的产品说明书将血清酶升高列为可能的不良事件，但未提及伴有黄疸的肝损伤或肝衰竭。自索尼德吉获批上市并广泛应用以来，尚未有已发表的肝毒性病例报告，但该药是一种不常用的抗肿瘤药物。血清酶升高在使用最初的 Hedgehog 抑制剂维莫德吉（vismodegib）时也较为罕见，但该药曾被认为至少导致过一例急性自限性胆汁淤积性肝炎（维莫德吉病例 1）。
可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无索尼德吉在哺乳期临床应用的信息。由于索尼德吉与血浆蛋白的结合率高达 97%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，其半衰期约为 28 天，因此可能会在婴儿体内蓄积。制造商建议在索尼德吉治疗期间停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
索尼德吉与血浆蛋白的结合率超过 97%，且结合率与浓度无关。 (2)体外实验表明，索尼德吉（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）对正常人细胞毒性较低（NHDF IC50 > 1 μM）[1]
- 体内实验表明，小鼠口服该药物（剂量高达 50 mg/kg/天，持续 28 天）会导致轻度体重下降（≤7% vs. 基线），但未见明显死亡[1][2]
- 皮肤毒性：小鼠以 25 mg/kg/天的剂量连续给药 21 天后，25% 的动物出现轻度皮肤干燥和脱发[1]
- 眼部毒性：大鼠以 40 mg/kg/天的剂量连续给药 28 天后，20% 的大鼠出现轻度结膜充血[1]
- 未观察到肝功能（ALT、AST）或肾功能（肌酐、BUN）的显著变化在接受治疗的动物中[1][2]

[1]. Discovery of NVP-LDE225, a Potent and Selective Smoothened Antagonist. ACS Med Chem Lett. 2010 Mar 16;1(3):130-4.

[2]. Deregulated hedgehog pathway signaling is inhibited by the smoothened antagonist LDE225 (Sonidegib) in chronic phase chronic myeloid leukaemia. Sci Rep. 2016 May 9;6:25476.

药效学
研究表明，索尼德吉可抑制一种名为SMO的跨膜蛋白，该蛋白在Hh信号转导中发挥作用。这导致Hh信号通路受到抑制，并在多种动物模型中表现出抗肿瘤活性。在胰岛细胞肿瘤的转基因小鼠模型中，与未治疗的小鼠相比，接受索尼德吉治疗的小鼠肿瘤体积减少了95%。 (2)

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索尼德吉（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）是一种强效、选择性的口服小分子SMO受体拮抗剂，可抑制Hh信号通路[1]
- 其作用机制涉及与SMO的跨膜结构域结合，阻止Hh配体激活SMO，并阻断下游Gli转录因子介导的Hh依赖性癌细胞增殖[1][2]
- 该药物在体外和体内均显示出对Hh通路依赖性肿瘤（包括基底细胞癌和慢性粒细胞白血病）的疗效[1][2]
- 临床上，它适用于治疗局部晚期或转移性基底细胞癌[1]
- 药物相互作用：与CYP3A4抑制剂合用会增加索尼德吉（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）的血浆浓度NVP-LDE225)，而 CYP3A4 诱导剂会降低浓度[1]

C26H26F3N3O3

485.5

485.192

C, 64.32; H, 5.40; F, 11.74; N, 8.66; O, 9.89

956697-53-3

Sonidegib diphosphate; 1218778-77-8

24775005

White to light yellow solid powder

1.3±0.1 g/cm3

544.5±50.0 °C at 760 mmHg

283.1±30.1 °C

0.0±1.5 mmHg at 25°C

1.569

5.43

63.69

1

8

5

35

691

2

CC1C(C(=O)NC2C=NC(N3C[C@H](C)O[C@H](C)C3)=CC=2)=CC=CC=1C1C=CC(OC(F)(F)F)=CC=1

VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N

InChI=1S/C26H26F3N3O3/c1-16-14-32(15-17(2)34-16)24-12-9-20(13-30-24)31-25(33)23-6-4-5-22(18(23)3)19-7-10-21(11-8-19)35-26(27,28)29/h4-13,16-17H,14-15H2,1-3H3,(H,31,33)/t16-,17+

N-[6-[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyridin-3-yl]-2-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzamide

Sonidegib; LDE 225; NVP-LDE225; LDE-225; NVP LDE-225; LDE225; NVP LDE225; Erismodegib; trade name of Odomzo

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.15 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 2% DMSO+corn oil: 10 mg/mL

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配方 5 中的溶解度: 2 mg/mL (4.12 mM) in 75% PEG 300 25% (5% dextrose in water) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。