LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen 1, αLβ2, or CD11a/CD18); ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1). Lifitegrast blocks the binding of ICAM-1 to LFA-1. [1]
LFA-1 (CD11a/CD18). Lifitegrast (SAR 1118) is a small molecule LFA-1 antagonist that binds the CD11a subunit of LFA-1. [2]
LFA-1 (CD11a/CD18). SAR 1118 is a novel small-molecule antagonist of LFA-1 that binds the I-domain of the CD11a subunit of LFA-1 and serves as a direct competitive antagonist of LFA-1 binding to ICAM-1. In vitro inhibition of Jurkat T-cell attachment to ICAM-1 IC50 = 2 nM. [3]

通过阻止两种关键细胞表面蛋白——淋巴细胞功能相关抗原1 (LFA-1) 和细胞间黏附分子1 (ICAM-1) 的相互作用，利非司格司特 (SAR 1118) 可降低T细胞介导的炎症反应，并降低总体炎症反应[1]。利非司格司特的IC50为2.98 nM，可显著抑制Jurkat T细胞与ICAM-1的黏附[1]。

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利非司格司特通过影响LFA-1/ICAM-1的黏附，并在模拟LFA-1与ICAM-1结合的活细胞实验中，以剂量依赖的方式竞争性抑制ICAM-1与LFA-1的结合，从而抑制免疫突触的形成和激活。[1]
利非司格司特抑制Jurkat T细胞与ICAM-1的黏附 (IC50 = 2.98 nM)。 [1]
利非格司特在体外抑制活化淋巴细胞释放细胞因子。利非格司特在1 μM浓度下对IFN-γ、IL-1β、IL-10和巨噬细胞炎症蛋白1α的抑制作用显著。[1]
利非格司特在T细胞黏附试验中表现出强效作用，包括HUT 78 T细胞黏附试验（半数抑制浓度[IC50] = 9 nM）。[1]
利非格司特（SAR 1118）能有效抑制Jurkat细胞上的LFA-1与微孔板上包被的ICAM-1的结合，IC50为2 nM，并且能够在体内阻止白细胞黏附于内皮细胞。 [3]
SAR 1118 能抑制葡萄球菌肠毒素 B 刺激的外周血单核细胞分泌 TNFα，EC50 为 76 nM。[3]

Lifitegrast（SAR 1118）最好在使用前先用 1% 的溶液涂抹两到三次。它对由抗生素杀死的铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌引起的角膜炎症具有很强的抗炎活性，尤其是在硅水凝胶镜片存在的情况下[2]。每天三次使用利非格司特（SAR 1118）滴眼液可使视网膜中该物质达到治疗浓度，并可能减轻糖尿病相关的视网膜并发症[3]。

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在由上皮擦伤和暴露于妥布霉素杀死的铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌（在硅水凝胶隐形眼镜穿孔器存在的情况下）诱导的小鼠角膜炎症模型中，局部应用利非格司特（SAR 1118）（1%溶液，在诱导炎症前15、3和1小时分别应用3次）显著抑制了中性粒细胞向角膜基质的募集，并减少了角膜混浊和厚度。 [2]
在CD18-/-小鼠或注射抗CD11a抗体的小鼠中，中性粒细胞向角膜基质的募集和基质混浊的形成显著受损，表明LFA-1相互作用对角膜炎症至关重要。[2]
局部应用利非格司特（SAR 1118）在体内未诱导角膜上皮细胞凋亡，TUNEL检测证实了这一点。 [2]
在链脲佐菌素 (STZ) 诱导的大鼠糖尿病视网膜病变模型中，SAR 1118滴眼液（1% 或 5% w/vol，10 μL/眼，每日三次，持续 2 个月）以剂量依赖的方式显著降低了视网膜白细胞淤积（1% 时降低 24.9%，5% 时降低 54.58%），并通过 FITC-葡聚糖渗漏（1% 时抑制 25.36%，5% 时抑制 53.25%）和玻璃体-血浆蛋白比值（1% 时抑制 17.02%，5% 时抑制 31.91%）测量，降低了血视网膜屏障的破坏。 [3]
在一项针对干眼症患者的 II 期临床研究 (NCT00926185) 中，lifitegrast 5.0% 眼用溶液与安慰剂相比，在基线至第 84 天期间，下角膜染色评分 (ICSS) 的平均变化显著 (0.05 [0.773] vs 0.40 [0.802]，P = .021)，并且在预先设定的次要症状终点（视觉相关功能子量表的变化）方面，从基线至第 84 天也有显著改善 (-0.30 [0.934] vs 0.07 [0.929]，P = .039)。 [1]
在 OPUS-1 III 期研究 (NCT01421498) 中，与安慰剂相比，5.0% 利非格司特滴眼液在第 84 天时，ICSS 较基线的平均变化更大（-0.07 [0.868] vs 0.17 [0.819]，P < .001）。在第 84 天，眼部不适（1.10 [1.153] vs 1.31 [1.182]，P = .027）和眼干（25.00 [28.870] vs 30.39 [30.773]，P = .029）也得到改善。 [1]
在OPUS-2 III期研究（NCT01743729）中，接受5.0%利非格司特滴眼液治疗的受试者，其眼干评分（从基线到第84天的平均变化）较安慰剂组有显著改善（-35.30 [28.400] vs -22.75 [28.600]，P < .001）。眼部不适（-0.91 [1.280] vs -0.57 [1.354]，名义P < 0.001）和眼部不适（-26.46 [31.328] vs -16.73 [31.207]，名义P < .001）也观察到名义上的显著改善。[1]

通过表面等离子共振实验研究了利非格司特（以及其他假定的ICAM-1类似物和LFA-1拮抗剂）的抑制机制，结果表明这些分子可能以变构方式与LFA-1 β2亚基的I样结构域结合。随后，通过模拟LFA-1与ICAM-1结合的活细胞实验发现，利非格司特通过影响LFA-1/ICAM-1黏附并以剂量依赖的方式竞争性抑制ICAM-1与LFA-1的结合，从而抑制免疫突触的形成和激活。[1] CD11a亚基的I结构域是LFA-1整合素的结合区域，它与ICAM-1的第一个Ig样结构域相互作用。该结合位点在初级结构中是不连续的；然而，晶体学和诱变研究揭示了其三级结构，结果表明关键残基位于 ICAM-1 第一结构域的一侧。这些发现为开发小分子拮抗剂（包括利非格司特）奠定了基础。[2]

对利非格司特抑制Jurkat T细胞与ICAM-1黏附的能力进行了评估。实验表明，利非格司特能显著抑制Jurkat T细胞与ICAM-1的黏附，IC50值为2.98 nM，证实利非格司特能够抑制T细胞的募集。[1] 在HUT 78 T细胞黏附实验中，利非格司特也表现出了抑制活性，IC50值为9 nM。[1] 体外实验表明，利非格司特能够抑制活化淋巴细胞释放细胞因子。在1 μM浓度下，利非格司特对IFN-γ、IL-1β、IL-10和巨噬细胞炎症蛋白1α的抑制作用显著。 [1]
SAR 1118 能有效抑制 Jurkat 细胞上的 LFA-1 与微孔板上包被的 ICAM-1 的结合，IC50 为 2 nM。[3]
SAR 1118 能抑制葡萄球菌肠毒素 B 刺激的外周血单核细胞分泌 TNFα，EC50 为 76 nM。[3]

对于隐形眼镜相关角膜炎症的小鼠模型，小鼠麻醉后，用26号针头在角膜上划出3道平行的划痕，造成角膜上皮磨损。将5微升含有1×10⁷个菌落形成单位（妥布霉素灭活的铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌）的细菌悬液滴于角膜表面，然后将直径为2毫米的硅水凝胶隐形眼镜片置于其上。隐形眼镜在麻醉小鼠身上保留2小时。为了阻断LFA-1，在诱导炎症前1天，向C57BL/6小鼠腹腔内注射150微克（按每只小鼠15克体重计算，剂量为10毫克/千克）抗CD11a抗体或对照大鼠IgG2a。对于局部应用利非格司特（SAR 1118）的小鼠，将该药物配制成 0.1%、1% 或 5% 的 PBS 溶液，并在炎症发生前或发生后，取 5 μL 滴于完整的角膜表面。最佳给药方案为在炎症发生前 2 或 3 次（分别在诱导炎症前 15 小时、3 小时和 1 小时）滴用 1% 的溶液。[2] 对于大鼠糖尿病视网膜病变模型，通过腹腔注射 60 mg/kg 链脲佐菌素（STZ，溶于柠檬酸缓冲液，pH 4.5）诱导褐挪威大鼠发生糖尿病。血糖水平高于 250 mg/dL 的动物被判定为糖尿病。将浓度为 1% 或 5% (w/v) 的 SAR 1118 或赋形剂滴眼液以 10 μL/眼的体积，每日三次滴入右眼（1% 组和 5% 组分别相当于 0.3 mg 和 1.5 mg 药物/眼/天），两次给药间隔 6 至 8 小时。作为阳性对照，将单剂量塞来昔布微粒（750 μg 塞来昔布）注射到右眼后结膜下腔。治疗 2 个月后，处死动物并进行各种检测，以评估视网膜白细胞淤滞和血视网膜屏障渗漏情况。 [3] 在大鼠药代动力学研究中，雄性Sprague-Dawley大鼠双眼单次局部滴注放射性标记的[14C]-SAR 1118，剂量为1 mg/眼（40 μCi/眼，滴注体积15.5 μL/眼，药物浓度100 mM，6.5% w/v）。分别于给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、48和72小时采集血液样本，离心分离血浆和细胞成分。分别于给药后0.5、2、4、8、12和24小时处死动物，并采集眼球用于药物浓度测定。[3]

吸收、分布和排泄
给药后15分钟内即可达到平均血浆峰浓度 (Cmax) 1.70 ng/mL。可量化的血浆谷浓度范围为0.55 ng/mL至3.74 ng/mL。观察结果表明全身暴露有限，但临床疗效显著。由于无法进行质量平衡研究以确定主要消除途径，因此无法根据利非格司亭的血浆浓度计算清除率，但大鼠静脉注射药代动力学研究报告显示其清除速度相对较快。预计利非格司亭主要经鼻腔清除，其次经胃肠道清除。代谢/代谢物：基于使用新鲜人肝细胞进行的体外代谢研究，利非格司亭似乎不会发生显著代谢。生物半衰期：无法根据利非格司亭的血浆浓度计算其血浆消除半衰期，但大鼠静脉注射药代动力学研究报告显示其半衰期相对较短。

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利非格司亭在水性介质中溶解度高（>100 mg/mL）。[1]
利非格司亭在眼部具有良好的药代动力学特征。在大鼠放射性标记实验中，单次局部滴眼[14C]-利非格司亭 30分钟后，在所有眼部组织（球结膜、睑结膜、角膜、房水、玻璃体和巩膜）中均观察到药物的治疗浓度。在犬中也证实了药物的眼部渗透性，局部给药30分钟后，前部组织中的药物浓度最高。 [1]
利非格司特 从体循环中清除迅速。大鼠静脉注射药代动力学实验表明，其半衰期短（0.78 小时），清除率高（139.2 ml/min/kg），全身暴露量低（浓度-时间曲线下面积 = 705 hng/kg）。在一项针对健康受试者的 I 期研究中，利非格司特 的血浆浓度较低，给药后 1-4 小时内即可清除。利非格司特 在体外人肝微粒体和鼠肝微粒体中均表现出良好的代谢稳定性（孵育 30 分钟后分别为 71% 和 >95%）。 [1]
在一项大鼠药代动力学研究中，单次局部滴注[14C]-SAR 1118（1 mg/眼，40 μCi/眼，15.5 μL/眼，6.5% wt/vol）后，所有眼部组织在0.5小时均达到最大浓度。0.5小时时各组织的平均放射性（ng当量/g）分别为：球结膜31,500；睑结膜26,300；角膜17,150；虹膜睫状体17,550；巩膜2,750；房水1,770；玻璃体1,330；视网膜-脉络膜/RPE 510；晶状体38.5。视网膜浓度在 30 分钟内达到 1 μM 以上，并维持在 100 nM 以上 8 小时。眼部局部给药后，血浆浓度在 0.25 小时达到峰值，为 194 ng 当量/g，表明全身暴露量非常低。[3]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
尚未测定利非格司亭在人乳中的浓度。由于经眼吸收有限，预计眼用利非格司亭不会对母乳喂养的婴儿产生任何不良影响。为显著减少使用滴眼液后进入母乳的药物量，请按压眼角泪管至少 1 分钟，然后用吸水纸巾吸去多余的药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。

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蛋白结合
无论浓度如何（50 至 1000 ng/mL），利非格司亭的人血浆蛋白结合率约为 99%。与分离的人血清白蛋白的结合率为 95% 至 98%，与人 α1-酸性糖蛋白的结合率为 31.6% 至 51.1%。

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利非格司特 在 Ames 试验（一种检测化学物质是否能引起细菌菌株 DNA 突变的试验）中呈阴性。[1]
利非格司特 在 CYP450 抑制试验中效力较低（CYP3A4，IC50 > 20 μM；CYP2C9，IC50 = 3.0 μM）。[1]
利非格司特 在人醚-a-go-go 相关基因试验（膜片钳技术，IC50 > 20 μM）中效力较低，该试验用于检测化学物质是否能引起尖端扭转型室性心动过速。 [1]
在一项针对健康成年人的I期临床研究中，单次和多次递增剂量给药时，lifitegrast耐受性良好。受试者的健康评估（生命体征、心电图和完整的眼科检查）未出现任何具有临床意义的变化。[1]
局部应用lifitegrast（SAR 1118）在体内未诱导角膜上皮细胞凋亡，TUNEL检测证实了这一点。在lifitegrast治疗的角膜中未检测到TUNEL阳性角膜上皮细胞，表明lifitegrast不会诱导角膜上皮细胞凋亡。[2]

[1]. Lifitegrast, a Novel Integrin Antagonist for Treatment of Dry Eye Disease. Ocul Surf. 2016 Apr;14(2):207-15.

[2]. Corneal inflammation is inhibited by the LFA-1 antagonist, lifitegrast (SAR 1118). J Ocul Pharmacol Ther. 2013 May;29(4):395-402.

[3]. Delivery of SAR 1118 to the retina via ophthalmic drops and its effectiveness in a rat streptozotocin(STZ) model of diabetic retinopathy (DR). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010 Oct;51(10):5198-204.

利贝特是一种N-酰基-L-α-氨基酸，由N-[2-(1-苯并呋喃-6-羰基)]-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸的羧基与3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸的氨基缩合而成。它用于治疗干眼症（干燥性角结膜炎）。利贝特具有抗炎和淋巴细胞功能相关抗原-1 (LFA-1) 拮抗作用。它是一种L-苯丙氨酸衍生物、砜类化合物、N-酰基-L-α-氨基酸、异喹啉类化合物和1-苯并呋喃类化合物。利贝特是美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的用于治疗干眼症（干燥性角结膜炎）的药物。它是一种四氢异喹啉衍生物，也是一种淋巴细胞功能相关抗原-1 (LFA-1) 拮抗剂，是通过合理设计的方法发现的。该眼用溶液于2016年7月获准上市，商品名为Xiidra。研究表明，它可以保护角膜表面，缓解干眼症状，起效迅速，并且局部和全身给药均具有良好的耐受性。利福格拉芬是一种淋巴细胞功能相关抗原-1 (LFA-1) 拮抗剂。利福格拉芬的作用机制是作为淋巴细胞功能相关抗原-1 (LFA-1) 拮抗剂。利福格拉芬是一种四氢异喹啉衍生物，也是一种淋巴细胞功能相关抗原-1 (LFA-1) 拮抗剂，以眼用溶液的形式用于治疗干眼症（DED；干燥性角结膜炎；干眼综合征）。眼用利非格司亭治疗干眼症的确切作用机制尚未完全阐明，但其主要作用机制是靶向并结合整合素LFA-1（一种存在于白细胞表面的蛋白质）。这可以阻止LFA-1与其配体细胞间黏附分子-1 (ICAM-1) 的相互作用。由于ICAM-1在干眼症患者的角膜和结膜组织中可能过度表达，利非格司亭对LFA-1/ICAM-1相互作用的阻断作用可能抑制T细胞与ICAM-1的黏附，并可能破坏免疫突触的形成。这可能抑制角膜和结膜组织中T细胞的增殖、活化和迁移，以及促炎细胞因子的释放。这有助于减轻炎症，保护角膜表面免受炎症介导的损伤，并缓解干眼症的症状。
另见：利非格司亭钠（其活性成分）。

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药物适应症
用于治疗干眼症（干燥性角结膜炎）的体征和症状。
FDA标签
治疗干眼症
作用机制
利福嗪与整合素淋巴细胞功能相关抗原-1 (LFA-1) 结合，LFA-1 是一种存在于白细胞表面的蛋白质。利福嗪阻断 LFA-1 与其同源配体细胞间黏附分子-1 (ICAM-1) 之间的相互作用。在干眼症中，ICAM-1 可能在角膜和结膜组织中过度表达。LFA-1/ICAM-1 相互作用促进免疫突触的形成，导致 T 细胞增殖/活化并迁移至靶组织。体外研究表明，利非格司亭可抑制人T细胞系中T细胞与ICAM-1的黏附，并抑制人外周血单核细胞分泌炎症细胞因子、炎症介质、趋化因子、TNF-α和IL-1。

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药效学
利非格司亭通过干扰眼部炎症循环来改善症状并减少眼表损伤。利非格司亭是一种淋巴细胞功能相关抗原-1 (LFA-1) 拮抗剂，它通过直接竞争性拮抗作用，依次抑制与干眼相关的T细胞募集、活化和促炎细胞因子的释放。

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利非格司亭是一种新型小分子整合素拮抗剂，它通过阻断LFA-1与ICAM-1的结合来抑制T细胞介导的炎症。
该药物已被证实可通过抑制中性粒细胞向角膜基质的募集来减轻小鼠的角膜炎症。[1]
利非格司特抑制T细胞募集、T细胞活化以及随后的细胞因子释放，从而靶向参与干眼症发病机制的特定炎症通路。[1]
利非格司特目前处于III期临床试验后期。利非格司特的临床开发项目始于2008年，已招募超过1800名干眼症患者。目前已完成四项临床研究（三项疗效和安全性研究以及一项长期暴露安全性研究）。[1]
在一项针对易患自发性干性角结膜炎的犬只的II期临床研究中，发现利非格司特的给药有效。 [1]
利非格司特 (SAR 1118) 具有潜在的临床应用价值，可用于预防和治疗由革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌引起的隐形眼镜相关性角膜浸润和上皮缺损，因为它能阻断 LFA-1 依赖性中性粒细胞向角膜基质的募集。[2]
SAR 1118 在生理盐水滴眼液制剂中具有极高的溶解度，浓度超过 100 mM。[3]
每日三次使用 SAR 1118 滴眼液可使视网膜达到治疗浓度，并能缓解糖尿病相关的视网膜并发症。[3]

C₂₉H₂₄CL₂N₂O₇S

615.48

614.068

1025967-78-5

Lifitegrast sodium;1119276-80-0

11965427

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

811.9±65.0 °C at 760 mmHg

444.8±34.3 °C

0.0±3.1 mmHg at 25°C

1.661

1.54

142.37

2

7

7

41

1100

1

CS(=O)(=O)C1=CC=CC(=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C2=C(C=C3CN(CCC3=C2Cl)C(=O)C4=CC5=C(C=C4)C=CO5)Cl

JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N

InChI=1S/C29H24Cl2N2O7S/c1-41(38,39)20-4-2-3-16(11-20)12-23(29(36)37)32-27(34)25-22(30)13-19-15-33(9-7-21(19)26(25)31)28(35)18-6-5-17-8-10-40-24(17)14-18/h2-6,8,10-11,13-14,23H,7,9,12,15H2,1H3,(H,32,34)(H,36,37)/t23-/m0/s1

(2S)-2-[[2-(1-benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-6-carbonyl]amino]-3-(3-methylsulfonylphenyl)propanoic acid

SAR 1118 SAR 1118-023SAR-1118SHP-606SAR1118-02SHP606SAR 1118SHP 606SAR1118Lifitegrast sodium SAR-1118-023 Xiidra

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 29 mg/mL (~47.12 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。