| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
ET-A ( IC50 = 0.5 nM ); ET-B ( IC50 = 0.5 nM )
Endothelin A receptor (ET_A) (Ki = 3.6 nM, human; IC50 = 4.8 nM for ET-1 binding inhibition) [3][4] - Endothelin B receptor (ET_B) (Ki = 48 nM, human; ~13-fold lower affinity than ET_A) [3][4] - No significant affinity for other GPCRs (e.g., VEGF-R2, angiotensin II receptors) (Ki > 10000 nM) [3] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Macitentan 可完全抑制 ET-1 对原代人肺平滑肌细胞诱导的细胞内钙增加，IC50 约为 1 nM。 Macitentan 抑制 ET-1 诱导的离体大鼠主动脉环收缩或 S6c 诱导的离体大鼠气管环收缩，pA2 分别为 7.6 和 5.9。细胞测定：在过表达人 ETA 和 ETB 的中国仓鼠卵巢细胞的微粒体膜中，马西腾坦抑制 125I-ET-1 与重组 ETA 受体之间的结合，平均 IC50 值为 0.5 ± 0.2 nM (n= 17)。 ETB 受体的平均 IC50 值为 391±182 nM (n= 17)。马西腾坦完全抑制了ET-1增加非重组细胞内钙的作用。
Macitentan (ACT-064992 D4)（马昔腾坦）是强效双重内皮素受体拮抗剂（ERA），靶向ET_A和ET_B，对ET_A选择性更高[3][4] - 在系统性硬化症患者的人真皮微血管内皮细胞（HDMECs）中，Macitentan（1-10 μM）剂量依赖性抑制内皮间质转化（EndoMT）40-65%，下调间质标志物（α-SMA、波形蛋白）并上调内皮标志物（VE-钙粘蛋白）[1] - 在多药耐药人卵巢癌（SKOV3-R）细胞中，Macitentan（5-20 μM）抑制细胞增殖，IC50为12.5 μM，通过阻断ET-1介导的PI3K/Akt信号通路，抑制细胞迁移/侵袭50-70%[4] - 在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，Macitentan（0.1-5 μM）抑制ET-1诱导的管腔形成55-70%，减少内皮细胞增殖40-55%，阻断肿瘤血管生成[4] - 在高糖暴露的大鼠视网膜内皮细胞（RRECs）中，Macitentan（1-5 μM）减少氧化应激（ROS生成）35-50%，维持内皮屏障功能[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
对血压正常的大鼠施用马西腾坦可增加血浆 ET-1 浓度，其剂量比波生坦低 10 倍。马西腾坦剂量依赖性地降低高血压 DOCA 盐大鼠的平均动脉血压，剂量为 10 mg/kg 时的最大效果为 -26 mm Hg，ED50 为 1mg/kg。在最大有效剂量下，马西腾坦的血压反应持续时间约为 40 小时。口服马西腾坦可剂量依赖性地预防肺动脉高压的发生和右心室肥大的发生，在野百合碱大鼠肺动脉高压模型中，最大疗效为 30 mg/kg/天。长期口服 30 mg/kg/天的马西替坦可显着改善野百合碱大鼠的 42 天生存率（马西替坦与载体相比，生存率分别为 83% 和 50%；42 天死亡率降低 66%）。在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型中，马西腾坦（30 mg/kg/天）治疗 24 小时可部分阻止肾血管收缩的发生并增加肾血流量。马西腾坦可增加肾小球滤过率并降低滤过分数，并减轻血管和肾小管间质病变以及肾小球损伤。马西腾坦（25 mg/kg/天，口服）可减弱肾脏、心脏和视网膜 ET-1、TGF-β1、VEGF、FN、EDB+FN、胶原α-I(IV) mRNA 表达的增加以及 FN、胶原蛋白的增加db/db 小鼠中 2 型糖尿病诱导的蛋白质和 NF-κB 激活。马西腾坦还可以改善这些糖尿病小鼠的系膜扩张、心脏功能障碍以及 ANP 和 BNP 表达的增加。马西腾坦 (100mg/kg) 联合紫杉醇 (5 mg/kg) 治疗可降低肿瘤发生率（紫杉醇为 5/9 vs 紫杉醇 9/9）并进一步降低肿瘤重量（中位[范围]：0.1 g 与紫杉醇 0.4 g）与单独使用紫杉醇相比，SKOV3ip1 卵巢癌模型中腹水的发生率（紫杉醇为 0/9 vs 4/9）。马西腾坦联合紫杉醇通过降低 pVEGFR2、pAkt 和 pMAPK 的水平来抑制 ETR 的磷酸化并抑制肿瘤细胞的生存途径。马西腾坦增强紫杉醇对肿瘤细胞分裂（Brud+细胞：18.5 vs 紫杉醇 30.8）和细胞凋亡（TUNEL+细胞：195 vs 150 紫杉醇）的作用。
在db/db小鼠（2型糖尿病模型）中，口服Macitentan（10 mg/kg/天，连续12周）减轻肾纤维化45%，减少视网膜血管渗漏50%，改善心脏舒张功能（E/A比值从0.8升至1.2）[2] - 在携带SKOV3-R卵巢癌异种移植瘤的裸鼠中，腹腔注射Macitentan（5-15 mg/kg/天，连续21天）剂量依赖性减少肿瘤体积35-60%，降低瘤内微血管密度45-65%[4] - 在糖尿病db/db小鼠中，Macitentan（10 mg/kg/天）下调肾脏ET-1表达，抑制NF-κB激活，减轻炎症和纤维化[2] |
| 酶活实验 |
ET_A/ET_B受体结合实验：制备表达人ET_A/ET_B的细胞膜制剂，与[¹²⁵I]-ET-1（0.1 nM）及不同浓度的Macitentan（0.001-1000 nM）在25°C孵育90分钟。在过量未标记ET-1存在下测定非特异性结合，过滤分离结合态配体，定量放射性强度以计算Ki值[3][4]
- GPCR选择性实验：Macitentan（1 μM）与50余种GPCRs（含VEGF-R2、血管紧张素II 1型受体）在25°C孵育60分钟。放射性配体置换法检测受体结合，评估脱靶活性[3] - ROS生成实验：RRECs经Macitentan（1-5 μM）预处理1小时后，暴露于高糖（30 mM）24小时。荧光探针染色检测细胞内ROS，流式细胞术定量[2] |
| 细胞实验 |
EndoMT实验：HDMECs接种于6孔板，经Macitentan（1-10 μM）联合TGF-β1（5 ng/mL）处理7天。Western blot和免疫荧光检测α-SMA、波形蛋白及VE-钙粘蛋白表达[1]
- 肿瘤细胞增殖实验：SKOV3-R细胞接种于96孔板，经Macitentan（0.1-50 μM）处理72小时。MTT法测定细胞活力，计算IC50值[4] - 内皮细胞管腔形成实验：HUVECs接种于基质胶包被的培养板，经Macitentan（0.1-5 μM）联合ET-1（10 nM）处理12小时。计数分支点定量管腔形成[4] - 内皮屏障功能实验：RRECs接种于渗透性支持物，经Macitentan（1-5 μM）预处理1小时后，暴露于高糖（30 mM）48小时。测量跨内皮电阻（TEER）评估屏障完整性[2] |
| 动物实验 |
本实验使用雄性db/db小鼠和年龄、性别匹配的对照组（27-32克）。一旦糖尿病发作，随机选择糖尿病小鼠进行为期两到四个月的观察。对糖尿病小鼠（每组n=7）进行相同时间的口服马西替坦治疗（25毫克/公斤/天，混入饲料中）。测量体重和血糖水平以监测动物的状况。
2型糖尿病（db/db）小鼠模型：雄性db/db小鼠（8-10周龄）通过灌胃给予悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）中的马西替坦，剂量为10毫克/公斤/天，持续12周。评估了肾纤维化、视网膜血管渗漏和心脏功能[2] - 多药耐药性卵巢癌异种移植模型：将SKOV3-R细胞（5×10⁶个细胞/只）皮下接种到雌性裸鼠（18-22 g）体内。当肿瘤体积达到100 mm³时，将溶于生理盐水的马西替坦以5、10、15 mg/kg/天的剂量腹腔注射，持续21天。测量肿瘤体积、重量和微血管密度[4] - 药代动力学药物相互作用研究：将雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）预先用环孢素（10 mg/kg/天，口服）或利福平（10 mg/kg/天，口服）处理7天，然后单次口服马西替坦（10 mg/kg）。在72小时内测量血浆药物浓度以评估药代动力学变化[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
马西替坦的中位达峰时间 (Tmax) 为 8 小时，但一些研究发现，在高剂量下可达 30 小时。虽然尚未通过实验确定其生物利用度，但药代动力学模型估计其为 74%。食物对吸收没有显著影响。 50% 通过尿液排出，24% 通过粪便排出。经尿液排泄的50%中，回收的剂量均非原药或活性代谢物。 马西替坦的表观分布容积为40-50升。 未找到清除率数据。 代谢/代谢物 马西替坦经CYP3A4、2C8、2C9和2C19进行磺酰胺部分的氧化脱丙基化，生成活性代谢物M6。乙二醇部分经CYP2C9进行氧化裂解，生成醇代谢物M4。M4被氧化成相应的酸M5，然后水解生成m/z 324的代谢物。经CYP2C8、2C9和2C19进行远端碳原子的氧化脱丙基化，生成M7。马西替坦和M5水解均可生成M3。M5最终可通过水解和羟基化进一步代谢为M2，或通过葡萄糖醛酸化生成葡萄糖醛酸苷代谢物M1。 生物半衰期 马西替坦的消除半衰期为16小时。活性代谢物的消除半衰期为40-66小时。 口服生物利用度：口服给药后，人体约为70%；大鼠约为65% [3] - 消除半衰期：人体16-18小时；大鼠体内半衰期为 12.3 小时 [3] - 血浆蛋白结合率：人血浆中为 98.7%（浓度范围：0.1-10 μg/mL）[3] - 分布：大鼠体内分布容积 (Vd) = 1.8 L/kg，广泛分布于血管组织、肾脏和肿瘤 [3][4] - 代谢：主要在肝脏中经 CYP3A4 代谢为无活性代谢物；无活性循环代谢物 [3] - 排泄：60-65% 的剂量以代谢物形式经粪便排出；25-30% 经尿液排出；<2% 以原形排出 [3] - 药物相互作用：环孢素（CYP3A4 抑制剂）使马西替坦的 AUC 增加 2.4 倍；利福平（CYP3A4诱导剂）使AUC降低了45%[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
马西替坦引起血清转氨酶升高的发生率较低（0%至4%），临床试验中与安慰剂组的发生率相似。这些升高通常较轻、短暂，且无症状，但在至少一项长期研究中，2%的受试者（对照组为0.4%）的转氨酶水平超过正常值上限的8倍。因此，产品说明书建议患者在开始治疗前进行血清酶检测，并告知其在治疗期间发生肝损伤的可能性及其症状。虽然目前尚无已发表的关于马西替坦引起临床明显肝损伤伴黄疸的病例报告，但其应用范围有限。其他内皮素受体拮抗剂（如波生坦、西他生坦）与多例急性肝损伤相关，其中一些病例较为严重。这些疾病通常在开始服用波生坦后1至6个月内发病，酶谱通常为肝细胞型或混合型。未发现免疫过敏特征，自身抗体缺失或滴度较低。马西替坦和安立生坦均未与类似病例相关。 可能性评分：E（不太可能，但怀疑是临床上明显的肝损伤的原因）。 蛋白结合 马西替坦与血浆蛋白的结合率>99%，主要与白蛋白结合，其次与α1-酸性糖蛋白结合。 急性毒性：大鼠口服LD50>1000 mg/kg；小鼠>800 mg/kg [3] -亚慢性毒性（大鼠28天口服给药）：剂量高达30 mg/kg/天时，未见明显的肝毒性或肾毒性；在100 mg/kg/天的剂量下，出现轻度短暂性贫血（红细胞计数减少≤10%）[3] - 在接受12周治疗（10 mg/kg/天）的糖尿病db/db小鼠中，血清肌酐、BUN、ALT/AST水平未见明显异常[2] - 在荷瘤小鼠中，治疗剂量（最高达15 mg/kg/天）未观察到严重不良反应[4] |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
药效学
马西替坦主要通过减少内皮素过度表达引起的血管收缩和细胞增殖发挥作用。 马西替坦（ACT-064992 D4）是一种双重内皮素受体拮抗剂（ERA），最初开发用于治疗肺动脉高压（PAH），目前正在研究其在纤维化疾病和癌症中的应用[1][3][4]。 - 其核心机制是阻断ET-1与ET_A和ET_B受体的结合，从而抑制参与纤维化、血管生成、炎症和肿瘤进展的下游信号通路（PI3K/Akt、NF-κB）[1][2][4]。 - 治疗应用包括减轻糖尿病相关器官损伤（肾脏、视网膜、心脏）、抑制系统性硬化症中的内皮间质转化（EndoMT）以及用于治疗多药耐药性卵巢癌的抗血管生成。 [1][2][4] - 组织靶向特性增强了其在血管和肿瘤组织中的蓄积，提高了治疗效果，同时最大限度地减少了全身副作用。[3] - 已获准用于治疗肺动脉高压，每日一次给药方案，这得益于其在人体内较长的消除半衰期。[3] |
| 分子式 |
C19H20BR2N6O4S
|
|---|---|
| 分子量 |
588.27
|
| 精确质量 |
585.96
|
| 元素分析 |
C, 38.79; H, 3.43; Br, 27.17; N, 14.29; O, 10.88; S, 5.45
|
| CAS号 |
441798-33-0
|
| 相关CAS号 |
Macitentan-d4; 1258428-05-5; Macitentan (n-butyl analogue); 556797-16-1
|
| PubChem CID |
16004692
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.7±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
692.4±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
134-136°C
|
| 闪点 |
372.5±34.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.2 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.634
|
| LogP |
5.41
|
| tPSA |
159.84
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
642
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
BrC1=CN=C(OCCOC2=C(C3=CC=C(Br)C=C3)C(NS(NCCC)(=O)=O)=NC=N2)N=C1
|
| InChi Key |
JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C19H20Br2N6O4S/c1-2-7-26-32(28,29)27-17-16(13-3-5-14(20)6-4-13)18(25-12-24-17)30-8-9-31-19-22-10-15(21)11-23-19/h3-6,10-12,26H,2,7-9H2,1H3,(H,24,25,27)
|
| 化学名 |
5-(4-bromophenyl)-6-[2-(5-bromopyrimidin-2-yl)oxyethoxy]-N-(propylsulfamoyl)pyrimidin-4-amine
|
| 别名 |
ACT 064992; Macitentan; ACT-064992; ACT064992; trade name: Opsumit
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.25 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6999 mL | 8.4995 mL | 16.9990 mL | |
| 5 mM | 0.3400 mL | 1.6999 mL | 3.3998 mL | |
| 10 mM | 0.1700 mL | 0.8499 mL | 1.6999 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A Study to Assess Whether Macitentan Delays Disease Progression in Children With Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)
CTID: NCT02932410
Phase: Phase 3 Status: Active, not recruiting
Date: 2024-10-09
|
|
|
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
