| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
AMPA receptor; LY450108 is an AMPA receptor potentiator, acting as a positive allosteric modulator to enhance glutamate-mediated synaptic transmission.[3]
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在哺乳动物中，大部分兴奋性神经传递是由 AMPA 受体介导的，这对于中枢神经系统 (CNS) 的突触可塑性也至关重要。根据新的研究，AMPA 受体增强剂不仅控制记忆功能和快速突触可塑性，而且还修改下游信号通路，这可能导致许多中枢神经系统疾病。
放射自显影证实tarp介导的[3H]-LY450295结合[4] 的敏感性 γ-2是小脑中主要的TARP亚基，而γ-8在海马中占主导地位。我们使用放射自显影术来观察[3H]-LY450295在整个大脑中的结合。矢状面切片用~ 50 nm [3H]-LY450295孵育，同时使用未标记的LY450108作为非特异性结合的测量（图7，a和D）。在野生型小鼠中，[3H]-LY450295结合存在于不同的大脑区域，其中海马和小脑的结合水平最高（图7A）。非竞争性拮抗剂CP-465,022减少了[3H]-LY450295在两个脑区的结合（图7，A和E）。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
本研究的目的是测量健康受试者在给药1 mg和5 mg后的稳态脑脊液（CSF）浓度LY450108和LY451395 （AMPA受体的阳性调节剂）。次要目的包括评估多次给药后LY450108和LY451395的安全性、药代动力学和血浆：脑脊液浓度的稳态比。本研究是一项开放标签、多重口服剂量研究，对12名年龄在18至49岁的健康受试者（每个给药组3名受试者）进行1mg和5mg LY450108以及1mg和5mg LY451395的评估。12名健康男性受试者完成了这项研究。LY450108和LY451395在血浆：脑脊液比值分别为82:1和44:1多剂量给药后可在脑脊液中定量。LY450108和LY451395分别在CSF中测定1 mg和5 mg。LY450108和LY451395单次和多次口服剂量在健康受试者中被确定为安全且耐受性良好。[3]
|
| 酶活实验 |
放射性配体结合[4]
膜与50 nm [3H]-LY450295和其他药物在4℃下孵育2小时。实验缓冲液由50 mm Tris-HCl （pH 7.4）和500 μ l-谷氨酸组成。通过加入10 μm LY450108（一种相关的AMPA受体增强剂）来确定非特异性结合。使用TOMTEC 96孔细胞收割机通过预浸0.3%聚乙烯亚胺的GF/ a过滤器快速过滤，终止所有结合。用5ml 50 mm Tris缓冲液（pH 7.4）清洗过滤器，风干过夜。将干燥的滤光片放在PerkinElmer Life Sciences MeltiLex A熔融闪烁片上，使用PerkinElmer Life Sciences Wallac 1205 betatplate计数器计算放射性。对于结合研究，采用同源GluA转染以确保受体组成均匀。选择GluA2进行结合研究是因为它包含在大多数海马（GluA1/GluA2异质）和小脑神经元（GluA2/GluA3和GluA2/GluA4异质）AMPA受体中。在一些实验中，实验变异性导致结合超过100%的控制。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在一项涉及健康受试者的多剂量研究中，受试者每日两次口服 LY450108，剂量分别为 1 mg、3 mg 和 10 mg，持续 14 天。在稳态下采集血浆和脑脊液 (CSF) 样本，并分析其药代动力学参数。主要结果包括：10 mg 剂量组的平均最大血浆浓度 (Cmax) 约为 11 ng/mL，达峰时间 (Tmax) 为给药后 1-2 小时。给药间隔内的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUCτ) 与剂量呈正比，各剂量组的 AUCτ 范围为 30 至 300 ng·h/mL。消除半衰期 (t1/2) 约为 10-15 小时，清除率 (CL/F) 平均为 40-60 L/h，表明药物具有中等程度的全身暴露。此外，LY450108 显示出显著的中枢神经系统渗透性，脑脊液浓度约为血浆浓度的 20-30%。脑脊液/血浆浓度比在不同剂量下保持稳定，提示其呈线性分布动力学。重复给药 3-5 天即可达到稳态，此后未观察到药物蓄积。[3] LY450108 的药代动力学呈剂量比例关系（5-75 mg 剂量），75 mg 剂量下的平均 Cmax 为 1.2 μg/mL，AUC0-∞ 为 8.7 μg·h/mL。[3] 稳态时，脑脊液渗透率为血浆浓度的 12.4%。[3]
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
安全性评估包括监测健康受试者的不良事件、生命体征、实验室检查（例如血液学、生物化学）和心电图。LY450108 总体耐受性良好，报告的不良事件为轻度至中度，包括头晕（发生率：15%–25%）、头痛（10%–20%）和恶心（5%–15%）。未观察到剂量限制性毒性、严重不良事件或具有临床意义的实验室参数变化。毒代动力学分析证实血浆暴露量（AUC 和 Cmax）与剂量水平相关，但未发现暴露量与不良事件严重程度之间存在直接相关性。本研究未评估蛋白结合率。[3] 每日剂量高达 75 mg，持续 14 天，未报告严重不良事件。[3] 最常见的不良反应为头晕（23%）、头痛（18%）和恶心（15%）。[3]
|
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
AMPA受体是由四个基因编码的异源寡聚体（四聚体）受体家族组成，每个基因编码一个不同的受体亚基（GluA1-4）。由四个相同亚基组成的重组同源四聚体AMPA受体具有功能活性，并已用于体外实验。然而，多种不同的亚基排列组合使得AMPA受体在整个中枢神经系统中具有功能和解剖学上的多样性。此外，AMPA受体亚基的化学计量比会影响受体的生物物理和功能特性。目前已发现多种化学结构各异的AMPA受体正向调节剂，它们不仅能增强体外AMPA受体介导的活性，还能改善啮齿动物和非人灵长类动物的认知能力，其中一些药物正在进行临床试验。本文综述了AMPA受体正向变构调节的研究现状，并概述了鉴定一系列化学结构不同的AMPA受体正向调节剂所面临的挑战，重点探讨了AMPA受体群体异质性带来的挑战，以及利用高通量平台构建同源重组系统以建立构效关系所面临的挑战。此外，本文还回顾了X射线晶体学在AMPA受体正向调节剂先导化合物优化靶点的选择和优先级排序中的作用。[1] α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体介导大部分兴奋性神经传递，并在哺乳动物中枢神经系统（CNS）的突触可塑性中发挥关键作用。近年来，文献报道了多种AMPA受体增强剂，包括吡咯烷酮类（吡拉西坦、阿尼西坦）、苯并噻嗪类（环噻嗪）、苄基哌啶类（CX-516、CX-546）和联芳基丙基磺酰胺类（LY392098、LY404187、LY450108、LY451395和LY503430）。临床和临床前数据表明，AMPA受体的正向调节可能对认知障碍的治疗具有疗效。然而，最新证据表明，AMPA受体增强剂除了调节快速突触可塑性和记忆过程外，还能改变下游信号通路，因此可能对其他中枢神经系统疾病也具有应用价值。本综述总结了AMPA受体增强剂（重点关注联芳基丙基磺酰胺类）在抑郁症和帕金森病啮齿动物模型中的作用研究。 [2]
AMPA受体介导大脑中的快速兴奋性传递。神经元AMPA受体由GluA孔道形成主亚基组成，并可与多种调节成分结合，包括跨膜AMPA受体调节蛋白（TARPs）和CNIHs（小脑核糖体蛋白）。AMPA受体增强剂和非竞争性拮抗剂是多种神经精神疾病的潜在治疗靶点。先前的研究表明，AMPA受体拮抗剂GYKI-53655可置换增强剂与脑受体的结合，但不能置换其与重组GluA亚基的结合。在此，我们探究AMPA受体调节亚基是否可以解释这一矛盾。我们发现，小脑TARP，星形蛋白（γ-2），可增强AMPA受体增强剂[(3)H]-LY450295的结合亲和力，并使其对非竞争性拮抗剂的置换作用敏感。在星状小鼠的小脑膜中，[(3)H]-LY450295 的结合减少，且相对不易被非竞争性拮抗剂置换。AMPA 受体与 CNIH-2（在海马中表达，在小脑浦肯野神经元中低水平表达）共表达，使 [(3)H]-LY450295 增强剂的结合对非竞争性拮抗剂的置换表现出部分敏感性。对 [(3)H]-LY450295 与星状小鼠和 γ-8 缺陷小鼠脑切片的结合进行放射自显影分析表明，TARPs 分别调节小脑和海马中变构 AMPA 增强剂和拮抗剂的药理学特性。这些研究表明，辅助蛋白通过功能性地连接变构 AMPA 受体的增强剂和拮抗剂位点来决定 AMPA 受体的药理学特性。[4] |
| 分子式 |
C19H22N2O3F2S
|
|---|---|
| 分子量 |
396.45138
|
| 精确质量 |
396.131
|
| 元素分析 |
C, 57.56; H, 5.59; F, 9.58; N, 7.07; O, 12.11; S, 8.09
|
| CAS号 |
376594-67-1
|
| PubChem CID |
9843690
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.568
|
| LogP |
3.41
|
| tPSA |
83.65
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
27
|
| 分子复杂度/Complexity |
576
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
C[C@@H](CNS(=O)(=O)C(C)C)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)C2=CC(=CC(=C2)F)F
|
| InChi Key |
ACOXQYLJOQAHST-ZDUSSCGKSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C19H22F2N2O3S/c1-12(2)27(25,26)22-11-13(3)14-4-6-18(7-5-14)23-19(24)15-8-16(20)10-17(21)9-15/h4-10,12-13,22H,11H2,1-3H3,(H,23,24)/t13-/m0/s1
|
| 化学名 |
N-[4-[(1R)-1-Methyl-2-[[(1-methylethyl)sulfonyl]amino]ethyl]phenyl]3,5-difluorophenylcarboxamide
|
| 别名 |
LY-450108; LY 450108; 376594-67-1; LY450,108; (R)-3,5-difluoro-N-(4-(1-(1-methylethylsulfonamido)propan-2-yl)phenyl)benzamide; LY 450108; LY-450,108; JT47TQ8QOS; 3,5-difluoro-N-[4-[(2R)-1-(propan-2-ylsulfonylamino)propan-2-yl]phenyl]benzamide; (R)-3,5-Difluoro-N-(4-(1-(1-methylethylsulfonamido)-propan-2-yl)phenyl)benzamide; LY450108.
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 50 mg/mL (~126.12 mM)
H2O : ~1 mg/mL (~2.52 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5224 mL | 12.6119 mL | 25.2239 mL | |
| 5 mM | 0.5045 mL | 2.5224 mL | 5.0448 mL | |
| 10 mM | 0.2522 mL | 1.2612 mL | 2.5224 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Bamirastine
戊双氟酚
PROTAC-PEG3-Amino
MT-3014
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
