| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
LY2857785 is a potent and selective inhibitor of CDK9 (IC₅₀ = 0.011 μmol/L). It also inhibits CDK8 (IC₅₀ = 0.016 μmol/L) and CDK7 (IC₅₀ = 0.246 μmol/L). It shows good selectivity against a panel of 114 protein kinases, with only 14 kinases inhibited with IC₅₀ < 1 μmol/L.
It is a type I reversible and competitive ATP kinase inhibitor. [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
对于114种蛋白激酶，LY2857785表现出良好的选择性；只有 5 种其他激酶的抑制效力 (IC50) 小于 0.1 μM，而 14 种激酶的抑制作用小于 1 μM。 LY2857785 在细胞水平上抑制 U2OS 细胞中的 CTD P-Ser2 和 CTD P-Ser5，IC50 分别为 0.089 (n=13) 和 0.042 (n=1) μM。但 LY2857785 的 EC50 为 0.135 μM，仅略微增加了 G2-M DNA 的量，从 35% 增加到 55%。当暴露于 LY2857785 时，MV-4-11、RPMI8226 和 L363 细胞表现出强烈的化合物暴露和时间依赖性细胞增殖减少。培养4-24小时后，细胞生长抑制效力达到峰值；对于MV-4-11、RPMI8226和L363细胞，IC50值分别为0.04、0.2和0.5 μM。 LY2857785 在癌细胞中诱导时间依赖性细胞凋亡，在 L363 细胞中的最大有效性为 8 小时，IC50 为 0.5 μM [1]。
LY2857785 在 U2OS 骨肉瘤细胞中抑制 RNA 聚合酶 II C 末端结构域（CTD）Ser2（IC₅₀ = 0.089 μmol/L）和 Ser5（IC₅₀ = 0.042 μmol/L）的磷酸化。[1] 它能有效抑制多种癌细胞系的增殖。在血液肿瘤细胞中，最大抑制效果在暴露8小时后达到（例如，MV-4-11 细胞 IC₅₀ = 0.04 μmol/L，RPMI8226 细胞 IC₅₀ = 0.2 μmol/L，L363 细胞 IC₅₀ = 0.5 μmol/L）。在实体瘤细胞系（U2OS, HCT116, A549）中，24小时暴露后的 IC₅₀ 值在 0.01 到 0.05 μmol/L 之间。[1] 它能诱导癌细胞系凋亡，证据包括 caspase-3 活化、TUNEL 阳性、PARP 切割以及抗凋亡蛋白 MCL1 和 XIAP 的减少。诱导作用是时间和浓度依赖性的。[1] 在使用48种患者来源的实体瘤细胞系进行的软琼脂集落形成试验中，LY2857785 的平均 IC₅₀ 为 0.22 μmol/L，对肉瘤、大细胞肺癌和黑色素瘤模型特别敏感。[1] 在24种血液肿瘤细胞系组中，其几何平均 IC₅₀ 为 0.197 μmol/L，87% 的细胞系显示中等到高度敏感性。急性髓系白血病（AML）细胞系（如 MV-4-11, OC1AML2, PL21）是最敏感的细胞系之一（IC₅₀ = 0.049–0.072 μmol/L）。[1] 在使用 AML 和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者外周血单个核细胞（PBMC）进行的离体研究中，LY2857785 能有效抑制 CTD P-Ser2（AML 患者样本 IC₅₀ = 0.0435 μmol/L，CLL 患者样本 IC₅₀ = 0.1449 μmol/L），并以时间和浓度依赖性的方式诱导细胞死亡。[1] 它以浓度和时间依赖性的方式抑制正常人骨髓髓系祖细胞（CFU-GM 试验）的增殖，暴露超过8小时后观察到显著抑制，提示潜在的骨髓抑制毒性。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
LY2857785 在 HCT116 异种移植肿瘤小鼠中表现出对 RNAP II CTD P-Ser2 的强烈抑制，剂量依赖性 TED50 为 4.4 mg/kg，TEC50 为 0.36 μM。 LY2857785 在 HCT116 和 MV-4-11 裸鼠异种移植模型中也证明了显着的 CTD P-Ser2 抑制作用，在 TED70 (8 mg/kg) 下持续时间为 3 至 6 小时。此外，在裸鼠 MV-4-11 异种移植模型中，LY2857785 在 TED70 (7 mg/kg) 和 TED90 (10 mg/kg) 下对 CTD P-Ser2 具有剂量依赖性抑制作用，持续 8 小时。在AML MV-4-11异种移植肿瘤模型中，使用LY2857785时，小鼠静脉推注或大鼠静脉输注显示最大的肿瘤消退[1]。
LY2857785 在异种移植肿瘤模型（HCT116, MV-4-11）中展示出剂量依赖性的 RNAP II CTD P-Ser2 磷酸化抑制作用。50%抑制的阈值有效剂量（TED₅₀）为 4.4 mg/kg，根据剂量不同，显著抑制可持续3-8小时。[1] 在多个临床前模型中显示出有效的抗肿瘤疗效。在裸鼠 AML MV-4-11 异种移植模型中，静脉推注给药（18 mg/kg, TED₉₀）诱导了肿瘤消退。在裸鼠中，4小时静脉输注也引起了剂量依赖性的肿瘤消退。[1] 在实体瘤异种移植模型（U87MG 胶质母细胞瘤，A375 黑色素瘤）中，通过静脉推注或输注给予 LY2857785 显著抑制了肿瘤生长。[1] 在原位小鼠白血病模型（myr-AKT/Eμ-Myc 和 Bcl2/Eμ-Myc）中，以不同方案（例如，18 mg/kg，每3-7天一次）静脉或腹腔给予 LY2857785，显示出剂量依赖性的肿瘤增殖抑制，并显著提高了动物存活率。[1] |
| 酶活实验 |
进行了 CDK7、CDK8 和 CDK9 的生化激酶试验。对于 CDK7 和 CDK9 试验，反应混合物包含 Tris-HCl、HEPES、DTT、ATP、³³P-ATP、MnCl₂、NaCl、Triton X-100、DMSO、特异性肽底物以及相应的酶复合物（CDK7/Mat1/cyclin H 或 CDK9/cyclin T1）。反应在室温下孵育60分钟，并用磷酸或三氯乙酸终止。通过滤膜结合闪烁计数或使用荧光偏振的 ADP 检测来测量产物形成。
对于 CDK8/cyclin C 试验，反应在含有 DTT、MgCl₂、Triton X-100、ATP 和含有酶的特定肽底物的 HEPES 缓冲液中进行。反应以类似方式淬灭和分析。 对于广泛的激酶谱分析，反应在96孔板中进行，包含酶、缓冲液、肽底物、稀释的化合物和 ATP/[³⁵P]。孵育后，反应用磷酸终止，点到滤膜上，清洗后通过闪烁计数。[1] |
| 细胞实验 |
对于 RNAP II CTD 磷酸化抑制（Acumen 检测），将 U2OS 细胞接种在96孔板中，用化合物处理16小时。细胞固定、透化，并在4°C 下与针对 CTD P-Ser2 或 P-Ser5 的一抗孵育过夜，然后进行二抗标记和碘化丙啶染色。使用激光扫描微孔板细胞仪测量荧光。
对于细胞增殖和凋亡检测，将实体瘤细胞接种在聚-D-赖氨酸包被的板上，血液肿瘤细胞接种在非包被的板上。化合物处理后，固定并透化细胞。通过免疫荧光法测量 caspase-3 表达，并使用商业试剂盒测量 TUNEL 活性。两者均通过荧光微孔板细胞仪分析。还使用发光细胞活力检测法测量了血液肿瘤细胞的活力。 对于集落形成试验（CFU-GM），分离正常人骨髓髓系祖细胞，并将其接种在含有细胞因子的甲基纤维素培养基中。用化合物处理不同时间（4-24小时）。孵育10-14天后，手动计数集落，并计算相对于载体处理细胞的抑制率。[1] |
| 动物实验 |
为了在异种移植模型中进行体内靶点抑制和疗效研究，将人癌细胞（例如 U87MG、MV-4-11、A375、HCT116）皮下植入雌性裸鼠或小鼠体内。当平均肿瘤体积达到约 150–200 mm³ 时，将动物随机分组并进行治疗。
LY2857785 用无菌生理盐水（0.9% NaCl）配制，并以特定剂量（例如 4、8、18 mg/kg）和给药方案（例如每 3–4 天一次）进行静脉注射，可采用单次推注或 4 小时或 16 小时持续输注的方式给药。肿瘤体积的测量和计算公式为：体积 = 长度 × 宽度² × 0.536。 对于原位白血病模型（myr-AKT/Eμ-Myc 和 Bcl2/Eμ-Myc），将表达人癌基因的转导小鼠胚胎肝细胞移植到致死剂量照射的 C57BL/6 宿主小鼠体内。将来自原代动物的白血病细胞传代至次级宿主。小鼠接种白血病细胞后，以不同剂量和给药方案（例如，每 1-7 天 10-20 mg/kg）接受 LY2857785（静脉注射或腹腔注射）治疗。监测肿瘤负荷和动物存活率。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
LY2857785具有高水溶性（pH 7.4时>2.0 mg/mL）和良好的溶液稳定性，可配制成pH 5.5–6的0.9%氯化钠生理盐水溶液。
其logD值（pH 7.4）为2.11。 在人血浆和鼠血浆中的游离分数均为22%。 在HCT116异种移植小鼠中，抑制50% CTD磷酸化的阈值有效血浆浓度（TEC₅₀）为0.36 μmol/L。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外实验表明，LY2857785 以时间和浓度依赖的方式抑制正常人骨髓髓系祖细胞 (CFU-GM) 的增殖。暴露超过 8 小时后即可观察到显著抑制作用，提示在药理学相关暴露剂量下可能存在骨髓抑制。其对正常祖细胞的抑制效力与其抗肿瘤活性相当。体内实验表明，在某些异种移植和原位移植模型中，高剂量 LY2857785（例如 18 mg/kg）与动物死亡相关（肿瘤生长曲线上的虚线所示）。裸鼠实验未观察到明显的体重下降，但裸鼠 18 mg/kg 组出现最大 9% 的体重下降。[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LY2857785是一种新型CDK9抑制剂，是通过基于结构的药物设计和药物化学SAR研究发现的。其抗肿瘤活性主要源于对转录CDK（尤其是CDK9）的抑制，从而导致RNA聚合酶II CTD磷酸化水平降低、短寿命促生存蛋白（如MCL1）表达下调以及细胞凋亡诱导。
该化合物在细胞系和患者来源的离体样本中均显示出对血液系统恶性肿瘤（尤其是急性髓系白血病和慢性淋巴细胞白血病）的优先活性，这与261个基因的表达谱预测相符。 该化合物是P-糖蛋白（P-gp）的底物，这由P-gp过表达细胞系和转运实验中观察到的敏感性降低所证实。 其体外和体内特性表明，尽管该化合物活性强，但由于转录CDK在正常增殖细胞中发挥着重要作用，其治疗窗口可能受到骨髓抑制毒性的限制。[1] |
| 分子式 |
C26H36N6O
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|---|---|
| 分子量 |
448.6036
|
| 精确质量 |
448.295
|
| CAS号 |
1619903-54-6
|
| PubChem CID |
78357764
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
671.0±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
359.6±34.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.672
|
| LogP |
3.71
|
| tPSA |
76.9
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
606
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
LHIUZPIDLZYPRL-MXVIHJGJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H36N6O/c1-17(2)25-22-16-18(4-9-24(22)31-32(25)3)23-10-13-27-26(30-23)29-20-7-5-19(6-8-20)28-21-11-14-33-15-12-21/h4,9-10,13,16-17,19-21,28H,5-8,11-12,14-15H2,1-3H3,(H,27,29,30)/t19-,20-
|
| 化学名 |
(1r,4r)-N1-(4-(3-isopropyl-2-methyl-2H-indazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-N4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)cyclohexane-1,4-diamine
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| 别名 |
LY2857785; LY-2857785; LY 2857785.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~10 mg/mL (~22.29 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.23 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.23 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.23 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2292 mL | 11.1458 mL | 22.2916 mL | |
| 5 mM | 0.4458 mL | 2.2292 mL | 4.4583 mL | |
| 10 mM | 0.2229 mL | 1.1146 mL | 2.2292 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Bamirastine
戊双氟酚
PROTAC-PEG3-Amino
MT-3014
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
