Thymidylate Synthase

当单独使用甲氨蝶呤 (MTX) 时，异常细胞 (Abs) 和微核双核细胞 (MNBN) 的百分比呈浓度依赖性增加。核分裂指数 (NDI) 随着 MTX 浓度的升高而下降。同样，在所有实验中，添加 50 μg/mL 亚叶酸显着降低了 MNBN (40-68%) 和 Abs (36-77%) 的百分比。此外，在 5 μg/mL 亚叶酸下，观察到抑制作用（MNBN 为 12% 至 54%，Abs 为 20% 至 61%）[1]。

在甲氨蝶呤 (MTX) 之后给予甲酰四氢叶酸（7.0 mg/kg；腹膜内注射；每隔一天；持续 3 周；Balb/c 幼年溶液）药物，似乎可以逆转 MTX 的生长抑制（长期关注 MTX 喂养的兔子）给予右旋普利 (5–20 mg/kg) 时，动脉粥样硬化进展缓慢 [2]。地拉普利（1-2 mg/kg，口服，每天一次，持续 5 周）在动物模型中研究高血压时：喂食兔子胆固醇 [2]

动物/疾病模型： 24 只 3 周龄 Balb/c 幼年雄性小鼠 (11.88±0.25 g) [2]
剂量： 7.0 mg/kg
给药途径： 腹腔注射 (ip)；隔日一次；持续 3 周
实验结果： 甲氨蝶呤 (MTX) 给药后似乎可以逆转这种生长抑制。

吸收、分布和排泄
口服后，亚叶酸钙迅速吸收。25 mg、50 mg 和 100 mg 剂量下，亚叶酸钙的表观生物利用度分别为 97%、75% 和 37%。
作用持续时间：所有给药途径：3 至 6 小时。
起效时间：口服：20 至 30 分钟；肌注：10 至 20 分钟；静脉注射：小于 5 分钟。
中等量通过血脑屏障；主要在肝脏中浓缩。
排泄：肾脏：80-90%。
粪便：5-8%。
有关亚叶酸钙（共10种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
主要在肝脏和肠道黏膜代谢，主要代谢物为活性5-甲基四氢叶酸。亚叶酸钙易转化为另一种还原型叶酸——5,10-亚甲基四氢叶酸，后者可稳定氟脱氧吡啶酸与胸苷酸合成酶的结合，从而增强对该酶的抑制作用。
在体内，亚叶酸钙可迅速且广泛地转化为其他四氢叶酸衍生物，包括5-甲基四氢叶酸，后者是体内叶酸的主要运输和储存形式。亚叶酸钙主要在肝脏和肠道黏膜代谢，主要转化为5-甲基四氢叶酸（活性成分）。口服后，亚叶酸钙代谢迅速（30分钟内），代谢率高达90%以上。静脉注射后代谢率较低（约66%），肌内注射后代谢率约为72%，肠外给药代谢速度较慢。

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生物半衰期
6.2小时
总还原型叶酸的终末半衰期：6.2小时。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
亚叶酸钙（叶酸；5-甲酰四氢叶酸）及其左旋异构体左亚叶酸钙是叶酸衍生物，也是母乳的正常成分。由于亚叶酸钙和左亚叶酸钙常与氟尿嘧啶或甲氨蝶呤等潜在毒性药物联合使用，因此应参考LactMed数据库中相关药物的记录。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合率
~15%

[1]. Inhibition of methotrexate-induced chromosomal damage by folinic acid in V79 cells. Mutat Res, 1998. 397(2): p. 221-8.

[2]. Effect of methotrexate and folinic acid on skeletal growth in mice. Acta Paediatr. 2003 Dec;92(12):1438-44.

5-甲酰四氢叶酸是一种甲酰四氢叶酸，其中甲酰基位于5位。它是大肠杆菌和鼠的代谢产物。它是5-甲酰四氢叶酸(2-)的共轭酸。亚叶酸（也称为5-甲酰四氢叶酸或亚叶酸钙）是四氢叶酸的5-甲酰衍生物，是人体必需的辅因子。市售亚叶酸钙由右旋和左旋异构体的1:1外消旋混合物组成，而左旋亚叶酸钙仅含有药理活性左旋异构体。体外研究表明，左旋异构体能迅速转化为具有生物利用度的甲基四氢叶酸形式，而右旋异构体则缓慢地经肾脏排泄。尽管活性存在差异，但两种市售制剂的药代动力学特性已被证实相同，且疗效和副作用差异有限，可互换使用（Kovoor等，2009）。作为叶酸类似物，亚叶酸钙和左亚叶酸钙均用于对抗叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤）的毒性作用，这些拮抗剂通过抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）发挥作用。它们适用于在骨肉瘤治疗中使用高剂量甲氨蝶呤后作为挽救治疗，或用于减轻因意外过量使用叶酸拮抗剂引起的毒性。注射剂型还适用于口服治疗不可行时治疗由叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血，以及与5-氟尿嘧啶联合用于晚期结直肠癌姑息治疗，以延长患者的生存期。叶酸是一种人体必需的B族维生素，在嘌呤、嘧啶和蛋氨酸被整合到DNA或蛋白质之前，都需要叶酸的参与合成。然而，叶酸必须先被二氢叶酸还原酶（DHFR）还原成辅因子二氢叶酸（DHF）和四氢叶酸（THF）才能发挥这一作用。当癌症治疗中使用高剂量甲氨蝶呤时，这一重要的合成途径（核酸和氨基酸从头合成所必需的途径）会被破坏。由于甲氨蝶呤作为DHFR抑制剂，能够阻止快速分裂细胞中的DNA合成，因此它也会阻止DHF和THF的生成。这会导致辅酶缺乏，并最终导致毒性物质的积累，而这些毒性物质正是甲氨蝶呤治疗诸多不良副作用的罪魁祸首。由于左旋亚叶酸和亚叶酸是四氢叶酸 (THF) 的类似物，它们能够绕过二氢叶酸还原酶 (DHFR) 的还原作用，并作为辅因子 THF 的细胞替代品发挥作用，从而避免这些毒副作用。
亚叶酸是一种叶酸类似物。
已有报道称辣椒 (Capsicum annuum var. annuum) 中含有亚叶酸，并有相关数据。
亚叶酸是叶酸的衍生物，具有化学保护、解毒和协同作用。亚叶酸无需经过二氢叶酸还原酶（叶酸拮抗剂类化疗药物的分子靶点）的代谢，即可转化为四氢叶酸，而四氢叶酸是嘌呤和嘧啶合成所必需的叶酸。由于该药物允许部分嘌呤/嘧啶合成，因此可抵消叶酸拮抗剂类化疗药物的毒性作用，同时仍可通过抑制二氢叶酸还原酶发挥叶酸拮抗剂的抗肿瘤活性。该药物还能通过稳定5-氟尿嘧啶转化形式氟脱氧尿苷酸与其靶酶胸苷酸合成酶的结合，增强5-氟尿嘧啶及其衍生物的作用，从而延长药物活性。
叶酸的活性代谢物。亚叶酸钙主要用作叶酸拮抗剂的解毒剂。
另见：亚叶酸钙（有盐形式）……查看更多……

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药物适应症
用于治疗骨肉瘤（大剂量甲氨蝶呤治疗后）。用于降低甲氨蝶呤清除障碍和意外过量服用叶酸拮抗剂引起的毒性并抵消其影响，以及治疗因叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血。也可用于与 5-氟尿嘧啶联合治疗，以延长晚期结直肠癌患者的姑息治疗生存期。
FDA 标签

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作用机制
由于亚叶酸钙是叶酸的衍生物，因此在有利于叶酸抑制的情况下（例如使用甲氨蝶呤等叶酸拮抗剂治疗后），可用于提高叶酸水平。亚叶酸钙通过稳定活性代谢物（5-FdUMP）与胸苷酸合成酶的结合，增强氟尿嘧啶的活性。亚叶酸钙是四氢叶酸的衍生物，四氢叶酸是叶酸的还原形式，作为辅因子参与核酸嘌呤和嘧啶生物合成中的单碳转移反应。叶酸缺乏症患者胸苷酸合成受损被认为是导致DNA合成缺陷的原因，进而引起巨幼细胞形成以及巨幼细胞性贫血和巨细胞性贫血。由于亚叶酸钙易于转化为其他四氢叶酸衍生物，因此它是叶酸拮抗剂（例如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶）引起的造血和网状内皮系统毒性的强效解毒剂。据推测，在某些癌症中，由于膜转运机制的差异，亚叶酸钙进入并拯救正常细胞免受叶酸拮抗剂的毒性作用，而不是肿瘤细胞；这一原理是高剂量甲氨蝶呤联合亚叶酸钙解救疗法的基础。

C20H23N7O7

473.446

473.166

C, 50.74; H, 4.90; N, 20.71; O, 23.65

58-05-9

Folinic acid calcium;1492-18-8;Folinic acid calcium salt pentahydrate;6035-45-6;Folinic acid disodium;163254-40-8;Folinic acid calcium hydrate;1097832-14-8;Folinic acid-d4 calcium hydrate

135403648

Off-white to light yellow solid powder

1.68g/cm3

245ºC (decomp)

1.748

1.152

219.84

7

10

9

34

911

1

O=C(O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(C1=CC=C(NCC2N(C=O)C3=C(N=C(N)NC3=O)NC2)C=C1)=O

VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N

InChI=1S/C20H23N7O7/c21-20-25-16-15(18(32)26-20)27(9-28)12(8-23-16)7-22-11-3-1-10(2-4-11)17(31)24-13(19(33)34)5-6-14(29)30/h1-4,9,12-13,22H,5-8H2,(H,24,31)(H,29,30)(H,33,34)(H4,21,23,25,26,32)/t12?,13-/m0/s1

(2S)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-3,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid

Leucovorin; Folinic acid; HSDB-6544; HSDB6544; HSDB 6544

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 95~250 mg/mL (200.7~528.1 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。