| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
LLY-283 targets protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) (IC50 = 22 nM for PRMT5 enzymatic activity; IC50 = 108 nM in MOLM-13 cells for cellular PRMT5 inhibition) [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
LLY-283 是一种口服、有效、选择性的精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 抑制剂，体外 IC50 为 22 nM，细胞内 IC50 为 25 nM；在体外，PRMT5:MEP50 复合物的 Kd 为 6 nM。 LLY-283 的 IC50 为 46 nM，还抑制 A375 细胞的增殖[1]。
1. LLY-283强效抑制PRMT5酶活性，IC50为22 nM，且对其他甲基转移酶（PRMT1、PRMT3、PRMT4/CARM1、PRMT6、PRMT8、SET7/9、SUV39H1、G9a、GLP、EZH2、DOT1L）具有高选择性，所有检测的脱靶酶IC50均>10 μM [1] 2. 在MOLM-13（急性髓系白血病）、MV4-11（急性髓系白血病）、Daudi（伯基特淋巴瘤）、Raji（伯基特淋巴瘤）和HCT116（结直肠癌）细胞系中，LLY-283以浓度依赖的方式抑制细胞内PRMT5活性，IC50分别为108 nM（MOLM-13）、168 nM（MV4-11）、121 nM（Daudi）、145 nM（Raji）和215 nM（HCT116）[1] 3. 对经LLY-283（0–1 μM，72小时）处理的MOLM-13细胞进行Western blot分析，结果显示组蛋白H4R3和H2AR3上的对称性二甲基精氨酸（SDMA）水平呈剂量依赖性降低，总组蛋白水平无显著变化（作为内参）[1] 4. 细胞活力实验（72小时处理）表明，LLY-283以浓度依赖的方式抑制MOLM-13（IC50 = 157 nM）、MV4-11（IC50 = 210 nM）、Daudi（IC50 = 189 nM）、Raji（IC50 = 203 nM）和HCT116（IC50 = 320 nM）细胞增殖；在正常外周血单个核细胞（PBMCs）中未观察到显著细胞毒性（IC50 > 10 μM）[1] 5. 胱天蛋白酶3/7（caspase 3/7）活性实验显示，LLY-283可诱导MOLM-13细胞凋亡（处理24–72小时，浓度0.1–1 μM），1 μM浓度处理72小时后，caspase活性较溶媒对照组升高约5倍[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
治疗 28 天后，LLY-283（20 mg/kg；口服，每日一次；每日一次））显着抑制含有 A375 细胞的小鼠肿瘤的生长[1]。
1. 在MOLM-13急性髓系白血病异种移植模型（雌性NOD/SCID小鼠，皮下接种5×10⁶个MOLM-13细胞）中，LLY-283以30 mg/kg的剂量每日两次（BID）口服给药21天，可显著抑制肿瘤生长（肿瘤体积较溶媒组减少78%，P < 0.001）；肿瘤重量较溶媒组减少75%（P < 0.001）[1] 2. 对LLY-283处理组小鼠的肿瘤组织进行Western blot分析，结果显示PRMT5底物甲基化水平（H4R3me2s）较溶媒组显著降低，证实其在体内具有靶标特异性活性[1] 3. 在Daudi伯基特淋巴瘤异种移植模型（雌性NOD/SCID小鼠，皮下接种1×10⁷个Daudi细胞）中，LLY-283以30 mg/kg的剂量每日两次口服给药21天，肿瘤体积较溶媒组减少65%（P < 0.001），肿瘤重量较溶媒组减少62%（P < 0.001）[1] 4. 在两种异种移植模型中，接受LLY-283（30 mg/kg BID）处理的小鼠均未出现显著体重下降或明显毒性反应[1] |
| 酶活实验 |
1. PRMT5酶活性实验：将重组PRMT5-MEP50复合物与不同浓度的LLY-283、生物素化组蛋白H4肽段（1–20位氨基酸）及S-腺苷-L-[甲基-³H]甲硫氨酸（[³H]SAM，甲基供体）共同孵育；加入终止缓冲液终止反应，将甲基化肽段捕获至链霉亲和素包被的微孔板中，通过闪烁计数检测放射性信号以衡量酶活性[1]
2. PRMT家族酶选择性实验：采用与PRMT5相同的放射性SAM法检测PRMT1、PRMT3、PRMT4/CARM1、PRMT6、PRMT8的活性，每种酶搭配对应的特异性肽段底物；针对其他甲基转移酶（SET7/9、SUV39H1、G9a、GLP、EZH2、DOT1L），采用各酶专用的已验证放射性或发光法检测体系进行选择性评估[1] 3. PRMT5抑制模式测定：在PRMT5实验体系中设置不同浓度的肽段底物（H4 1–20）和SAM辅因子，加入LLY-283后绘制Lineweaver-Burk双倒数图，确定其结合模式（证实LLY-283与SAM竞争性结合，与肽段底物非竞争性结合）[1] |
| 细胞实验 |
1. 细胞内PRMT5活性实验：将MOLM-13、MV4-11、Daudi、Raji和HCT116细胞用系列稀释的LLY-283处理72小时；裂解细胞并制备组蛋白提取物，采用特异性抗SDMA抗体通过ELISA定量H4R3和H2AR3上的SDMA水平（总组蛋白水平作为内参）[1]
2. 细胞活力实验：将癌细胞系（MOLM-13、MV4-11、Daudi、Raji、HCT116）和正常PBMCs接种于96孔板，用系列稀释的LLY-283（0.001–10 μM）处理72小时；采用比色法细胞增殖试剂评估细胞活力，通过非线性回归分析计算IC50值[1] 3. 凋亡实验（caspase 3/7活性）：将MOLM-13细胞接种于96孔板，用LLY-283（0.1、0.3、1 μM）或溶媒处理24、48和72小时；采用发光型caspase底物试剂检测caspase 3/7活性，发光信号以溶媒对照组为基准进行归一化处理[1] 4. PRMT5底物甲基化Western blot实验：将MOLM-13细胞用LLY-283（0、0.1、0.3、1 μM）处理72小时；制备全细胞裂解液，经SDS-PAGE电泳、转膜后，用抗H4R3me2s、H2AR3me2s和总组蛋白抗体（内参）进行孵育；通过化学发光法检测信号，并经密度分析定量[1] |
| 动物实验 |
20 mg/kg；口服
荷 A375 肿瘤的小鼠 1. MOLM-13 AML 异种移植模型：将 5×10⁶ MOLM-13 细胞皮下注射到 6-8 周龄的雌性 NOD/SCID 小鼠右侧腹部；当肿瘤达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为载体组和 LLY-283 治疗组（每组 n=8）；LLY-283 配制于 10% DMSO/90% 玉米油中，以 30 mg/kg 的剂量每日两次 (BID) 口服给药，持续 21 天；每隔3天用游标卡尺测量肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2），并在第21天处死小鼠，收集肿瘤进行重量测量和Western blot分析[1] 2. Daudi Burkitt淋巴瘤异种移植模型：将1×10⁷个Daudi细胞皮下注射到6-8周龄雌性NOD/SCID小鼠右侧腹部；当肿瘤体积达到约100 mm³时，将荷瘤小鼠随机分组（每组n=8）；将LLY-283配制成10% DMSO/90%玉米油溶液，以30 mg/kg的剂量每日两次口服给药，持续21天；肿瘤体积和重量的测量方法与MOLM-13模型相同，并在整个研究过程中监测小鼠体重以评估毒性[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 体外代谢稳定性：LLY-283 在人肝微粒体 (HLM) 和小鼠肝微粒体 (MLM) 中表现出较高的稳定性，其固有清除率 (CLint) 值分别为 12 μL/min/mg (HLM) 和 18 μL/min/mg (MLM) [1]
2. 体内药代动力学（小鼠）：将 LLY-283 以 10 mg/kg（口服）和 1 mg/kg（静脉注射）的剂量给予 CD-1 小鼠；口服生物利用度为 42%；血浆半衰期 (t1/2) 分别为 4.2 小时（口服）和 2.8 小时（静脉注射）；Cmax 分别为 1.2 μM（口服）和 3.5 μM（静脉注射）。口服给药的 AUC0-24h 为 8.9 μM·h，静脉注射给药的 AUC0-24h 为 5.1 μM·h [1] 3. 血浆蛋白结合率：LLY-283 在人血浆 (92%) 和小鼠血浆 (90%) 中均表现出较高的血浆蛋白结合率 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 体外细胞毒性：LLY-283 对非恶性人外周血单核细胞 (PBMC) 的细胞毒性极低，IC50 > 10 μM（而癌细胞系中的 IC50 < 320 nM）[1]
2. 体内毒性：在异种移植模型中，小鼠连续 21 天接受 LLY-283（30 mg/kg，每日两次，口服）治疗，未出现明显的体重减轻（>10%）或明显的毒性症状（例如，嗜睡、活动减少、行为异常）[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
1. LLY-283 是一种首创的高效选择性 PRMT5 小分子抑制剂，旨在靶向 PRMT5 依赖性血液肿瘤和实体瘤 [1]
2. PRMT5 催化组蛋白和非组蛋白底物上对称二甲基精氨酸 (SDMA) 的形成，在基因表达的表观遗传调控和癌细胞增殖/存活中发挥关键作用 [1] 3. LLY-283 与 PRMT5 的 SAM 结合口袋结合（与 SAM 竞争性结合），阻断甲基转移至底物精氨酸残基，从而抑制 SDMA 的形成 [1] 4. LLY-283 对 PRMT5 相对于其他甲基转移酶的高选择性可最大限度地减少脱靶效应，其良好的药代动力学特性（口服生物利用度高、代谢稳定性好）支持其作为体内研究工具的应用。化合物及潜在临床候选药物[1] 5. LLY-283在急性髓系白血病（AML）和伯基特淋巴瘤异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤活性，且毒性极低，验证了PRMT5作为这些癌症的治疗靶点[1] |
| 分子式 |
C17H18N4O4
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|---|---|---|
| 分子量 |
342.3492
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| 精确质量 |
342.132
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| CAS号 |
2040291-27-6
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| 相关CAS号 |
LLY-284;2226515-75-7
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| PubChem CID |
122669401
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
0.2
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| tPSA |
127
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
464
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| 定义原子立体中心数目 |
5
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| SMILES |
[C@@H]1(O)[C@@]([H])([C@@H](C2=CC=CC=C2)O)O[C@H]([C@@H]1O)N1C=CC2C(N)=NC=NC=21
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| InChi Key |
WWOOWAHTEXIWBO-QFRSUPTLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H18N4O4/c18-15-10-6-7-21(16(10)20-8-19-15)17-13(24)12(23)14(25-17)11(22)9-4-2-1-3-5-9/h1-8,11-14,17,22-24H,(H2,18,19,20)/t11-,12+,13-,14-,17-/m1/s1
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9210 mL | 14.6049 mL | 29.2099 mL | |
| 5 mM | 0.5842 mL | 2.9210 mL | 5.8420 mL | |
| 10 mM | 0.2921 mL | 1.4605 mL | 2.9210 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
http://www.thesgc.org/chemical-probes/LLY-283 |
Enzyme inhibition assay for LLY-283 and its negative control (LLY-284). The IC50 values of 22 ± 3 nM (Hill Slope of 1) and 1074 ± 53 nM (Hill Slope of 1.2) were determined for LLY-283 and LLY-284, respectively.http://www.thesgc.org/chemical-probes/LLY-283 |
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BI-9466
MRK-740-NC
SKLB-03220
(Rac)-NSD2-PWWP1-IN-4
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463611831
