| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IC50: 8 nM (MTP)[1]
Microsomal triglyceride transfer protein (MTP) [1] Lomitapide targets microsomal triglyceride transfer protein (MTP), which is essential for the assembly and secretion of apolipoprotein B-containing lipoproteins (VLDL and chylomicrons) in the liver and intestine. By inhibiting MTP, it reduces the production of VLDL and lowers LDL cholesterol levels. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
洛米他派是一种口服微粒体甘油三酯转移蛋白 (MTP) 抑制剂，适用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH) 患者。HoFH 是一种罕见的高胆固醇血症，可导致过早发生动脉粥样硬化性疾病。洛米他派经细胞色素 P-450 (CYP) 同工酶 3A4 在肝脏代谢，并与 CYP3A4 底物（包括阿托伐他汀和辛伐他汀）相互作用[2]。洛米他派体外 IC50 为 8 nM，可抑制 MTP。这种强效抑制作用可阻止肝脏中极低密度脂蛋白 (VLDL) 颗粒的组装，从而减少富含甘油三酯的脂蛋白的分泌，并最终降低血浆低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平。该化合物的高效性使其在低剂量下即可有效。
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| 体内研究 (In Vivo) |
单独使用洛米他派或与其他降脂药物联合使用，可使血浆低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 浓度平均降低 50% 以上。洛米他派会引起显著的胃肠道不良反应，并增加肝脏脂肪含量。50 mg 洛米他派胶囊的生物利用度为 7.1%。洛米他派的平均半衰期为 39.7 小时[2]。单次服用洛米他派，剂量分别为 0.3 mg/kg 和 1 mg/kg 时，可分别使血清甘油三酯降低 35% 和 47%。多次服用洛米他派也可导致甘油三酯（降低 71%–87%）、非酯化脂肪酸（降低 33%–40%）和 LDL-C（降低 26%–29%）呈剂量依赖性降低[3]。[1]在一项针对 6 名纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH) 患者（年龄 18-40 岁）的 I 期开放标签试验中，每日递增剂量的洛米他派（0.03、0.1、0.3 和 1.0 mg/kg，持续 4 周）使平均总胆固醇在 0.3 mg/kg/天时降低了 29.8%（从 851 mg/dL 降至 601 mg/dL，p<0.001），在 1.0 mg/kg/天时降低了 58.4%（p<0.001）。平均低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 在 0.3 mg/kg/天时降低了 24.7%（从 614 mg/dL 降至 465 mg/dL，p<0.001），在 1.0 mg/kg/天时降低了 50.9%（p<0.001）。在0.3 mg/kg/天的剂量下，平均甘油三酯水平下降了34.1%（从283 mg/dL降至165 mg/dL，p=0.02），在1.0 mg/kg/天的剂量下下降了65.2%（p<0.001）。在一项针对中度高胆固醇血症患者的II期随机双盲试验中，洛米他派以递增剂量（每日5、7.5、10 mg，持续3个月）使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低了19-30%（与依折麦布单药治疗相比，p=0.013）。与每日10 mg依折麦布联合使用可使LDL-C降低35-46%（与依折麦布单药治疗相比，p<0.001）。总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）和载脂蛋白B（apo B）也显著降低。单用洛米他派或与依折麦布联合用药均显著降低了Lp(a)中位数。洛米他派使HDL-C和apo AI分别降低了6-9%和8-11%。
在一项纳入29例纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的III期开放标签、多中心试验（26周疗效评估期后为52周安全性评估期）中，在现有降脂治疗（包括他汀类药物、依折麦布和血浆置换）的基础上加用洛米他派，剂量从每日5 mg至每日60 mg不等。第26周时，平均LDL-C较基线降低了50%。总胆固醇、apo B、甘油三酯和Lp(a)也显著降低。3例患者停止了血浆置换治疗，另有3例患者延长了血浆置换治疗的间隔时间。在一项尚未发表的随机双盲试验（初步数据）中，洛米他派（lomitapide）2.5 mg/日，持续4周，然后每日5 mg/日，持续4周，联合阿托伐他汀（atorvastatin）20 mg/日，8周后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低了49.9%，而单用阿托伐他汀的降低幅度为39%[1]。体内研究表明，洛米他派可显著降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的LDL胆固醇水平。该药物为口服制剂，已在临床试验中证实有效，并因此获得FDA批准用于该适应症。它以剂量依赖的方式降低LDL胆固醇和甘油三酯水平。 |
| 酶活实验 |
用于洛米他派的无细胞MTP检测方法利用纯化的MTP蛋白和荧光或放射性标记的脂质底物（甘油三酯和磷脂）。在化合物浓度递增的情况下，测量供体囊泡和受体囊泡之间的脂质转移。IC50值由浓度-效应曲线确定。该检测可使用人源或重组MTP进行。
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| 细胞实验 |
将肝细胞系（例如HepG2）或原代人肝细胞用不同浓度的洛米他派处理。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测培养基中载脂蛋白B脂蛋白的分泌。通过油红O染色或脂质提取后定量分析来评估细胞内脂质积累。监测细胞活力以评估细胞毒性。
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| 动物实验 |
洛米他派的体内研究已在动物模型（啮齿动物、犬、猴）和人体临床试验中进行。该化合物口服给药，并随时间推移监测血浆脂质水平（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯）。可通过稳定同位素示踪研究评估其对脂蛋白生成的药效学影响。在纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者中已证实其降低低密度脂蛋白胆固醇的疗效。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
[1] 健康志愿者口服 60 mg 洛米他派后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 1.2 ng/mL，曲线下面积 (AUC) 为 65 ng·hr/mL，达峰时间 (Tmax) 为 6 小时。50 mg 胶囊的生物利用度为 7.1%。平均半衰期为 39.7 小时。与高脂餐同服时，Cmax 和 AUC 分别增加 77% 和 58%；与低脂餐同服时，Cmax 和 AUC 分别增加 70% 和 52%。洛米他派的蛋白结合率很高 (99.8%)，稳态分布容积为 985-1292 L。它主要通过 CYP3A4 在肝脏代谢为无活性的主要代谢物 M1 和 M3。超过 50% 的剂量（主要为 M1）经尿液排泄，约 35%（主要为原药）经粪便排泄。 洛米他派并非P-糖蛋白底物，但体外实验表明其具有抑制作用。
在轻度肝功能损害（Child-Pugh 5-6级）患者中，空腹服用60 mg后，其AUC较健康志愿者增加47%，Cmax增加4%；在中度肝功能损害（Child-Pugh 7-9级）患者中，AUC增加164%，Cmax增加361%。 在终末期肾病（ESRD）患者中，服用60 mg后，M1代谢物的AUC和Cmax分别增加200%和108%；洛米他派的AUC和Cmax较健康志愿者增加40%和50%[1]。 洛米他派具有口服生物利用度。口服后，它被吸收并分布到肝脏，在那里发挥其MTP抑制作用。该化合物主要通过CYP3A4代谢。已在人体中测定了包括达峰时间（Tmax）、半衰期、清除率和生物利用度在内的药代动力学参数。需根据合并用药和肝功能调整剂量。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
[1] 胃肠道不良事件：腹泻、恶心、消化不良、呕吐。在 I 期临床试验中，6 例患者中有 5 例报告排便次数增加（短暂性）。在 II 期临床试验中，9 例（18%）接受洛米他派治疗的患者出现转氨酶升高，导致停药；两周内转氨酶水平恢复至基线水平。单用洛米他派治疗的患者中，转氨酶升高的比例高于联合依折麦布治疗的患者。单用洛米他派组的胃肠道症状严重程度更高（p=0.007）。在 III 期临床试验中，29 例患者中有 27 例报告了胃肠道事件；其中 3 例在第 12 周前停药。10 例患者的转氨酶升高超过正常值上限的 3 倍；其中 40% 的患者超过正常值上限的 5 倍。转氨酶升高均按照方案进行处理，且与胆红素或碱性磷酸酶升高无关。肝脏脂肪显著增加（某些病例超过30%），但为暂时性，4-14周后恢复正常。
存在黑框警告：洛米他派可能导致ALT/AST升高（试验中观察到≥3倍正常值上限）。在开始治疗前以及第一年每月或每次增加剂量前，之后每3个月监测一次转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素。警告：肝脏脂肪增加（脂肪变性）与转氨酶升高无关，可能增加肝硬化的风险。每日饮酒超过1杯或服用其他肝毒性药物的患者需要更频繁地监测。根据FDA风险评估和缓解策略计划，该药物的使用受到限制；处方医生和药房必须获得认证。药物相互作用：与强效CYP3A4抑制剂酮康唑合用，可使洛米他派的Cmax和AUC分别增加15倍和27倍，半衰期延长约60%；应避免合用。中效CYP3A4抑制剂也禁用。每日服用20 mg阿托伐他汀，同时每日服用60 mg洛米他派，可使阿托伐他汀酸的AUC增加52%，Cmax增加63%。每日服用20 mg辛伐他汀，同时每日服用10 mg洛米他派，可使辛伐他汀的Cmax增加35%，AUC增加39%；每日服用60 mg洛米他派和40 mg辛伐他汀，可使Cmax和AUC增加近2倍。与华法林合用时，洛米他派60 mg可使右向华法林的Cmax和AUC分别升高14%和28%，使左向华法林的Cmax和AUC分别升高15%和30%，导致INR平均升高22%。 禁忌症：中重度肝病、持续性肝功能异常、强效或中效CYP3A4抑制剂、妊娠[1]。 洛米他派的毒性包括肝毒性（肝转氨酶升高、肝脂肪变性）和胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐），这与其作用机制有关。治疗期间必须定期监测肝功能。该化合物禁用于肝功能受损的患者。已开展标准遗传毒性、生殖毒性和慢性毒性研究，以支持监管部门的批准。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
甲磺酸洛米他滨是由等摩尔量的洛比他帕斯和甲磺酸盐制备而成的甲磺酸盐。它可作为低脂饮食和其他降脂疗法的辅助药物，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症患者。它具有降低胆固醇和抑制微粒体甘油三酯转移蛋白 (MTP) 的作用。它含有洛比他帕斯 (1+)。甲磺酸洛米他滨是洛比他帕斯的甲磺酸盐形式，洛比他帕斯是一种微粒体甘油三酯转移蛋白的小分子抑制剂。另见：洛米他滨（含活性部分）。
[1] 洛米他派是一种小分子9H-芴甲酰胺衍生物，可直接与肝细胞和肠细胞内质网腔内的MTP结合并抑制其活性，从而抑制乳糜微粒和极低密度脂蛋白 (VLDL) 的合成，并降低循环中的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平。该药已通过孤儿药计划获得FDA批准用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。剂量：起始剂量为每日一次，每次5毫克；至少2周后增至10毫克，然后依次增至20毫克、40毫克，最大剂量为60毫克，每次剂量调整间隔至少4周。空腹服用，至少在晚餐后2小时服用，并用温水送服。由于脂溶性维生素和脂肪酸的吸收减少，患者必须每日补充维生素E、亚油酸、α-亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。轻度肝功能损害或终末期肾病（ESRD）患者，每日最大剂量为40毫克。与弱效CYP3A4抑制剂（例如阿托伐他汀）合用时，洛米他派每日最大剂量为30毫克。与辛伐他汀合用时，辛伐他汀剂量需减少50%。预计年治疗费用超过25万美元。治疗用途：适用于服用高剂量他汀类药物仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值或对他汀类药物不耐受的纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者，或正在接受脂蛋白分离术以期降低分离术频率[1]。 甲磺酸洛米他派（分子式C39H37F6N3O2·xCH4O3S）于2012年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症。其商品名为Juxtapid。该化合物也称为BMS-201038和AEGR-733。它是一种针对这种罕见遗传疾病的靶向治疗药物。 |
| 分子式 |
C39H37F6N3O2.XCH4O3S
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|---|---|
| 分子量 |
789.82604
|
| 精确质量 |
789.267
|
| CAS号 |
202914-84-9
|
| 相关CAS号 |
Lomitapide;182431-12-5
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| PubChem CID |
11274333
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
10.319
|
| tPSA |
131.17
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
55
|
| 分子复杂度/Complexity |
1200
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
QKVKOFVWUHNEBX-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C39H37F6N3O2.CH4O3S/c40-38(41,42)25-46-36(50)37(33-13-5-3-10-30(33)31-11-4-6-14-34(31)37)21-7-8-22-48-23-19-28(20-24-48)47-35(49)32-12-2-1-9-29(32)26-15-17-27(18-16-26)39(43,44)45;1-5(2,3)4/h1-6,9-18,28H,7-8,19-25H2,(H,46,50)(H,47,49);1H3,(H,2,3,4)
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| 化学名 |
N-(2,2,2-trifluoroethyl)-9-(4-(4-(4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamido)piperidin-1-yl)butyl)-9H-fluorene-9-carboxamide methanesulfonate
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| 别名 |
BMS 201038; AEGR733; AEGR-733; BMS-201038; BMS201038; AEGR 733; BMS 201038-01. Lomitapide mesylate. Brand name: Juxtapid; Lojuxta.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~126.61 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.2661 mL | 6.3305 mL | 12.6610 mL | |
| 5 mM | 0.2532 mL | 1.2661 mL | 2.5322 mL | |
| 10 mM | 0.1266 mL | 0.6330 mL | 1.2661 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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