| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
IC50: 0.25 nM (LSD1)[1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
CC-90011（化合物 11）在 AML kasumi-1 细胞中表现出强大的抗增殖作用，EC50 为 2 nM，并且在 THP-1 细胞系中强烈激活靶向细胞分化标记物 CD11b [1]。当 CC-90011 给药四天时，在药理学相关浓度下以剂量依赖性方式观察到 GRP 抑制（EC50=3 nM，H209 和 4 nM，H1417）。当 SCLC 细胞用 CC-90011 处理 12 天时，它们表现出很强的抗增殖活性 (EC50=6 nM，H1417)，这与 GRP 的抑制有关[1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在患者来源的异种移植 SCLC 模型中，CC-90011（5 mg/kg；口服；每天；持续 30 天）治疗可抑制肿瘤生长[1]。在 SCLC 人类肿瘤异种移植 (H1417) 小鼠中，CC-90011（每天一次；持续 4 天）治疗导致 GRP mRNA 水平在 2.5 mg/kg 时强烈下调，并在 5 mg/kg 时最大抑制 GRP[1]。 CC-90011（化合物 11；5 mg/kg）具有 7.5 L/kg 的高分布容积，消除半衰期为 2 小时，静脉给药后的全身清除率为 32.4 mL/min/kg。口服 CC-90011（化合物 11；5 mg/kg）可产生高度的口服生物利用度（口服生物利用度 = 32%，AUC0-24h = 1.8 μM·h，C/sub>max = 0.36 μM）。
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| 酶活实验 |
化合物11（CC-90011）对LSD1的酶抑制作用通过LSD1单独或LSD1-CoREST复合物进行评估。[1]
对于LSD1 TR-FRET测定，LSD1（最终0.025 nM）与50 nM H3K4me1在50 mM HEPES（pH 7.3）、10 mM NaCl、0.5 mM TCEP、0.02%（w/v）BSA、0.005%（w/v）Brij-35和2µM FAD中混合，在DMSO或DMSO中的化合物稀释系列（最终1%DMSO）存在下进行。在LANCE检测缓冲液中，在LSD1抑制剂如1.8 mM盐酸环丙环丙胺（2-PCPA）的存在下，通过添加检测试剂Phycolink Streptavidin别藻蓝蛋白和铕抗未修饰组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）抗体，将去甲基化产物H3K4定量至最终浓度分别为12.5 nM和0.25 nM 对于LSD1-CoREST测定，使用HRP偶联测定法检测酶反应产物过氧化氢。LSD1 CoREST（最终6 nM）与20µM H3K4me2、2 U/ml HRP、50µM Amplex red在50 mM HEPES（pH 7.3）、10 mM NaCl、0.02%（w/v）BSA、0.005%（w/v）Brij-35和2µM FAD混合，在DMSO或DMSO中的化合物稀释系列（最终1%DMSO）存在下进行。检测到HRP和过氧化氢反应产生的荧光产物Resorufin。 LSD2亚型和单胺氧化酶（MAO）选择性：[1] 评估了CC-90011对其他含FAD酶的抑制作用：LSD2、MAO-A和MAO-B。化合物11对LSD1的选择性大于这些酶的60000倍（表S1） 通过TR-FRET测定评估CC-90011对LSD2的酶抑制作用。在DMSO或DMSO中的化合物稀释系列（最终1%DMSO）的存在下，将LSD2（2nM最终）与300nM H3K4me1在50mM Tris pH 8.5、0.02%（w/v）BSA、0.005%（w/v）Brij-35和2µM FAD中混合。脱甲基产物H3K4以与LSD1 TR-FRET测定相同的方式进行定量，Phycolink Streptavidinalophycocyanin的终浓度为25 nM，铕抗未修饰组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）抗体的终浓度是0.5 nM。 类似于LSD1-CoREST测定的HRP偶联测定用于MAO-A和MAO-B。在MAO-A测定中，将30µM酪胺和5µg/ml MAO-A与化合物或DMSO对照（最终1%）混合，并在2 U/ml HRP、50 mM HEPES（pH 7.3）中的50µM Amplex red、10 mM NaCl、0.02%（w/v）BSA和0.005%（w/v）Brij-35存在下进行监测 在MAO-B测定中，将300µM苄胺和5µg/ml MAO-B与化合物或DMSO对照（最终1%）混合，并在2 U/ml HRP、50 mM HEPES（pH 7.3）中的50µM Amplex red、10 mM NaCl、0.02%（w/v）BSA和0.005%（w/v）Brij-35存在下进行监测。 |
| 细胞实验 |
体外细胞生物学：化合物11（CC-90011）在AML的Kasumi-1细胞系模型中显示出强大的抗增殖活性，IC50为0.0024μM（图S1A），在正常人成纤维细胞模型中没有显示出任何作用（IC50>10μM）（图S1B）。[1]
使用基于Cell MTS比色板的测定来定量化合物11存在或不存在时新产生的NADH的量。NADH水平被用作细胞增殖定量的指标。在37°C、5%CO2的条件下，将细胞在CC-90011的11点稀释系列中孵育168小时。在该化合物培养结束时，加入CellTiter 96®非放射性细胞增殖测定水溶液（Promega），并测定OD490。IC50值使用IDBS Xlfit软件包计算，包括背景减除OD490值和DMSO对照标准化。Cell Titer Glo发光细胞活力测定（Promega）基于ATP的定量测量活细胞的数量。细胞在化合物11的8点稀释系列存在下孵育，AML细胞系在37°C、5%CO2下孵育7天，H1417细胞系孵育12天。在孵育结束时，将Cell Titer Glo试剂加入孔中，读取平板的发光情况。使用IDBS Xlfit软件包计算IC50值。[1] CC-90011:CD11b对THP1中CD11b表达的调节被证明在LSD1抑制下上调。为了评估化合物11抑制AML中LSD1的能力，利用定量FACS测定AML细胞系THP-1中CD11b蛋白的表达。在该试验中，化合物11增加了CD11b蛋白表达，EC50值为7 nM（图S2）。[1] THP-1 CD11b：细胞与化合物11一起孵育96小时。通过FACS分析细胞CD11b表达。CD11b阳性细胞相对于化合物11浓度的百分比以Xlfit绘制，以产生EC50值。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： BALB/c 裸鼠，携带小细胞肺癌 (SCLC)[1]
剂量： 5 mg/kg 给药途径： 口服；每日一次；持续 30 天 实验结果： 结果表明，5 mg/kg 剂量下肿瘤生长抑制率 (TGI) 为 78%，且未观察到体重减轻。 SCLC 中 GRP 表达的体内 PK/PD 分析：[1] 将 SCLC 细胞系 H1417 肿瘤植入裸鼠体内，连续 4 天每日口服 2.5、5 和 10 mg/kg 的化合物 11 (CC-90011)（每组 3 只小鼠）。研究开始时肿瘤体积约为 100 mm³，在末次给药后 24 小时取出肿瘤组织。使用总RNA合成cDNA进行qPCR评估。人GRP转录本的总水平以人RPL19水平进行标准化。通过计算化合物11处理组与载体对照组GRP转录本的ΔCt值来量化靶点抑制情况。 化合物11 (CC-90011)在H1417小细胞肺癌异种移植模型中的体内疗效：[1] 在无胸腺裸鼠的NCIH1417小细胞肺癌(SCLC)异种移植模型中，评估了口服2.5和5 mg/kg剂量的化合物11的疗效和耐受性。在研究过程中，对照组的平均肿瘤体积从第0天到第65天增加了2.5倍。化合物11（CC-90011）治疗组的肿瘤在第14天后开始消退，导致研究结束时平均肿瘤体积净减少。化合物11治疗组与对照组在第65天的肿瘤体积分布差异显著，2.5 mg/kg和5 mg/kg剂量组的计算概率(p)分别为≤0.001和≤0.0001。化合物11耐受性良好，接受2.5 mg/kg或5 mg/kg剂量的动物在研究结束时的平均体重分别增加了1%和7.5%（图S4）。所有动物均存活至研究结束。 在 LXFS 615 SCLC PDX 模型中的体内疗效：[1] 化合物 11 (CC-90011) 在 LXFS 615 患者来源的 SCLC 异种移植模型中显示出疗效，5 mg/kg 剂量下的 TGI 为 78%（P 值：0.001）。化合物 11 耐受性良好，未出现体重减轻（图 S5）。 [1] SCLC PDX模型（LU2514）的体内疗效：化合物11 (CC-90011)口服给药28天后，在LU-2514 SCLC患者来源异种移植模型中显示出疗效，10 mg/kg剂量下的肿瘤生长抑制率(TGI)为56%（P值：0.0024），5 mg/kg剂量下的TGI为39%（P值：0.0109）。本研究中所有剂量下化合物11的耐受性良好，平均体重下降<10%。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：普罗地司他是一种口服生物利用度高的抑制剂。口服后，其血浆峰浓度（Cmax）为0.36 μM。分布：该化合物的分布容积（Vd）高达7.5 L/kg，表明其在组织中分布广泛。代谢：检索结果中未详细说明具体的代谢途径，但作为一种小分子药物，它可能在肝脏代谢。排泄：检索结果中未详细说明具体的排泄途径。
药代动力学参数：小鼠临床前研究的关键参数包括： 生物利用度 (F)：32% 药时曲线下面积 (AUC0-24h)：1.8 μM·h 消除半衰期 (t1/2)：2 小时 系统清除率 (CL)：32.4 mL/min/kg |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
总体耐受性：在一项首次人体I期研究中，Pulrodemstat 显示出良好的耐受性。
剂量限制性毒性：在I期研究中观察到的最常见治疗相关不良事件是血小板减少症（血小板计数低），通过调整剂量成功控制。 安全性概况：安全性概况表明，Pulrodemstat 的可逆作用机制在耐受性方面可能优于其他不可逆的 LSD1 抑制剂。 临床试验状态：一项针对复发/难治性实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的 Pulrodemstat I期研究（NCT02875223）已于2024年4月终止。搜索结果中没有提供具体的停药原因，但据观察，该药物对一些患有神经内分泌肿瘤和边缘区淋巴瘤的患者有持久疗效。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
普罗地司他是一种口服的赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，普罗地司他与LSD1结合并抑制其活性。LSD1是一种去甲基化酶，它通过将组蛋白H3第4位赖氨酸 (H3K4) 的二甲基化和单甲基化形式分别转化为单甲基化和未甲基化的H3K4，从而抑制靶基因的表达。LSD1抑制可增强H3K4甲基化，并增加抑癌基因的表达。这可能导致LSD1过表达的肿瘤细胞生长受到抑制。此外，LSD1可使单甲基化或二甲基化的H3K9去甲基化，从而增加促肿瘤基因的表达；抑制LSD1可促进H3K9甲基化，并降低这些基因的转录。 LSD1 是一种属于黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 依赖性胺氧化酶家族的酶，在某些肿瘤细胞中过度表达，在肿瘤细胞的生长和存活中起着关键作用。
组蛋白去甲基化酶 LSD1 (KDM1A) 属于黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 依赖性单胺氧化酶家族，在哺乳动物生物学调控中至关重要。LSD1 的失调和过度表达是多种人类疾病的标志，尤其是形态分化不良的癌症。因此，LSD1 抑制剂具有作为癌症治疗药物的潜力。目前临床上最先进的 LSD1 抑制剂是源自反苯环丙胺 (TCP) 的共价抑制剂。本文报道了一系列新型可逆选择性 LSD1 抑制剂的发现。通过对构效关系 (SAR) 的研究和 ADME 性质的优化，我们最终确定了临床候选药物 CC-90011。 CC-90011 在急性髓系白血病 (AML) 和小细胞肺癌 (SCLC) 细胞系中表现出强效的靶向细胞分化诱导作用，并在患者来源的异种移植 (PDX) SCLC 模型中显示出抗肿瘤疗效。CC-90011 目前正在进行一线广泛期 SCLC 患者的 II 期临床试验（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT03850067）。[1] 传统的靶向抗癌药物主要集中于促进快速增殖的癌细胞凋亡。这些药物已被证明能有效减少肿瘤体积，但长期治疗往往会导致肿瘤产生耐药性。另一种策略是通过诱导癌细胞终末分化来抑制其增殖。这种策略应用较少，但在某些 AML 亚型中疗效显著。CC-90011 是一种高效且可逆的 LSD1 抑制剂，其发现为神经内分泌肿瘤和 AML 的治疗提供了一种新的分化策略。 CC-90011治疗晚期实体瘤患者的I期研究已完成，并已报告了其安全性、耐受性和初步疗效。CC-90011目前正在进行II期临床试验，治疗一线广泛期小细胞肺癌患者（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT03850067）。[1] |
| 分子式 |
C31H31F2N5O5S
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|---|---|
| 分子量 |
623.67
|
| 精确质量 |
623.201
|
| 元素分析 |
C, 59.70; H, 5.01; F, 6.09; N, 11.23; O, 12.83; S, 5.14
|
| CAS号 |
2097523-57-2
|
| 相关CAS号 |
Pulrodemstat benzenesulfonate; 1821307-11-2 (HCl); 2097523-60-7;Pulrodemstat;1821307-10-1
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| PubChem CID |
139600313
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| tPSA |
158
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
44
|
| 分子复杂度/Complexity |
1070
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.CN1C(=O)C(=C(N=C1N2CCC(CC2)N)C3=CC(=C(C=C3)C#N)F)C4=CC(=C(C=C4)OC)F
|
| InChi Key |
OZZFOHIBJFKYLY-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C24H23F2N5O2.C7H8O3S/c1-30-23(32)21(14-5-6-20(33-2)19(26)11-14)22(15-3-4-16(13-27)18(25)12-15)29-24(30)31-9-7-17(28)8-10-31;1-6-2-4-7(5-3-6)11(8,9)10/h3-6,11-12,17H,7-10,28H2,1-2H3;2-5H,1H3,(H,8,9,10)
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| 化学名 |
4-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1-methyl-6-oxopyrimidin-4-yl]-2-fluorobenzonitrile;4-methylbenzenesulfonic acid
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| 别名 |
097523-57-2; Pulrodemstat tosylate; UNII-496P6HY485; Pulrodemstat (Methylbenzenesulfonate); 496P6HY485; Benzonitrile, 4-(2-(4-amino-1-piperidinyl)-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-4-pyrimidinyl)-2-fluoro-, 4-methylbenzenesulfonate (1:1); Pulrodemstat Methylbenzenesulfonate;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6034 mL | 8.0171 mL | 16.0341 mL | |
| 5 mM | 0.3207 mL | 1.6034 mL | 3.2068 mL | |
| 10 mM | 0.1603 mL | 0.8017 mL | 1.6034 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
LD-110
LSD1-IN-45
DDP-38003
NCD-25
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