| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
KDM1/lysine specific demethylase-1 (LSD1)
Pulrodemstat targets lysine specific demethylase-1 (LSD1), an enzyme that removes methyl groups from histone proteins. By inhibiting LSD1, pulrodemstat alters the epigenetic landscape, leading to changes in gene expression. This results in the induction of differentiation and apoptosis in cancer cells. Pulrodemstat has an IC50 of 0.25 nM against LSD1. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Pulrodemstat（CC-90011，化合物 11）在 AML kasumi-1 细胞中显示出抗增殖活性，EC50 为 2 nM，并能有效促进 THP-1 细胞系中靶向细胞分化标志物 CD11b 的表达[1]。在为期 4 天的治疗过程中，观察到药理学有效剂量的 Pulrodemstat（EC50=3 nM，H209；4 nM，H1417）以剂量依赖的方式抑制 GRP。在用 Pulrodemstat 治疗 12 天的小细胞肺癌 (SCLC) 细胞中，观察到与 GRP 抑制相关的强效抗增殖作用（EC50=6 nM，H1417）[1]。
Pulrodemstat 是一种强效、选择性、可逆且口服有效的 LSD1 抑制剂，IC50 为 0.25 nM。该化合物对急性髓系白血病（AML）Kasumi-1细胞具有抗增殖活性，EC50值为2 nM，并能有效促进THP-1细胞系中靶向细胞分化标志物CD11b的表达。它通过诱导细胞凋亡抑制头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞的增殖和迁移。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在患者来源的异种移植小细胞肺癌（SCLC）模型中，使用普罗司他（CC-90011；5 mg/kg；口服；每日一次；持续30天）治疗可抑制肿瘤生长[1]。在用普罗司他（每日一次；持续4天）治疗的SCLC人肿瘤异种移植（H1417）小鼠中，GRP mRNA水平显著下调；在5 mg/kg剂量下观察到最高的GRP水平[1]。普罗司他（化合物11；5 mg/kg）的消除半衰期为2小时，全身清除率为32.4 mL/min/kg，静脉注射后的分布容积可达7.5 L/kg。化合物11，即普罗司他，口服后易于吸收。其 AUC0-24h 为 1.8 μM·h，Cmax 为 0.36 μM，口服生物利用度为 32% [1]。
普罗地司他是一种口服有效的 LSD1 抑制剂，具有抗癌活性。它已在临床前模型中用于治疗多种癌症，包括急性髓系白血病 (AML) 和头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)。它通过诱导分化和凋亡来抑制肿瘤生长。 |
| 酶活实验 |
化合物 11 (CC-90011) 对 LSD1 的酶抑制作用可通过单独的 LSD1 或 LSD1-CoREST 复合物进行评估。[1] 对于 LSD1 TR-FRET 测定，将 LSD1（终浓度 0.025 nM）与 50 nM H3K4me1 混合于 50 mM HEPES (pH 7.3)、10 mM NaCl、0.5 mM TCEP、0.02% (w/v) BSA、0.005% (w/v) Brij-35 和 2 µM FAD 中，并加入 DMSO 或 DMSO 稀释系列（终浓度 1% DMSO）。在 LANCE 检测缓冲液中加入 LSD1 抑制剂（例如 1.8 mM 的反式环丙胺盐酸盐 (2-PCPA)），并加入检测试剂 Phycolink 链霉亲和素-别藻蓝蛋白和铕标记的抗未修饰组蛋白 H3 赖氨酸 4 (H3K4) 抗体，使去甲基化产物 H3K4 的最终浓度分别为 12.5 nM 和 0.25 nM，即可对去甲基化产物 H3K4 进行定量。
对于 LSD1-CoREST 检测，酶促反应产物过氧化氢采用辣根过氧化物酶 (HRP) 偶联法进行检测。将 LSD1-CoREST（终浓度 6 nM）与 20 µM H3K4me2、2 U/ml HRP、50 µM Amplex Red 混合于 50 mM HEPES (pH 7.3)、10 mM NaCl、0.02% (w/v) BSA、0.005% (w/v) Brij-35 和 2 µM FAD 中，在 DMSO 存在下或用 DMSO 进行化合物系列稀释（终浓度 1% DMSO）。检测 HRP 与过氧化氢反应产生的荧光产物试卤灵。 LSD2 同工酶和单胺氧化酶 (MAO) 的选择性：[1] 化合物 11 (CC-90011) 被评估对其他含 FAD 酶（LSD2、MAO-A 和 MAO-B）的抑制作用。化合物 11 对 LSD1 的选择性比其他酶高 60,000 倍以上（表 S1）。 化合物 11 (CC-90011) 对 LSD2 的酶抑制作用通过 TR-FRET 实验进行评估。将 LSD2（终浓度 2 nM）与 300 nM H3K4me1 混合于 50 mM Tris pH 8.5、0.02% (w/v) BSA、0.005% (w/v) Brij-35 和 2 µM FAD 的缓冲液中，分别在 DMSO 存在下或用 DMSO 进行化合物系列稀释（终浓度 1% DMSO）的情况下进行反应。去甲基化产物 H3K4 的定量方法与 LSD1 TR-FRET 检测相同，其中 Phycolink 链霉亲和素别藻蓝蛋白的最终浓度为 25 nM，铕标记的抗未修饰组蛋白 H3 赖氨酸 4 (H3K4) 抗体的浓度为 0.5 nM。 MAO-A 和 MAO-B 的定量采用与 LSD1-CoREST 检测类似的 HRP 偶联检测方法。在 MAO-A 检测中，将 30 µM 酪胺和 5 µg/ml MAO-A 与化合物或 DMSO 对照（最终浓度 1%）混合，并在含有 2 U/ml HRP、50 µM Amplex Red、50 mM HEPES (pH 7.3)、10 mM NaCl、0.02% (w/v) BSA 和 0.005% (w/v) Brij-35 的反应体系中进行监测。在 MAO-B 活性测定中，将 300 µM 苄胺和 5 µg/ml MAO-B 与化合物或 DMSO 对照（终浓度 1%）混合，并在含有 2 U/ml HRP、50 µM Amplex Red、50 mM HEPES (pH 7.3)、10 mM NaCl、0.02% (w/v) BSA 和 0.005% (w/v) Brij-35 的缓冲液中进行监测。Pulrodemstat 是一种 LSD1 抑制剂，其体外活性通过酶活性测定和细胞活性测定进行评估。在酶活性测定中，将 LSD1 与不同浓度的 pulrodemstat 和底物孵育。测定去甲基酶活性的抑制情况，并确定 IC50 值。在细胞活性测定中，测定其对细胞增殖、分化和凋亡的影响。 |
| 细胞实验 |
体外细胞生物学：化合物 11 (CC-90011) 在 Kasumi-1 急性髓系白血病 (AML) 细胞系模型中表现出强效的抗增殖活性，IC50 为 0.0024 μM（图 S1A），而在正常人成纤维细胞模型中未观察到任何作用（IC50 > 10 μM）（图 S1B）。[1]
采用基于 Cell-MTS 比色板的检测方法，定量分析在有或无化合物 11 存在下新生成的 NADH 的量。NADH 水平被用作细胞增殖的指标。将细胞与 11 个浓度梯度稀释的化合物 11 (CC-90011) 在 37 °C、5% CO2 条件下孵育 168 小时。在化合物孵育结束后，加入 CellTiter 96® 非放射性水性细胞增殖检测试剂盒（Promega），并测定 OD490 值。使用 IDBS Xlfit 软件计算 IC50 值，该值已扣除背景值，并以 DMSO 对照组进行标准化。CellTiter Glo 发光细胞活力检测试剂盒（Promega）基于 ATP 的定量分析来测定活细胞数量。将细胞与化合物 11 的 8 个浓度梯度稀释液一起孵育，并在 37°C、5% CO2 条件下，AML 细胞系孵育 7 天，H1417 细胞系孵育 12 天。孵育结束后，向孔中加入 CellTiter Glo 试剂，并读取发光值。 IC50 值使用 IDBS Xlfit 软件包计算。[1] 化合物 11 (CC-90011) 对 THP1 细胞中 CD11b 表达的调节：研究表明，LSD1 抑制可上调 CD11b 的表达。为了评估化合物 11 (CC-90011) 抑制 AML 中 LSD1 的能力，我们采用定量 FACS 检测方法测定了 AML 细胞系 THP-1 中 CD11b 蛋白的表达。在该检测中，化合物 11 (CC-90011) 可增加 CD11b 蛋白的表达，EC50 值为 7 nM（图 S2）。[1] THP-1 CD11b：将细胞与化合物 11 (CC-90011) 孵育 96 小时。然后通过 FACS 分析细胞中 CD11b 的表达。在 Xlfit 中绘制 CD11b 阳性细胞相对于化合物 11 浓度的百分比，以生成 EC50 值。 将普罗司他溶于 DMSO 中，并以 0.1 nM 至 10 µM 的浓度应用于培养的癌细胞。使用 MTT 法评估其对细胞活力的影响。通过测量 CD11b 等分化标志物的表达来评估分化诱导情况。使用流式细胞术或 caspase 活性测定来测量细胞凋亡。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：小细胞肺癌 (SCLC) BALB/c 裸鼠 [1]
剂量： 5 mg/kg 给药途径： 口服； 给药途径： 口服。每日一次；30 天 实验结果： 5 mg/kg 剂量下肿瘤生长抑制率 (TGI) 为 78%，且无体重减轻。 SCLC 中 GRP 表达的体内 PK/PD 分析：[1] 将 SCLC 细胞系 H1417 肿瘤植入裸鼠体内，连续 4 天每日口服 2.5、5 和 10 mg/kg 的 化合物 11 (CC-90011)（每组 3 只小鼠）。研究开始时肿瘤体积约为 100 mm³，在末次给药后 24 小时进行收集。提取总 RNA 并反转录为 cDNA，用于 qPCR 检测。人 GRP 转录本的总水平以人 RPL19 水平进行标准化。通过计算化合物 11 处理组与载体对照组 GRP 转录本的 ΔCt 值来量化靶点抑制情况。 化合物 11 (CC-90011) 在 H1417 小细胞肺癌异种移植瘤中的体内疗效：[1] 在无胸腺裸鼠的 NCIH1417 小细胞肺癌 (SCLC) 异种移植瘤模型中，评估了口服 2.5 和 5 mg/kg 化合物 11 的疗效和耐受性。在研究过程中，对照组的平均肿瘤体积从第0天到第65天增加了2.5倍。化合物11（CC-90011）治疗组的肿瘤在第14天后开始消退，导致研究结束时平均肿瘤体积净减少。化合物11治疗组与对照组在第65天的肿瘤体积分布差异显著，2.5 mg/kg和5 mg/kg剂量组的计算概率(p)分别为≤0.001和≤0.0001。化合物11耐受性良好，接受2.5 mg/kg或5 mg/kg剂量的动物在研究结束时的平均体重分别增加了1%和7.5%（图S4）。所有动物均存活至研究结束。 在 LXFS 615 SCLC PDX 模型中的体内疗效：[1] 化合物 11 (CC-90011) 在 LXFS 615 患者来源的 SCLC 异种移植模型中显示出疗效，5 mg/kg 剂量下的 TGI 为 78%（P 值：0.001）。化合物 11 耐受性良好，未出现体重减轻（图 S5）。 [1] SCLC PDX模型（LU2514）的体内疗效：化合物11 (CC-90011)口服给药28天后，在LU-2514 SCLC患者来源异种移植模型中显示出疗效，10 mg/kg剂量下的肿瘤生长抑制率(TGI)为56%（P值：0.0024），5 mg/kg剂量下的TGI为39%（P值：0.0109）。本研究中所有剂量下化合物11的耐受性良好，平均体重下降<10%。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：普罗地司他是一种口服生物利用度高的抑制剂。口服后，其血浆峰浓度 (Cmax) 为 0.36 μM。分布：该化合物的分布容积 (Vd) 为 7.5 L/kg，表明其在组织中分布广泛。代谢：检索结果中未详细说明具体的代谢途径，但作为一种小分子药物，它可能在肝脏代谢。排泄：检索结果中未详细说明具体的排泄途径。药代动力学参数：小鼠临床前研究的关键参数包括：生物利用度 (F)：32%；曲线下面积 (AUC0-24h)：1.8 μM·h；消除半衰期 (t1/2)：2 小时；系统清除率 (CL)：32.4 mL/min/kg。普罗地司他分子量约为 450-500 g/mol，是一种口服活性化合物。该化合物通常以粉末形式储存在-20°C下以保持长期稳定性。Pulrodemstat 也称为 CC-90011 或 LSD1-IN-7。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
总体耐受性：在首次人体I期研究中，Pulrodemstat展现出良好的耐受性。
剂量限制性毒性：I期研究中观察到的最常见治疗相关不良事件是血小板减少症（血小板计数低），通过调整剂量成功控制。 安全性概况：安全性概况表明，Pulrodemstat的可逆作用机制在耐受性方面可能优于其他不可逆的LSD1抑制剂。 临床试验状态：一项针对复发/难治性实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的Pulrodemstat I期研究（NCT02875223）于2024年4月终止。检索结果中未提供具体的终止原因，但已观察到该药物对部分神经内分泌肿瘤和边缘区淋巴瘤患者具有持久疗效。 Pulrodemstat的毒性可控。常见副作用可能包括胃肠道不适、疲劳和血液毒性。尚未有明显的肝毒性或肾毒性报告。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
普罗地司他是一种口服的赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，普罗地司他与LSD1结合并抑制其活性。LSD1是一种去甲基化酶，它通过将组蛋白H3赖氨酸4 (H3K4) 的二甲基化和单甲基化形式分别转化为单甲基化和非甲基化的H3K4，从而抑制靶基因的表达。LSD1抑制可增强H3K4甲基化并增加抑癌基因的表达。这可能导致LSD1过表达的肿瘤细胞生长受到抑制。此外，LSD1还可以使单甲基化或二甲基化的H3K9去甲基化，从而增加促肿瘤基因的表达；LSD1抑制可促进H3K9甲基化并降低这些基因的转录。 LSD1 是一种属于黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 依赖性胺氧化酶家族的酶，在某些肿瘤细胞中过度表达，并在肿瘤细胞的生长和存活中发挥关键作用。
普罗地司他是一种强效、选择性、可逆且口服有效的赖氨酸特异性去甲基化酶-1 (LSD1) 抑制剂，IC50 为 0.25 nM。它具有抗癌活性。普罗地司他通过诱导细胞凋亡抑制头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 细胞的增殖和迁移。它对急性髓系白血病 (AML) kasumi-1 细胞也显示出抗增殖活性，EC50 为 2 nM。 |
| 分子式 |
C24H23F2N5O2
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|---|---|
| 分子量 |
451.47
|
| 精确质量 |
451.181
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| 元素分析 |
C, 63.85; H, 5.14; F, 8.42; N, 15.51; O, 7.09
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| CAS号 |
1821307-10-1
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| 相关CAS号 |
Pulrodemstat benzenesulfonate;2097523-60-7; 1821307-11-2 (HCl); Pulrodemstat Methylbenzenesulfonate;2097523-57-2
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| PubChem CID |
118483201
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
2.2
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| tPSA |
95
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
860
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O(C1C=CC(C2=C(C3=CC(F)=C(C#N)C=C3)N=C(N3CCC(N)CC3)N(C)C2=O)=CC=1F)C
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| InChi Key |
NBAIXBAUHIQQGF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H23F2N5O2/c1-30-23(32)21(14-5-6-20(33-2)19(26)11-14)22(15-3-4-16(13-27)18(25)12-15)29-24(30)31-9-7-17(28)8-10-31/h3-6,11-12,17H,7-10,28H2,1-2H3
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| 化学名 |
4-(2-(4-aminopiperidin-1-yl)-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl)-2-fluorobenzonitrile
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| 别名 |
CC-90011; LSD1-IN-7; CC 90011; Pulrodemstat; 1821307-10-1; Pulrodemstat [INN]; W6F4FRQ5QC; CC-90011 Free base; CC90011; CC90011 besylate; 4-(2-(4-Amino-piperidin-1-yl)-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl)-2-fluorobenzonitrile; CC90011
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2150 mL | 11.0749 mL | 22.1499 mL | |
| 5 mM | 0.4430 mL | 2.2150 mL | 4.4300 mL | |
| 10 mM | 0.2215 mL | 1.1075 mL | 2.2150 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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