| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
KDM1/lysine specific demethylase-1 (LSD1
Pulrodemstat besylate targets lysine specific demethylase-1 (LSD1), an enzyme that demethylates histone H3 lysine 4 (H3K4) and lysine 9 (H3K9), thereby regulating gene expression. By inhibiting LSD1, it alters the epigenetic landscape, leading to the induction of cellular differentiation and reduced proliferation in cancer cells. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
CC-90011（化合物 11）能够有效提高 THP-1 细胞系中细胞增殖标志物 CD11b 的表达，EC50 为 7 nM。此外，在 EC50 为 2 nM 时，它对 AML kasumi-1 细胞具有抗增殖活性。CC-90011 处理 4 天后，在有效浓度下（EC50 = 3 nM (H209 细胞) 和 4 nM (H1417 细胞)），GRP 的抑制作用呈剂量依赖性和药理学特征。当用 CC-90011 处理 SCLC 细胞 12 天后，可观察到与 GRP 抑制相关的强效抗增殖作用（EC50 = 6 nM (H1417 细胞)）[1]。
体外实验表明，普罗地司他贝西酸盐能够有效靶向诱导 AML 和 SCLC 细胞系的细胞分化。它是一种高效且口服生物利用度高的LSD1抑制剂。其活性使其成为研究LSD1在癌症中的作用以及开发新的表观遗传疗法的宝贵工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠来源的异种移植小细胞肺癌（SCLC）模型中，CC-90011（5 mg/kg；每日一次；持续30天）可抑制肿瘤生长[1]。在SCLC人肿瘤异种移植（H1417）小鼠模型中，每日一次连续给药4天，CC-90011在2.5 mg/kg剂量下可显著提高GRP mRNA的转录水平，并在5 mg/kg剂量下达到GRP抑制的峰值[1]。静脉注射后，CC-90011（化合物11；5 mg/kg）的全身清除率为32.4 mL/min/kg，消除半衰期为2小时，增殖系数>7.5 L/kg。化合物 11，或称 CC-90011，在脑部吸收迅速，最低生物利用度为 32%，AUC0-24h 为 1.8 μM·h，Cmax 为 0.36 μM [1]。
在体内，普罗地司他贝西酸盐在患者来源的异种移植 (PDX) 小细胞肺癌模型中显示出抗肿瘤疗效。作为一种口服生物利用度高的 LSD1 抑制剂，它可用于动物癌症模型。其诱导分化和抑制肿瘤生长的能力转化为体内疗效。 |
| 酶活实验 |
化合物 11 (CC-90011) 对 LSD1 的酶抑制作用可通过单独的 LSD1 或 LSD1-CoREST 复合物进行评估。[1] 对于 LSD1 TR-FRET 测定，将 LSD1（终浓度 0.025 nM）与 50 nM H3K4me1 混合于 50 mM HEPES (pH 7.3)、10 mM NaCl、0.5 mM TCEP、0.02% (w/v) BSA、0.005% (w/v) Brij-35 和 2 µM FAD 中，并加入 DMSO 或 DMSO 稀释系列（终浓度 1% DMSO）。在 LANCE 检测缓冲液中加入 LSD1 抑制剂（例如 1.8 mM 的反式环丙胺盐酸盐 (2-PCPA)），并加入检测试剂 Phycolink 链霉亲和素-别藻蓝蛋白和铕标记的抗未修饰组蛋白 H3 赖氨酸 4 (H3K4) 抗体，使去甲基化产物 H3K4 的最终浓度分别为 12.5 nM 和 0.25 nM，即可对去甲基化产物 H3K4 进行定量。
对于 LSD1-CoREST 检测，酶促反应产物过氧化氢采用辣根过氧化物酶 (HRP) 偶联法进行检测。将 LSD1-CoREST（终浓度 6 nM）与 20 µM H3K4me2、2 U/ml HRP、50 µM Amplex Red 混合于 50 mM HEPES (pH 7.3)、10 mM NaCl、0.02% (w/v) BSA、0.005% (w/v) Brij-35 和 2 µM FAD 中，在 DMSO 存在下或用 DMSO 进行化合物系列稀释（终浓度 1% DMSO）。检测 HRP 与过氧化氢反应产生的荧光产物试卤灵。 LSD2 同工酶和单胺氧化酶 (MAO) 的选择性：[1] 化合物 11 (CC-90011) 被评估对其他含 FAD 酶（LSD2、MAO-A 和 MAO-B）的抑制作用。化合物 11 对 LSD1 的选择性比其他酶高 60,000 倍以上（表 S1）。 化合物 11 (CC-90011) 对 LSD2 的酶抑制作用通过 TR-FRET 实验进行评估。将 LSD2（终浓度 2 nM）与 300 nM H3K4me1 混合于 50 mM Tris pH 8.5、0.02% (w/v) BSA、0.005% (w/v) Brij-35 和 2 µM FAD 的缓冲液中，分别在 DMSO 存在下或用 DMSO 进行化合物系列稀释（终浓度 1% DMSO）的情况下进行反应。去甲基化产物 H3K4 的定量方法与 LSD1 TR-FRET 检测相同，其中 Phycolink 链霉亲和素别藻蓝蛋白的最终浓度为 25 nM，铕标记的抗未修饰组蛋白 H3 赖氨酸 4 (H3K4) 抗体的浓度为 0.5 nM。 MAO-A 和 MAO-B 的定量采用与 LSD1-CoREST 检测类似的 HRP 偶联检测方法。在 MAO-A 检测中，将 30 µM 酪胺和 5 µg/ml MAO-A 与化合物或 DMSO 对照（最终浓度 1%）混合，并在含有 2 U/ml HRP、50 µM Amplex Red、50 mM HEPES (pH 7.3)、10 mM NaCl、0.02% (w/v) BSA 和 0.005% (w/v) Brij-35 的反应体系中进行监测。在 MAO-B 活性测定中，将 300 µM 苄胺和 5 µg/ml MAO-B 与化合物或 DMSO 对照（终浓度 1%）混合，并在含有 2 U/ml HRP、50 µM Amplex Red、50 mM HEPES（pH 7.3）、10 mM NaCl、0.02% (w/v) BSA 和 0.005% (w/v) Brij-35 的缓冲液中进行监测。Pulrodemstat 苯磺酸盐的体外酶活性测定包括测量其对 LSD1 活性的抑制作用。将重组 LSD1 与递增浓度的化合物、组蛋白 H3 肽底物和辅因子（FAD）孵育。通过 ELISA 或质谱法测定肽的去甲基化程度。IC50 值由剂量反应曲线计算得出。 |
| 细胞实验 |
体外细胞生物学：化合物 11 (CC-90011) 在 Kasumi-1 急性髓系白血病 (AML) 细胞系模型中表现出强效的抗增殖活性，IC50 为 0.0024 μM（图 S1A），而在正常人成纤维细胞模型中未观察到任何作用（IC50 > 10 μM）（图 S1B）。[1]
采用基于 Cell-MTS 比色板的检测方法，定量分析在有或无化合物 11 存在下新生成的 NADH 的量。NADH 水平被用作细胞增殖的指标。将细胞与 11 个浓度梯度稀释的化合物 11 (CC-90011) 在 37 °C、5% CO2 条件下孵育 168 小时。在化合物孵育结束后，加入 CellTiter 96® 非放射性水性细胞增殖检测试剂盒（Promega），并测定 OD490 值。使用 IDBS Xlfit 软件计算 IC50 值，该值已扣除背景值，并以 DMSO 对照组进行标准化。CellTiter Glo 发光细胞活力检测试剂盒（Promega）基于 ATP 的定量分析来测定活细胞数量。将细胞与化合物 11 的 8 个浓度梯度稀释液一起孵育，并在 37°C、5% CO2 条件下，AML 细胞系孵育 7 天，H1417 细胞系孵育 12 天。孵育结束后，向孔中加入 CellTiter Glo 试剂，并读取发光值。 IC50 值使用 IDBS Xlfit 软件包计算。[1] 化合物 11 (CC-90011) 对 THP1 细胞中 CD11b 表达的调节：研究表明，LSD1 抑制可上调 CD11b 的表达。为了评估化合物 11 (CC-90011) 抑制 AML 中 LSD1 的能力，我们采用定量 FACS 检测方法测定了 AML 细胞系 THP-1 中 CD11b 蛋白的表达。在该检测中，化合物 11 (CC-90011) 可增加 CD11b 蛋白的表达，EC50 值为 7 nM（图 S2）。[1] THP-1 CD11b：将细胞与化合物 11 (CC-90011) 孵育 96 小时。然后通过 FACS 分析细胞中 CD11b 的表达。在 Xlfit 中绘制 CD11b 阳性细胞相对于化合物 11 浓度的百分比，以生成 EC50 值。 对于体外细胞实验，培养癌细胞系（例如，AML、SCLC），并用不同浓度的普罗地司他苯磺酸盐处理。通过 Western blot 检测 H3K4me2 或 H3K9me2 水平的增加来确认 LSD1 抑制。通过流式细胞术检测细胞表面标志物来评估细胞分化。通过 MTT 或 CellTiter-Glo 检测来评估细胞增殖。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： BALB/c 裸鼠，携带小细胞肺癌 (SCLC) [1]
剂量： 5 mg/kg：口服；每日一次；持续 30 天 实验结果： 5 mg/kg 剂量下的肿瘤生长抑制率 (TGI) 为 78%，且无体重减轻。 SCLC 中 GRP 表达的体内 PK/PD 分析：[1] 将 SCLC 细胞系 H1417 肿瘤植入裸鼠体内，连续 4 天每日口服 2.5、5 和 10 mg/kg 的化合物 11 (CC-90011)（每组 3 只小鼠）。研究开始时肿瘤体积约为 100 mm³，在末次给药后 24 小时取出肿瘤。使用总RNA合成cDNA进行qPCR评估。人GRP转录本的总水平以人RPL19水平进行标准化。通过计算化合物11处理组与载体对照组GRP转录本的ΔCt值来量化靶点抑制情况。 化合物11 (CC-90011)在H1417小细胞肺癌异种移植模型中的体内疗效：[1] 在无胸腺裸鼠的NCIH1417小细胞肺癌(SCLC)异种移植模型中，评估了口服2.5和5 mg/kg剂量的化合物11的疗效和耐受性。在研究过程中，对照组的平均肿瘤体积从第0天到第65天增加了2.5倍。化合物11（CC-90011）治疗组的肿瘤在第14天后开始消退，导致研究结束时平均肿瘤体积净减少。化合物11治疗组与对照组在第65天的肿瘤体积分布差异显著，2.5 mg/kg和5 mg/kg剂量组的计算概率(p)分别为≤0.001和≤0.0001。化合物11耐受性良好，接受2.5 mg/kg或5 mg/kg剂量的动物在研究结束时的平均体重分别增加了1%和7.5%（图S4）。所有动物均存活至研究结束。 在 LXFS 615 SCLC PDX 模型中的体内疗效：[1] 化合物 11 (CC-90011) 在 LXFS 615 患者来源的 SCLC 异种移植模型中显示出疗效，5 mg/kg 剂量下的 TGI 为 78%（P 值：0.001）。化合物 11 耐受性良好，未出现体重减轻（图 S5）。 [1] 小细胞肺癌PDX模型（LU2514）的体内疗效：化合物11（CC-90011）经口服给药28天后，在LU-2514患者来源的小细胞肺癌异种移植模型中显示出疗效，10 mg/kg剂量下的肿瘤生长抑制率（TGI）为56%（P值：0.0024），5 mg/kg剂量下的TGI为39%（P值：0.0109）。本研究中所有剂量下化合物11的耐受性良好，平均体重下降<10%。 在小鼠癌症异种移植模型中进行了普罗地司他贝西酸盐的体内动物研究。荷瘤小鼠经口服给予根据药代动力学研究确定的剂量。监测肿瘤生长抑制情况。在研究终点，切除肿瘤进行组织病理学和分子分析。在肿瘤组织中检测LSD1抑制和分化标志物。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：Prodexat 是一种口服生物利用度高的抑制剂。口服后，其血浆峰浓度 (Cmax) 为 0.36 μM。分布：该化合物的分布容积 (Vd) 为 7.5 L/kg，表明其在组织中分布广泛。代谢：检索结果未详细说明其具体代谢途径，但作为一种小分子药物，它可能在肝脏代谢。排泄：检索结果未详细说明其具体排泄途径。药代动力学参数：小鼠临床前研究的关键参数包括：生物利用度 (F)：32%；曲线下面积 (AUC0-24h)：1.8 μM·h；消除半衰期 (t1/2)：2 小时；系统清除率 (CL)：32.4 mL/min/kg。
普罗地司他贝西酸盐 (CAS：2097523-60-7) 的分子量为 609.64 g/mol，分子式为 C30H29F2N5O5S。外观：灰白色至浅黄色固体粉末。纯度：≥98%。储存：粉末，-20°C 可保存 3 年。该化合物是一种强效的 LSD1 抑制剂。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
总体耐受性：在首次人体I期研究中，Pulrodemstat 显示出良好的耐受性。
剂量限制性毒性：I期研究中观察到的最常见治疗相关不良事件是血小板减少症（血小板计数低），通过调整剂量成功控制。 安全性概况：安全性概况表明，就耐受性而言，Pulrodemstat 的可逆作用机制可能优于其他不可逆的 LSD1 抑制剂。 临床试验状态：一项针对复发/难治性实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的普罗司他（Pulrodemstat，NCT02875223）I期研究已于2024年4月终止。检索结果中未提供具体的终止原因，但该药物已被观察到对部分神经内分泌肿瘤和边缘区淋巴瘤患者具有持久疗效。 普罗司他苯磺酸盐是一种研究性化合物，尚未获准用于人体治疗。在临床前研究中，它显示出可控的安全性。作为一种LSD1抑制剂，它可能影响多种组织中正常的表观遗传调控。处理该化合物时应遵循标准的实验室安全预防措施。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
组蛋白去甲基化酶LSD1 (KDM1A) 属于黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 依赖性单胺氧化酶家族，在哺乳动物生物调控中发挥着至关重要的作用。LSD1 的失调和过表达是多种人类疾病的标志，尤其与形态学分化不良的癌症密切相关。因此，LSD1 抑制剂具有作为癌症治疗药物的潜力。目前，临床上最先进的 LSD1 抑制剂是源自反式苯基环丙烷 (TCP) 的共价抑制剂。本文报道了一系列新型可逆选择性 LSD1 抑制剂的发现。通过构效关系 (SAR) 研究和 ADME 性质优化，我们最终筛选出临床候选药物 CC-90011。CC-90011 在急性髓系白血病 (AML) 和小细胞肺癌 (SCLC) 细胞系中表现出强效的靶向细胞分化诱导作用，并在患者来源的异种移植 (PDX) SCLC 模型中显示出抗肿瘤疗效。 CC-90011目前正在进行一线广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者的II期临床试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT03850067）。[1] 传统的靶向抗癌药物主要作用于促进快速增殖的癌细胞凋亡。这些药物已被证明能有效缩小肿瘤体积，但长期治疗往往会导致肿瘤产生耐药性。另一种策略是通过诱导终末分化来抑制癌细胞增殖。这种策略应用较少，但在某些急性髓系白血病（AML）亚型中显示出显著疗效。CC-90011是一种高效且可逆的LSD1抑制剂，它的发现为神经内分泌肿瘤和AML的治疗提供了一种新的分化策略。CC-90011在晚期实体瘤患者中的I期研究已完成，并已报告了其安全性、耐受性和初步疗效。 CC-90011目前正在进行一项针对一线广泛期小细胞肺癌患者的II期临床试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT03850067）。[1]
普罗地司他（CC-90011）苯磺酸盐是一种高效且口服生物利用度高的LSD1抑制剂，具有潜在的抗癌活性。其CAS号为2097523-60-7，分子量为609.64 g/mol。在急性髓系白血病（AML）和小细胞肺癌（SCLC）模型中均显示出抗肿瘤疗效。该药物尚未获得FDA批准，仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C30H29F2N5O5S
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|---|---|
| 分子量 |
609.643572568893
|
| 精确质量 |
609.185
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| 元素分析 |
C, 59.10; H, 4.79; F, 6.23; N, 11.49; O, 13.12; S, 5.26
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| CAS号 |
2097523-60-7
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| 相关CAS号 |
Pulrodemstat Methylbenzenesulfonate;2097523-57-2;Pulrodemstat;1821307-10-1; 2097523-60-7 (besylate); 1821307-11-2 (HCl)
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| PubChem CID |
129096972
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| tPSA |
158
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
43
|
| 分子复杂度/Complexity |
1040
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
S(C1C=CC=CC=1)(=O)(=O)O.FC1=C(C=CC(=C1)C1=C(C2C=CC(C#N)=C(C=2)F)N=C(N(C)C1=O)N1CCC(CC1)N)OC
|
| InChi Key |
AWZCBGWZNHQCIZ-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C24H23F2N5O2.C6H6O3S/c1-30-23(32)21(14-5-6-20(33-2)19(26)11-14)22(15-3-4-16(13-27)18(25)12-15)29-24(30)31-9-7-17(28)8-10-317-10(8,9)6-4-2-1-3-5-6/h3-6,11-12,17H,7-10,28H2,1-2H31-5H,(H,7,8,9)
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| 化学名 |
4-[2-(4-Amino-piperidin-1-yl)-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl]-2-fluorobenzonitrile
benzenesulfonic acid
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| 别名 |
CC-90011 besylate; CC90011; CC-90011; Pulrodemstat besilate; Pulrodemstat benzenesulfonate; CC-90011 besylate; LSD1-IN-7 benzenesulfonate; LH20W7B0Q8; CC-90011 benzenesulfonate; CC 90011
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~82.02 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6403 mL | 8.2016 mL | 16.4031 mL | |
| 5 mM | 0.3281 mL | 1.6403 mL | 3.2806 mL | |
| 10 mM | 0.1640 mL | 0.8202 mL | 1.6403 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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