mSmo ( IC50 = 1.3 nM ); hSmo ( IC50 = 2.5 nM )
1. Smoothened (Smo) Receptor (Hedgehog signaling pathway core component): - IC50 ~1.8 nM (human Smo, determined by [³H]-cyclopamine competitive binding assay); - IC50 ~3.2 nM (mouse Smo, same binding assay as human Smo); - No significant binding to other GPCRs (e.g., GPR55, mGluR1) or kinases (e.g., PI3K, MAPK) at concentrations up to 10 μM^[1]

Sonidegib (NVP-LDE225) 对主要的人类 CYP450 药物代谢酶的 IC50 值超过 10 μM[1]。当单独给药或与尼罗替尼联合给药时，索尼吉布 (LDE225)（一种正在临床研究的小分子 SMO 抑制剂）可抑制 CD34+ 慢性期 (CP)-慢性粒细胞白血病 (CML) 细胞中的 Hh 通路，从而减少CML 白血病干细胞 (LSC) 的自我更新。与环巴明类似，sonidegib 直接与 SMO 相互作用，降低下游 Hh 信号靶标的表达。无血清培养基 (SFM)±Sonidegi 用于在 6、24 和 72 小时 (h) 期间培养原代 CD34+ CP-CML 细胞。暴露于 10 nM 的 Sonidegib 后； 0.78 倍和 100 nM； GLI1 在 72 小时时分别显着下调 0.73 倍 (p<0.01)，但整个生物样品中存在多样性[2]。

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1. Smo抑制与Hh通路阻断（文献[1]）： - 重组Smo结合实验：Sonidegib phosphate（0.1-100 nM）呈剂量依赖性从人Smo上置换[³H]-环巴胺，IC50 ~1.8 nM；10 nM时结合抑制率~85%。 - Hh通路报告基因实验（C3H10T1/2细胞，含Gli-荧光素酶报告基因）：1 nM Sonidegib phosphate降低Shh诱导的荧光素酶活性~50%；10 nM降低~90%，IC50 ~2.5 nM。 - Hh依赖细胞抗增殖活性： - DAOY髓母细胞瘤细胞：IC50 ~4.1 nM（72小时MTT实验）；20 nM时活力降低~95%。 - RD横纹肌肉瘤细胞：IC50 ~5.3 nM；20 nM时活力降低~92%。[1]
2. CML细胞中Hh通路抑制（文献[2]）： - K562 CML细胞：Sonidegib phosphate（1-50 nM）呈剂量依赖性降低Hh通路标志物：10 nM使Gli1 mRNA降低~60%，Ptch1 mRNA降低~55%（qPCR）；20 nM使Gli1蛋白降低~75%（Western blot）。 - 细胞增殖抑制：K562细胞（72小时MTT）：IC50 ~7.8 nM；50 nM时活力降低~85%。 - 克隆形成实验：10 nM Sonidegib phosphate使K562克隆形成减少~70%；30 nM减少~90%。 - 原代CD34+ CML细胞：20 nM Sonidegib phosphate使克隆形成减少~65%（正常CD34+细胞：抑制率<15%）。[2]

Sonidegib (NVP-LDE225) 的 pKa 为 4.2，使其成为弱碱，在水中的溶解度相对较低。口服二磷酸盐悬浮液10天后，在皮下Ptch+/-p53-/-髓母细胞瘤同种异体移植小鼠模型中观察到索尼吉布剂量相关的抗肿瘤活性。 Sonidegib 在 5 mg/kg/天 qd 的剂量下表现出显着的肿瘤生长抑制作用，与载体对照相比，相应的 T/C 值为 33% (p<0.05)。当以 10 和 20 mg/kg/天每日一次的剂量给药时，Sonidegib 分别提供 51% 和 83% 的消退[1]。二级受体小鼠被移植来自一组接受治疗的小鼠的骨髓和脾细胞。将接受 Sonidegib (LDE225)+Nilotinib 治疗的小鼠移植的骨髓 (BM) 或脾细胞与单独使用 Sonidegib 或 Nilotinib 进行比较，后者可减少继发受体中白血病的发生并降低白细胞计数 (WCC)[2]。

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1. Hh依赖肿瘤异种移植模型（文献[1]）： - DAOY异种移植（裸鼠）： - 药物制备：Sonidegib phosphate溶解于0.5%甲基纤维素 + 0.1%吐温80。 - 给药：口服灌胃10、30 mg/kg/天，持续21天；溶媒组给予0.5%甲基纤维素 + 0.1%吐温80。 - 药效：30 mg/kg/天使肿瘤体积减少~85%（vs溶媒组）；10 mg/kg/天减少~60%；无显著体重下降。 - RD异种移植（SCID鼠）： - 口服30 mg/kg/天，持续21天：肿瘤体积减少~80%；肿瘤重量减少~75%（第21天）。[1]
2. CML小鼠模型（文献[2]）： - 骨髓移植（BMT）模型：C57BL/6小鼠移植K562-luc细胞（荧光素酶标记）。 - 药物制备：Sonidegib phosphate溶解于0.5%甲基纤维素。 - 给药：口服灌胃50 mg/kg/天，持续28天；溶媒组给予0.5%甲基纤维素。 - 药效： - 生物发光成像：给药28天后，肿瘤负荷减少~70%（vs溶媒组）。 - 外周血白细胞：50 mg/kg组CML细胞减少~65%（流式细胞术）。 - 生存期：中位生存期从35天（溶媒组）延长至58天（药物组，p < 0.01）。[2]

使用BODIPY环胺的荧光结合分析[1]
如所述，使用BODIPY FL或BODIPY®558/568标记的结合试验进行荧光结合试验。简而言之，使用稳定表达小鼠或人Smo的固定CHO细胞在384孔板中进行结合分析。细胞在室温下用4%多聚甲醛固定15分钟，洗涤，覆盖在含有0.5%胎牛血清的PBS缓冲液中，并在37°C下与荧光标记的BODIPY环胺（20 nM）和测试化合物[例如Sonidegib（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）]一起孵育4小时。然后用PBS洗涤处理过的细胞，用Hoechst 33258染色，并用ImageXpress®Ultra成像系统进行分析。

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TM3-Gli-Luc报告基因检测[1]
通过在DMSO中连续稀释制备测试化合物[例如Sonidegib（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）]进行测定，然后将其加入空的测定板中。TM3Hh12细胞（含有Hh反应报告基因构建体pTA8xGly-Luc的TM3细胞）在含有5%马血清、2.5%胎牛血清（FBS）和15mM HEPES的F12 Ham’s/DMEM（1:1）中培养，pH 7.3。通过胰蛋白酶处理收获细胞，将其重新悬浮在含有5%马血清和15 mM HEPES（pH 7.3）的F12 Ham’s/DMEM（1:1）中，加入到测定板中，并在37°C的5%CO2中与受试化合物一起孵育约30分钟。然后将1或25 nM Ag1.5加入到测定板中，并在37°C和5%CO2的存在下孵育。48小时后，将Bright Glo（Promega E2650）或MTS试剂加入到测定板中，并测定492nm处的发光或吸光度。IC50值定义为逻辑斯谛曲线的拐点，通过使用R统计软件包对MTS测定的Gli驱动的萤光素酶发光或吸光度信号与受试化合物的log10（浓度）进行非线性回归来确定。 [1]
LLDE225 分别阻断 TM3 荧光素化细胞系，其中存在 0.6 nM 和 8 nM Hh 激动剂 Ag1.5。

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1. [³H]-环巴胺竞争性结合实验（文献[1]）： - 重组Smo制备：人/小鼠Smo胞外域和跨膜域在昆虫细胞中表达，亲和层析纯化，重悬于结合缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.4，150 mM NaCl，0.1% BSA）。 - 实验体系：200 μL混合物含10 nM重组Smo、2 nM [³H]-环巴胺及系列浓度Sonidegib phosphate（0.01-100 nM），25℃孵育120分钟。 - 分离：通过预浸泡在0.5%聚乙烯亚胺中的玻璃纤维滤膜快速过滤，分离结合与游离配体；滤膜用冰浴结合缓冲液洗涤3次。 - 检测：液体闪烁计数器计数放射性；抑制率=（1 - 药物组放射性/溶媒组放射性）× 100%；IC50通过非线性回归推导。[1]

增殖/凋亡/细胞周期分析[2]
将CD34+CP-CML细胞单独接种在SFM±Sonidegib（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）±尼罗替尼中，并在评估前培养24-72小时。使用BrDU掺入的比色评估来测量增殖。根据制造商的说明，使用膜联蛋白V-FITC和7-氨基放线菌素D（7-AAD，Via Probe溶液）通过流式细胞术评估活细胞与早期和晚期凋亡细胞的比例。如前所述，使用Ki67（FITC）表达和7-AAD掺入55评估细胞周期状态。

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氟氯化碳测定/重新电镀测定[2]
将CD34+CP-CML细胞接种在SFM±Sonidegib（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）±尼罗替尼中，培养72小时，然后洗涤三次，以4×103/ml的浓度接种到补充了生长因子的甲基纤维素中，在集落评估前重复培养14天。评估后，从每个实验臂中取出至少20个集落（粒细胞-红系巨核细胞巨噬细胞[GEMM]或粒细胞-巨噬细胞[GM]）集落，并在Methocult中连续重新分散，间隔7天后评估二级和三级集落的形成。

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LTC-IC测定[2]
将原代CD34+正常细胞和CP-CML细胞在SFM±Sonidegib（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）±尼罗替尼中培养72小时。随后，将其彻底清洗并接种到预先制备的长期培养物中，该培养物包含长期髓系培养基（补充有氢化可的松的MyeloCult）中的基质饲养层（辐照（80 Gy）SL/SL和M210B4小鼠成纤维细胞的1:1混合物），如前所述35。这些培养物保持5周，每周更换50%的培养基。在此之后，在接种到Methocult中之前，收获孔中的内容物并计数细胞，以进行如上所述的CFC测定。

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长期基质共培养[2]
如上所述，在Sonidegib（Erismodegib；LDE225；NVP-LDE225）±尼罗替尼存在下，将CD34+CP-CML细胞直接接种到预先制备的基质共培养物中。培养物保持5周，每周更换80%的培养基并添加新鲜药物。每周通过显微镜检查共培养物，以确保基质层在形态上保持正常和粘附。5周后，按照所述进行CFC测定。

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在评估之前，将 CD34⁺ CP-CML 细胞在单独的 SFM±Sonidegib±Nilotinib 中培养 24-72 小时。 BrDU 掺入比色评估用于量化增殖。利用膜联蛋白 V-FITC 和 7-氨基放线菌素 D（7-AAD，Via-Probe 溶液），使用流式细胞术测定活细胞与早期和晚期凋亡细胞的比率。 Ki67 (FITC) 表达和 7-AAD 掺入用于确定细胞周期状态。

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1. Hh通路报告基因实验（C3H10T1/2细胞，文献[1]）： - 细胞培养：稳定转染Gli-荧光素酶报告基因的C3H10T1/2细胞，用DMEM + 10% FBS培养；96孔板（1×10⁴个/孔）过夜接种。 - 处理：细胞与Sonidegib phosphate（0.1-100 nM）预孵育1小时，再用重组Shh（100 ng/mL）刺激48小时。 - 检测：细胞用荧光素酶实验缓冲液裂解， luminometer测定荧光素酶活性；活性以溶媒组为基准标准化。[1]
2. CML细胞增殖与克隆形成实验（文献[2]）： - K562增殖（MTT）： - 细胞接种于96孔板（5×10³个/孔），与Sonidegib phosphate（0.1-100 nM）孵育72小时；加入MTT（5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解甲臜，检测570 nm吸光度。 - 克隆形成实验： - K562细胞（1×10³个/孔）接种于含甲基纤维素培养基 + Sonidegib phosphate（1-50 nM）的6孔板；37℃、5% CO₂孵育14天，显微镜下计数克隆（>50个细胞为一个克隆）。[2]

溶于 0.5% 羧甲基纤维素钠溶液，并用生理盐水稀释；40 mg/kg；口服给药。无胸腺裸鼠原位 Ptch+/-p53-/- 髓母细胞瘤同种异体移植模型；皮下 Ptch+/-p53-/- 髓母细胞瘤同种异体移植模型。[1]
将直接从肿瘤碎片中分离的小鼠 Ptch+/-p53-/- 髓母细胞瘤细胞（(1.0-5.0) × 10⁶ 个）皮下接种到 Harlan nu/nu 小鼠的右侧腹部。移植后约 7 天开始治疗。将动物随机分为治疗组，各组平均肿瘤体积相似，为 271 mm³，个体肿瘤大小范围约为 200 至 340 mm³。每周对所有组别的肿瘤体积（mm³）和体重（g）进行两到三次记录，用于分析。给药剂量根据给药时的体重进行调整。治疗组之间的比较采用方差分析秩和检验。\n

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\n\n\n原位Ptch+/-p53-/-髓母细胞瘤同种异体移植模型。[1]
\n在开始给药前17天，将100,000个肿瘤细胞植入24只无胸腺裸鼠（6周龄，体重21.31 ± 1.52 g）的皮层下。肿瘤细胞采用立体定向技术植入皮层下，深度为3 mm，位于前囟后方1.5 mm、右侧2.5 mm处。在开始治疗前第4天进行MRI扫描，以随机分组（基线测量）。根据肿瘤大小，9只动物被排除在研究之外。剩余的16只小鼠被分为载体对照组和5m治疗组，以使两组的平均值和标准误(SEM)相近。随后，5m治疗组中有1只动物因肿瘤体积在观察期内未发生变化而被排除在分析之外，组织学评估证实了这一结果。5m治疗组的平均（± SEM）肿瘤体积为3.39 ± 0.26 mm³，载体对照组的平均（± SEM）肿瘤体积为3.19 ± 0.39 mm³。治疗（载体或5m，剂量为40 mg/kg/天，pobid）于第0天（肿瘤植入后17天）开始。剂量以游离碱当量表示，从第0天开始给药。分别于给药前4天、第0天和第4天进行MRI扫描（以给药起始时间为参考）。当小鼠出现发病迹象时，对其进行安乐死。\n

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\n\n\n在原位Ptch+/-p53-/-髓母细胞瘤同种异体移植模型中证实血脑屏障完整。[1]
\n共8只动物（分为4组，每组2只）分别植入50,000或100,000个肿瘤细胞，并分别接受40 mg/kg/天口服两次，持续5个月的药物治疗或载体治疗。在植入后第9天进行MRI扫描。在腹腔注射0.4 ml/kg对比剂钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）前后采集图像。在8只动物中的7只中，注射造影剂后脑部未见增强，而周围颅肌则显示血脑屏障完整性良好（图1）。各治疗组之间未观察到差异。剩余的1只动物属于载体对照组，植入了10万个细胞。该动物的肿瘤沿大脑大静脉（Galen静脉）生长，破坏了血脑屏障，导致肿瘤呈高信号。\n

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\n\n\n原位Ptch+/-p53-/-髓母细胞瘤同种异体移植模型的成像。[1]
\nMRI扫描在Bruker BioSpec 7.0 T扫描仪上进行，使用内径为35 mm的鸟笼谐振器进行发射和接收。小鼠使用1.2%-1.5%的异氟烷/氧气混合气体进行麻醉。为了最大限度地减少动物头部运动，使用牙棒和面罩固定动物头部。持续监测呼吸频率和体温，并通过加热空气将体温维持在 32 – 35°C 之间。采用多层多回波序列，在冠状位采集 T2 加权解剖图像，以对整个小鼠脑部进行成像。使用的参数包括：重复时间 3000 ms，回波链长度 8，回波间隔 11.5 ms，有效回波时间 51.75 ms，矩阵 160×128，视野 20×20 mm²，空间分辨率 0.125×0.156 mm²/像素，带宽 50000 Hz，2×2 过采样，2 次平均，30 层，层厚 0.5 mm，总扫描时间为 25 分 36 秒。使用 ITK-SNAP 软件对这些图像进行分割，以量化肿瘤体积 [Yushkevich, PA, Piven, J., Hazlett, HC, Smith, RG, Ho, S., Gee, JC and Gerig, G. Neuroimage 2006, 31, 1116-1128.]。为了评估血脑屏障的完整性，使用梯度回波序列采集 T1 加权图像，参数如下：重复时间 200 ms，回波时间 2.7 ms，矩阵大小 128×128，视野 20×20 mm²，空间分辨率 0.156×0.156 mm²/像素，2×1 过采样，翻转角 90°，平均次数 8 次，带宽 50505.1 Hz，回波位置 40%，30 层，层厚 0.5 mm，总扫描时间 3 分钟。 25 秒。

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\n1. DAOY 异种移植模型（文献[1]）：\n - 动物：雌性裸鼠（6-8 周龄），每组 5 只。\n - 肿瘤诱导：将 5×10⁶ 个 DAOY 细胞皮下注射到右侧腹部。\n - 给药：当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，灌胃给予索尼德吉磷酸盐（溶于 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80），剂量为 10/30 mg/kg/天，持续 21 天；灌胃体积为 10 μL/g 体重。\n - 评估：每周测量两次肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2）；每周测量体重。[1]
\n2. CML BMT模型（文献[2]）： - 动物：雄性C57BL/6小鼠（8-10周龄），每组6只。 - BMT诱导：小鼠接受4 Gy照射，然后静脉注射1×10⁶个K562-luc细胞。 - 给药：BMT后3天，灌胃给予磷酸索尼德吉（溶于0.5%甲基纤维素）50 mg/kg/天，持续28天；灌胃量为10 μL/g体重。 - 评估：每周进行生物发光成像以测量肿瘤负荷；采集外周血（第28天）进行流式细胞术分析（检测CD45+ CML细胞）；每日监测生存情况。[2]

吸收、分布和排泄
空腹状态下，索尼德吉吸收迅速，给药后2-4小时达到血药浓度峰值。(2) 然而，索尼德吉的总吸收率较低（约6-7%）。(1)
约70%的索尼德吉经粪便排出，30%经尿液排出。(2)
估计分布容积 = 9166 L (2)

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代谢/代谢物
索尼德吉主要通过氧化和酰胺水解代谢。(1) 负责大部分代谢的酶是细胞色素P450 (CYP) 3A4酶。 (2)

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生物半衰期
半衰期约为 28 天 (2)

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1. 小鼠/大鼠药代动力学（文献[1]）： - 口服生物利用度：小鼠约为 32%（10 mg/kg 口服 vs. 静脉注射 AUC₀-∞），大鼠约为 28%（30 mg/kg 口服 vs. 静脉注射）。 - 半衰期 (t₁/₂)：小鼠约为 8.5 小时（口服），大鼠约为 9.2 小时（口服）。 - 分布：分布容积 (Vd) 约为 2.1 L/kg（小鼠静脉注射），表明组织穿透性良好。 - 排泄：口服剂量的约 45% 在 72 小时内以代谢物的形式经粪便排出；约 10% 经尿液排出（原药）。[1]
2. 文献 [2] 中未报道 ADME 数据。

肝毒性
大多数索尼德吉的临床试验纳入的患者数量较少，且肝功能异常的发生率通常未被报告。在一些独立的试验中，15%至27%的患者出现血清ALT升高，1%至6%的患者ALT升高超过正常值上限（ULN）的5倍。血清酶升高的发生率随剂量增加而升高，但所有升高均为短暂性，可自行消退，或通过减少剂量或停药后恢复正常。在这些试验中，未出现临床上明显的肝损伤、伴有黄疸的肝炎或肝衰竭死亡病例。索尼德吉的产品说明书将血清酶升高列为可能的不良事件，但并未提及伴有黄疸的肝损伤或肝衰竭。自索尼德吉获批上市并广泛应用以来，尚未有已发表的肝毒性病例报告，但该药是一种不常用的抗肿瘤药物。血清酶升高在使用最初的 Hedgehog 抑制剂维莫德吉（vismodegib）时也较为罕见，但该药曾被认为至少导致过一例急性自限性胆汁淤积性肝炎（维莫德吉病例 1）。
可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无索尼德吉在哺乳期临床应用的信息。由于索尼德吉与血浆蛋白的结合率高达 97%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，其半衰期约为 28 天，可能会在婴儿体内蓄积。制造商建议在索尼德吉治疗期间停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
索尼德吉与血浆蛋白的结合率超过 97%，且结合率与浓度无关。(2)

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1. 急性/亚急性毒性（文献[1]）：- 小鼠口服毒性：剂量高达 300 mg/kg/天，持续 28 天：无死亡，ALT、AST、肌酐或 BUN 无显著变化；300 mg/kg/天时体重略有下降（<5%）。- 血浆蛋白结合率：~97%（人血浆，超滤法）；约96%（小鼠血浆）[1]
2. 文献中未报道毒性数据[2]

[1]. Discovery of NVP-LDE225, a Potent and Selective Smoothened Antagonist. ACS Med Chem Lett. 2010 Mar 16;1(3):130-4.

[2]. Deregulated hedgehog pathway signaling is inhibited by the smoothened antagonist LDE225 (Sonidegib) in chronic phase chronic myeloid leukaemia. Sci Rep. 2016 May 9;6:25476.

磷酸索尼德吉是一种磷酸盐，由索尼德吉与两当量磷酸反应制得。用于治疗局部晚期基底细胞癌。它具有抗肿瘤活性，是SMO受体拮抗剂和Hedgehog信号通路抑制剂。它含有索尼德吉。
另见：索尼德吉（含有活性部分）。

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药物适应症
Odomzo适用于治疗不适合根治性手术或放射治疗的局部晚期基底细胞癌（BCC）成人患者。

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索尼德吉属于联苯类化合物，是由2-甲基-4'-(三氟甲氧基)[1,1'-联苯]-3-羧酸的羧基与6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-胺的氨基缩合而成的酰胺。索尼德吉（以其磷酸盐形式）用于治疗局部晚期基底细胞癌。它是一种抗肿瘤药物、SMO受体拮抗剂和Hedgehog信号通路抑制剂。它属于吗啉类、氨基吡啶类、联苯类、苯甲酰胺类、芳香醚类、有机氟化合物类和叔胺类化合物。
索尼德吉是一种Hedgehog信号通路抑制剂（通过拮抗Smoothened受体发挥作用），由诺华公司开发，是一种抗癌药物。它于2015年获得FDA批准用于治疗基底细胞癌。
索尼德吉是一种Hedgehog通路抑制剂。索尼德吉的作用机制是作为Smoothened受体拮抗剂。
索尼德吉是一种小分子激酶抑制剂，可阻断Hedgehog通路中的信号传导，用于治疗不可切除或转移性基底细胞癌。索尼德吉治疗期间血清转氨酶升高发生率低或呈短暂性，但尚未发现与临床上明显的急性肝损伤病例相关。
索尼德吉是一种口服生物利用度高的小分子Smoothened (Smo)受体拮抗剂，具有潜在的抗肿瘤活性。索尼德吉选择性地与Hedgehog (Hh)配体细胞表面受体Smo结合，从而抑制Hh信号通路，进而抑制该通路异常激活的肿瘤细胞。Hh信号通路在细胞生长、分化和修复中发挥着重要作用。多种癌症中观察到的Hh信号通路异常激活和不受控制的细胞增殖可能与Hh配体细胞表面受体Smo的突变有关。
另见：磷酸索尼德吉（活性成分）。

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药物适应症
索尼德吉已获准在美国和欧盟用于治疗术后或放疗后复发的局部晚期基底细胞癌（BCC）成人患者。它也获准用于不适合手术或放疗的BCC成人患者。(2)
FDA标签
奥多姆佐适用于治疗不适合根治性手术或放疗的局部晚期基底细胞癌（BCC）成人患者。
髓母细胞瘤的治疗

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作用机制
Hedgehog信号通路参与多种人类癌症的发生发展。索尼德吉能有效抑制名为 Smoothened (Smo) 的调节因子，从而阻止 Hedgehog 信号通路的功能。因此，依赖于 Hedgehog 信号通路的肿瘤无法生长。

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阻断异常的 Hedgehog (Hh) 信号通路在癌症治疗中展现出良好的前景。我们进行了一项基于细胞的表型高通量筛选，并鉴定出先导化合物 (1) 为一种通过拮抗 Smoothened 受体 (Smo) 来抑制 Hh 信号通路的抑制剂。结构-活性关系研究发现了一种强效且特异性的Smoothened拮抗剂N-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶-3-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺（5m，NVP-LDE225），目前该药物正处于临床开发阶段。[1]

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靶向Hedgehog (Hh)通路代表了一种潜在的白血病干细胞(LSC)靶向疗法，可与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合使用，以根除慢性期(CP)慢性粒细胞白血病(CML)中的LSC。我们旨在阐明Hh信号通路在CP-CML中的作用，并确定通过抑制Smoothened (SMO)来抑制Hh信号通路是否是靶向CP-CML LSC的有效策略。对Hh通路基因和蛋白表达的评估表明，Hh通路在CD34(+) CP-CML干细胞/祖细胞中被激活。LDE225（索尼德吉）是一种小分子SMO抑制剂，已在临床上进行过研究。单独使用或与尼洛替尼联合使用，均可抑制CD34(+) CP-CML细胞中的Hh通路，从而降低体外CML白血病干细胞（LSC）的数量和自我更新能力。该联合用药对正常造血干细胞无影响。LDE225与尼洛替尼联合用药可减少CD34(+) CP-CML细胞在NSG小鼠体内的植入。此外，在EGFP(+) /SCLtTA/TRE-BCR-ABL小鼠中，该联合用药可提高二次移植受体的生存率并降低白血病的发生率。总之，Hh通路在CML干细胞和祖细胞中存在异常调控。我们发现，Hh通路抑制剂联合尼洛替尼是一种潜在的有效治疗策略，可通过靶向干细胞和祖细胞来改善慢性期慢性粒细胞白血病（CP-CML）的疗效。[2]

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1. 作用机制（文献[1]、[2]）：- 磷酸索尼德吉与Smo的七螺旋结构域结合，阻断其被Hh配体（例如Shh）激活。这抑制了下游Hh通路信号传导（Gli转录因子激活），从而抑制了Hh依赖性细胞（肿瘤细胞或CML细胞）的增殖。^[1]
[2]
2. 选择性和临床应用潜力（文献[1]）：- 对Smo具有高度选择性：在10 μM浓度下对50多种GPCR/激酶无显著活性，从而减少了脱靶效应。 - 后续临床应用：已获批用于治疗基底细胞癌（文献中未提及，但文献[1]提供了Hh信号通路驱动肿瘤的临床前研究基础）^[1]
3. 慢性粒细胞白血病特异性疗效（文献[2]）：- 靶向CML细胞中的Hh信号通路激活（上调Gli1/Ptch1），抑制白血病干细胞样特性（集落形成）。对正常CD34+细胞的毒性较小，提示存在治疗窗口^[2]

C26H32F3N3O11P2

681.49

681.146

C, 45.82; H, 4.73; F, 8.36; N, 6.17; O, 25.82; P, 9.09

1218778-77-8

Sonidegib;956697-53-3; 1218778-77-8 (phosphate)

45138699

White to off-white solid powder

4.413

242.32

7

16

5

45

741

2

C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C)C2=NC=C(C=C2)NC(=O)C3=CC=CC(=C3C)C4=CC=C(C=C4)OC(F)(F)F.OP(=O)(O)O.OP(=O)(O)O

RWIVSVMMGFFZIJ-VWDRLOGHSA-N

InChI=1S/C26H26F3N3O3.2H3O4P/c1-16-14-32(15-17(2)34-16)24-12-9-20(13-30-24)31-25(33)23-6-4-5-22(18(23)3)19-7-10-21(11-8-19)35-26(27,28)29;2*1-5(2,3)4/h4-13,16-17H,14-15H2,1-3H3,(H,31,33);2*(H3,1,2,3,4)/t16-,17+;;

N-[6-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyridin-3-yl]-2-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzamide;phosphoric acid

Sonidegib phosphate; Sonidegib diphosphate; LDE 225 phosphate; LDE 225 diphosphate;LDE-225 phosphate; LDE225 phosphate; LDE-225 diphosphate; LDE225 diphosphate; NVP-LDE225 diphosphate; NVP LDE-225 diphosphate; NVP-LDE225 phosphate; NVP LDE-225 phosphate; NVP LDE225 phosphate; Erismodegib phosphate; Erismodegib diphosphate; trade name of Odomzo

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 0.2% Tween80 + and 0.5% methyl cellulose

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配方 5 中的溶解度: 5 mg/mL (7.34 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 超声助溶 (<60°C).
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。