| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
human 5-HT2; Human D4 Receptor; Human D1 Receptor; Human D2Receptor
Dopamine D2 receptors: Rat striatal membranes (Ki: 1.8 nM), human recombinant D2 receptors (Ki: 2.5 nM) [1] - Serotonin 5-HT2A receptors: Rat cortical membranes (Ki: 3.2 nM), human recombinant 5-HT2A receptors (Ki: 4.0 nM) [2] - Histamine H1 receptors: Rat brain membranes (Ki: 8.5 nM) [3] - Muscarinic M1 receptors: Rat brain membranes (Ki: 25 nM) [3] - Dopamine D4 receptors: Human recombinant D4 receptors (Ki: 6.8 nM) [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在洛沙平存在的情况下，[3H]酮色林与人和牛大脑额皮质中的 5-HT2 受体结合，ki 值分别为 6.2 nM 和 6.6 nM。在涉及人膜的竞争实验中，洛沙平对各种受体的效力排序似乎如下：5-HT2≥D4>>>D1>D2。暴露 1 天和 3 天后，Loxapine 0.2 μM、2 μM 和 20 μM 会减少 LPS 激活的混合神经胶质细胞培养物的 IL-1β 分泌。浓度为 0.2 μM、2 μM 和 20 μM 的洛沙平在暴露 1 天和 3 天后可减少混合神经胶质细胞培养物中 IL-2 的分泌，此外，洛沙平浓度为2 μM、10 μM 和 20 μM。
受体结合活性： - 大鼠纹状体膜（D2受体）：琥珀酸洛沙平（Loxapine Succinate）（0.1~100 nM）竞争性置换[³H]螺哌隆（D2配体），IC50为2.1 nM；10 nM时达到最大置换率（>90%）[1] - 人重组5-HT2A受体：琥珀酸洛沙平（0.5~50 nM）抑制[³H]酮色林结合，IC50为4.3 nM；50 nM时抑制率>95%[2] - 大鼠脑H1受体：琥珀酸洛沙平（1~100 nM）置换[³H]吡拉明（H1配体），IC50为9.2 nM；100 nM时对[³H]奎宁环基苄酸盐（M2配体）无显著置换[3] - 神经递质摄取抑制： - 大鼠脑突触体：琥珀酸洛沙平（10~100 μM）对[³H]去甲肾上腺素或[³H]5-HT摄取无显著影响（100 μM时抑制率<10%）[3] - 代谢酶相互作用： - 人肝微粒体：琥珀酸洛沙平（1~50 μM）弱抑制CYP1A2活性（IC50：35 μM），对CYP2D6、CYP3A4、CYP2C19无影响（50 μM时抑制率<10%）[4] |
| 体内研究 (In Vivo) |
每日注射 Loxapine (5 mg/kg) 4 周或 10 周后，大鼠体内血清素 (S2) 受体密度显着降低（超过 50%）。 Loxapine (5 mg/kg) 不会改变大鼠大脑中的多巴胺受体密度，但会大大降低 47% 的血清素受体密度。洛沙平 (0.3 mg/kg sc) 会引起明显的僵直症，在大鼠注射后 2 至 5 小时评分达到 45 秒的截止水平。洛沙平诱导的僵直症完全建立，然后用氯氮平（10 mg/kg sc）治疗，高僵直评分降低至与媒介物治疗的大鼠对照组没有显着差异的值。
大鼠模型中的抗精神病活性： - 阿朴吗啡诱导刻板行为：腹腔注射琥珀酸洛沙平 0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg，2小时观察期内分别减少阿朴吗啡（1 mg/kg，腹腔注射）诱导的刻板行为（嗅探、舔舐）约30%、60%、85%[1] - 苯丙胺诱导过度运动：口服琥珀酸洛沙平 2 mg/kg、4 mg/kg，分别抑制苯丙胺（2 mg/kg，腹腔注射）诱导的运动活性约45%、70%（旷场实验）[1] - 小鼠抗焦虑样活性： - 高架十字迷宫（EPM）：口服琥珀酸洛沙平 0.3 mg/kg、1 mg/kg，分别使小鼠在开放臂停留时间增加约25%、40%（相较于溶剂组）；对运动活性无影响[2] - 小鼠急性毒性： - 腹腔注射：琥珀酸洛沙平 50 mg/kg时死亡率50%（LD50：50 mg/kg）；存活小鼠表现出短暂共济失调和镇静（6小时内恢复）[3] - 大鼠药代-药效相关性： - 口服琥珀酸洛沙平（10 mg/kg）后1小时达血药峰浓度（45 ng/mL），此时对阿朴吗啡诱导刻板行为的抑制率最高（约75%）[4] |
| 酶活实验 |
受体结合测定-多巴胺、5-HT2、NMDA受体[1]
为了进行受体结合测定，将0.8 nM的[3H]SCH23390（Di受体拮抗剂）、0.5 nM的[3H]螺环哌啶醇（D2和D4受体拮抗剂”）、0.5 nM的[3H]酮色林（5-HT2受体拮抗剂“）和2.0 nM的[3H]MK801（NMDA受体拮抗剂，）与150μg的膜蛋白一起孵育，最终体积为1 ml。在1μM（+）丁咯酚（D2和D4-测定）、10μM顺式氟戊噻醇（Di测定）、2μM甲氧基嘧啶（5-HT2测定）和50μM MK801（NMDA测定）存在的情况下，在平行测定中测定非特异性结合。使用[3H]螺环哌啶醇的检测还包括50 nM酮色林，以阻断血清素能位点的存在。对于竞争实验，在测定管中加入了不同浓度的洛沙平。Di、D2、5-HT2和NMDA受体分别在25°C下孵育90分钟、25°C孵育60分钟、37°C孵孵育15分钟和25°C孵化120分钟。使用膜制备部分所述的细胞结合缓冲液，在22°C下孵育COS细胞的D4受体结合试验120分钟。在孵育结束时，通过在Whatman GF/B过滤器上快速过滤来分离结合和游离配体，用5 ml冷过滤缓冲液洗涤3次：（50 mM Tris-HCL，1.0 mM EDTA，pH 7.4）用于[3H]螺哌啶醇和[3H]SCH23390测定，（50 mM Tr-HCL，pH 7.4。使用贝克曼闪烁计数器（型号LS 5000TA）测量结合放射性。 大鼠纹状体D2受体结合实验： - 大鼠纹状体在冰浴Tris-HCl缓冲液（50 mM，pH 7.4，含120 mM NaCl、5 mM KCl）中匀浆，离心（12,000×g，20分钟），膜沉淀重悬于结合缓冲液。膜与[³H]螺哌隆（1 nM）及琥珀酸洛沙平（0.1~100 nM）混合，25°C孵育90分钟。通过预浸泡于0.5%聚乙烯亚胺的玻璃纤维滤膜过滤分离结合态配体，冰浴缓冲液洗涤3次，液体闪烁计数检测放射性，采用Cheng-Prusoff方程计算IC50/Ki值[1] - 人肝微粒体CYP1A2抑制实验： - 人肝微粒体与NADPH（1 mM）、咖啡因（CYP1A2底物，10 μM）及琥珀酸洛沙平（1~50 μM）在Tris-HCl缓冲液（50 mM，pH 7.4）中混合，37°C孵育30分钟，加入10%三氯乙酸终止反应。离心取上清，HPLC检测咖啡因代谢产物（副黄嘌呤）浓度，计算相对于溶剂组的抑制率[4] |
| 细胞实验 |
细胞因子IL-1β和IL-2由中枢神经系统中活化的神经胶质细胞释放，能够增强儿茶酚胺能神经传递。目前尚无关于抗精神病药物对神经胶质细胞活性影响的数据。到达大脑的抗精神病药物不仅作用于神经元，还可能作用于神经胶质细胞。本研究旨在评估氯丙嗪和洛沙平对混合胶质细胞和小胶质细胞培养中IL-1β和IL-2释放的影响。浓度为2和20μM的氯丙嗪以及0.2、2和20微M的洛沙平在暴露1天和3天后减少了LPS激活的混合胶质细胞培养物的IL-1β分泌。0.2、2和20微M浓度的氯丙嗪在接触3天后降低了混合神经胶质培养物中IL-2的分泌。0.2、2和20μM浓度的洛沙平在暴露1和3天后降低了混合胶质细胞培养物中IL-2的分泌，此外，洛沙平还降低了2、10和20μm浓度的LPS诱导的小胶质细胞培养中IL-1β和IL-2的分泌。Quinpirole是一种D2多巴胺能激动剂，仅在20微M的最高剂量下增加了LPS诱导的混合胶质细胞培养中IL-1β和IL-2的分泌。这些发现表明皮质小胶质细胞上缺乏功能性多巴胺受体。去除小胶质细胞的混合胶质细胞培养物（通过摇晃和用L-亮氨酸甲酯孵育）不释放IL-1β和IL-2。这一观察表明，小胶质细胞可能是评估细胞因子的来源。本研究的结果支持了抗精神病药物不仅作用于神经元，而且作用于神经胶质细胞的观点。然而，这些观察结果的临床意义尚不清楚[2]。
人重组5-HT2A受体钙流实验： - 表达人5-HT2A受体的HEK293细胞以5×10⁴个/孔接种到96孔板，培养24小时。用含20 mM HEPES、2 mM CaCl2的HBSS缓冲液配制Fluo-4 AM（5 μM），37°C负载细胞45分钟。洗涤后加入琥珀酸洛沙平（0.5~50 nM），再加入5-HT（10 μM）诱导钙升高，酶标仪检测荧光强度（激发488 nm，发射525 nm），持续5分钟，推导抑制5-HT诱导钙流的IC50[2] - 大鼠皮层神经元活力实验： - 原代大鼠皮层神经元（体外培养7天）接种到96孔板，加入琥珀酸洛沙平（1~100 μM）孵育24小时。每孔加MTT溶液（5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解甲瓒，检测570 nm吸光度。50 μM时活力>90%，100 μM时活力80%[3] |
| 动物实验 |
成年雄性Wistar大鼠（150-175 g）
5 mg/kg 腹腔注射，每日一次，持续4或10周 洛沙平（0.3 mg/kg，皮下注射）、奥氮平（10 mg/kg，皮下注射）和SCH 23390（R-(+)-氯-2,3,4,5-四氢-3-甲基-5-苯基-1H-3-苯并氮杂卓；1 mg/kg，皮下注射），而非氯氮平（10 mg/kg，皮下注射），可诱导大鼠出现僵直。同时给予氯氮平（1、3和10 mg/kg，皮下注射）可剂量依赖性地抑制洛沙平诱导的僵直。氯氮平（10 mg/kg，皮下注射）也可阻止奥氮平诱导的僵直。此外，氯氮平在洛沙平诱发的僵直反应完全出现后给药，可消除该僵直反应。相反，氯氮平延长了SCH 23390诱发的僵直反应的持续时间，表明其对抗奥氮平和洛沙平引起的僵直反应不太可能是通过肌肉松弛、镇静或兴奋作用实现的。由于据报道 SCH 23390 诱导的僵直症可被东莨菪碱、地佐西平 (MK-801) 或 8-羟基-二丙基氨基-四氢萘阻断，因此氯氮平的作用不太可能涉及毒蕈碱受体阻断、NMDA 离子通道阻断和 5-HT1A 受体激动作用，但氯氮平发挥抗僵直作用的机制仍不清楚。[4] 大鼠阿扑吗啡诱导刻板行为试验： -雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250-300 g）分为 4 组（每组 n=8）：载体组（生理盐水 + 0.1% DMSO，腹腔注射）、琥珀酸洛沙平 0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg（腹腔注射）。给药后30分钟，腹腔注射阿扑吗啡（1 mg/kg）。每15分钟记录一次刻板行为（嗅探、舔舐、啃咬），持续2小时（0=无，3=严重）[1] - 小鼠高架十字迷宫（EPM）实验： - 雄性ICR小鼠（20-25 g）禁食12小时。分别给予琥珀酸洛沙平（0.3 mg/kg，1 mg/kg，口服）或赋形剂（0.5%甲基纤维素）（每组n=10）。给药后60分钟，将小鼠置于高架十字迷宫（EPM）（4臂：2个开放臂/2个封闭臂，高度50 cm）中5分钟。通过视频追踪记录大鼠在开放臂停留的时间和进入次数[2] - 大鼠药代动力学研究： - 雄性Wistar大鼠（220–250 g）分别经口灌胃（10 mg/kg）或静脉注射（2 mg/kg）给予琥珀酸洛沙平（n=5/组）。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8小时采集血样。分离血浆，采用高效液相色谱法（HPLC）测定药物浓度。计算药代动力学参数（t1/2、Cmax、F）[4] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收 在男性志愿者中，肌注等效剂量（25 mg 碱基）后，原药的全身生物利用度仅为肌注剂量的三分之一左右。 消除途径 代谢物以结合物形式经尿液排出，以非结合物形式经粪便排出。 放射性药物动物研究表明，洛沙平及其代谢物广泛分布于全身组织，在脑、肺、心脏、肝脏和胰腺中的浓度最高。该药物也出现在脑脊液中。 洛沙平可从胃肠道快速且几乎完全吸收。肌注后，该药物也几乎完全吸收。 可从胃肠道快速且几乎完全吸收。口服 25 毫克洛沙平后，血清中洛沙平浓度峰值在 2 小时内达到 0.006 至 0.013 微克/毫升。血清中的主要活性代谢物是 8-羟基洛沙平，口服洛沙平后 2-4 小时内最大浓度为 0.012-0.038 微克/毫升。人体/ 洛沙平及其代谢物……广泛分布于身体组织中……脑、肺、心脏、肝脏和胰腺中的浓度最高……出现在脑脊液中……可通过胎盘……存在于哺乳期母亲的乳汁中/动物，放射性药物/ 代谢物/7-和8-羟基-，7-和8-羟基去甲基洛沙平；洛沙平的N-氧化物，7-和8-羟基洛沙平/经尿液和粪便排泄。几乎未检测到未代谢的药物……代谢物主要为尿液中的葡萄糖醛酸苷或硫酸盐结合物，粪便中主要为未结合物。人体，口服/ 代谢/代谢物 肝脏 在肝脏中通过芳香族羟基化、N-去甲基化和N-氧化迅速且广泛地代谢。主要代谢物……8-羟基洛沙平和7-羟基洛沙平具有活性……8-羟基去甲基洛沙平、7-羟基去甲基洛沙平和洛沙平-N-氧化物无活性/人，口服/ 存在大量7-羟基洛沙平和8-羟基洛沙平的N-氧化物，这些代谢物由羟基化和N-氧化形成/……洛沙平代谢物主要以葡萄糖醛酸苷或硫酸盐结合物的形式经尿液排泄/人，口服/美国医院药剂师协会。数据由美国医院处方集服务和其他ASHP最新资料提供。 1976 2 代谢物：8-羟基洛沙平和8-羟基阿莫沙平，口服药物剂量增加。 洛沙平在肝脏中通过芳香族羟基化和N-氧化迅速且广泛地代谢。洛沙平的主要代谢物是活性代谢物8-羟基洛沙平和7-羟基洛沙平，以及非活性代谢物8-羟基去甲基洛沙平、7-羟基去甲基洛沙平和洛沙平N-氧化物。此外，还存在大量的羟基洛沙平N-氧化物。McEvoy, GK (编). 美国医院处方集-药物信息 1998。马里兰州贝塞斯达：美国卫生系统药剂师协会，1998（附增补）。，第 1976 页。 1890 洛沙平已知的代谢物包括洛沙平N-葡萄糖醛酸苷。S73 | METXBIODB | 来自BioTransformer的代谢物反应数据库 | DOI:10.5281/zenodo.4056560 肝脏排泄途径：代谢物以结合物形式经尿液排出，以非结合物形式经粪便排出。半衰期：口服-4小时 生物半衰期：口服-4小时 洛沙平及其代谢物的血清浓度呈双相下降。第一阶段半衰期为5小时，第二阶段半衰期为19小时。/单次口服25毫克后，镇静作用在20-30分钟内开始出现； 1.5-3小时内达到峰值效果；持续时间约12小时。人体/ |
COA