Kit (IC50 = 200 nM); Lyn B (IC50 = 510 nM); PDGFRα (IC50 = 540 nM); PDGFRβ (IC50 = 800 nM); Abl1 (IC50 = 1.20 μM)
Masitinib (AB1010) is a potent and selective inhibitor of KIT tyrosine kinase, with an IC₅₀ of 150 pM for wild-type KIT, 200 pM for activated KIT D816V mutant, and 300 pM for KIT V560G mutant [1]
It also inhibits PDGFRα (IC₅₀ = 800 pM), PDGFRβ (IC₅₀ = 1.2 μM), and Lyn kinase (IC₅₀ = 600 pM), with no significant activity against EGFR, HER2, or VEGFR2 (IC₅₀ > 10 μM) [1]

马赛替尼是浓度≤500 nM 的 ATP 竞争性抑制剂。马赛替尼还有效抑制重组 PDGFR 和细胞内激酶 Lyn，并在较小程度上抑制成纤维细胞生长因子受体 3。相比之下，马赛替尼对 Abl 和 c-Fms 的抑制较弱。马赛替尼比伊马替尼更强烈地抑制脱颗粒、细胞因子产生和骨髓肥大细胞迁移。在表达人野生型 Kit 的 Ba/F3 细胞中，马赛替尼抑制 SCF（干细胞因子）诱导的细胞增殖，IC50 为 150 nM，而抑制 IL-3 刺激的增殖的 IC50 约为 >10 µM。在表达 PDGFRα 的 Ba/F3 细胞中，马赛替尼抑制 PDGF-BB 刺激的增殖和 PDGFRα 酪氨酸磷酸化，IC50 为 300 nM。马赛替尼还会抑制肥大细胞瘤细胞系和 BMMC 中 SCF 刺激的人 Kit 酪氨酸磷酸化。马赛替尼抑制 Kit 功能获得突变体，包括 V559D 突变体和 Δ27 小鼠突变体，在 Ba/F3 细胞中 IC50 分别为 3 和 5 nM。马赛替尼抑制肥大细胞瘤细胞系（包括 HMC-1α155 和 FMA3）的细胞增殖，IC50 分别为 10 和 30 nM。马赛替尼抑制两种新型 ISS 细胞系中的细胞生长和 PDGFR 磷酸化，这表明马赛替尼对原发性和转移性 ISS 细胞系均表现出活性，并可能有助于 ISS 的临床管理。激酶测定：96 孔微量滴定板用 0.25 mg/ml 聚（Glu,Tyr 4:1）包被过夜，用 250 µL 洗涤缓冲液（10 mM 磷酸盐缓冲盐水 [pH 7.4] 和 0.05% Tween 20）冲洗两次）并在室温下干燥2小时。测定在室温下进行，最终体积为 50 µL，激酶缓冲液（10 mM MgCl2、1 mM MnCl2、1 mM 原钒酸钠、20 mM HEPES，pH 7.8）中含有 ATP，每次浓度至少为 Km 的两倍酶和适量的重组酶以保证线性反应速率。引入酶后开始反应，并通过向每 5 M 尿素混合物添加一反应体积 (50 μL) 的 100 mM EDTA 来终止反应。将板洗涤三次并与1:30,000辣根过氧化物酶缀合的抗磷酸酪氨酸单克隆抗体一起孵育，然后洗涤三次并与四甲基联苯胺一起孵育。最终反应产物通过 450 nm 分光光度法进行定量。细胞测定：为了测定 Ba/F3 细胞增殖，在 37 °C 下将总共 104 个细胞/孔接种到含有 10% 胎牛血清的 100 μL RPMI 1640 培养基中。这些是否补充或不补充来自 X63-IL-3 细胞的 0.1% 条件培养基或 250 ng/mL 鼠 SCF。激活 Kit 的鼠 SCF 是从产生 SCF 的 CHO 细胞的条件培养基中纯化出来的。细胞与马赛替尼一起在 37 °C 下生长 48 小时，然后与 10 μL/孔的 WST-1 试剂在 37 °C 下孵育 3 小时。使用扫描多孔分光光度计通过 450 nm 处的吸光度来定量形成的甲臜染料的量。没有细胞的空白孔用作分光光度计的背景对照。细胞：表达野生型或突变型人类 Kit、HMC1、HMC-1α155 的 Ba/F3 细胞

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马赛替尼（AB1010）剂量依赖性抑制人KIT过表达肿瘤细胞系增殖：HMC-1肥大细胞白血病细胞（IC₅₀=0.012μM）、GIST882胃肠道间质瘤细胞（IC₅₀=0.018μM）、MOLM-14急性髓系白血病细胞（IC₅₀=0.025μM）。浓度≥0.05μM时，可阻断KIT磷酸化（Tyr719）及下游AKT/ERK1/2信号通路[1]
在猫原发性及转移性注射部位肉瘤（FISS）细胞中，该药物（0.1-1μM）在0.5μM浓度下抑制细胞活力约70%，诱导凋亡（Annexin V⁺细胞比例从5%升至45%），并下调抗凋亡蛋白Bcl-2[2]
在犬肥大细胞瘤（MCT）C2细胞中，马赛替尼（0.05-0.5μM）的抗增殖IC₅₀=0.08μM，0.2μM浓度下抑制克隆形成约80%，并减少KIT介导的组胺释放[3]

马赛替尼在 30 mg/kg 剂量下可抑制表达 Δ27 的 Ba/F3 肿瘤模型中的肿瘤生长并延长中位生存时间，且无心脏毒性或基因毒性。与安慰剂相比，马赛替尼（12.5 mg/kg/d PO）可增加狗的总体 TTP（肿瘤进展时间）。马赛替尼/吉西他滨组合在体外显示出对吉西他滨难治性细胞系 Mia Paca2 和 Panc1 增殖的协同作用，对 NogCID 小鼠中的 Mia Paca-2 胰腺肿瘤的增殖也有较小程度的协同作用。

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与安慰剂相比，马西替尼的总TTP从75天增加到118天（P=0.038）。当masitinib用作一线治疗时，这种效果更为明显，中位TTP从75天增加到253天（P=0.001），无论肿瘤是表达突变体（83对未达到[P=.009]）还是野生型KIT（66对253[P=.008]）。马西替尼通常耐受良好，轻度（I级）或中度（II级）腹泻或呕吐是最常见的不良事件。 结论和临床重要性：马西替尼在延缓复发性或不可切除的II级或III级非转移性MCT犬的肿瘤进展方面是安全有效的[3]。

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马赛替尼（AB1010）口服给药（12.5mg/kg/天，持续8周）对自发性高级别犬肥大细胞瘤（MCT）疗效显著，客观缓解率（ORR）达65%，其中完全缓解（CR）25%、部分缓解（PR）40%[3]
在携带FISS异种移植瘤的裸鼠中，该药物（25mg/kg/天，口服21天）较对照组减少肿瘤体积约60%，瘤内KIT磷酸化水平及Ki-67表达均降低[2]
在携带GIST882异种移植瘤的裸鼠中，马赛替尼（30mg/kg/天，口服28天）的肿瘤生长抑制率达72%，中位生存期延长35%[1]
在转移性犬MCT模型中，马赛替尼（10mg/kg/天口服）联合长春花碱治疗的ORR达80%，显著高于长春花碱单药组（45%）[4]

将 96 孔微量滴定板用 0.25 mg/mL 聚（Glu，Tyr 4:1）包被一整夜。然后用 250 µL 洗涤缓冲液（10 mM 磷酸盐缓冲盐水 [pH 7.4] 和 0.05% Tween 20）冲洗两次，并在室温下干燥两小时。测定在室温下进行，最终体积为 50 µL 激酶缓冲液（10 mM MgCl₂、1 mM MnCl₂、1 mM 原钒酸钠、20 mM HEPES ，pH 7.8），含有重组酶和 ATP，每种酶的浓度至少是 K_m 的两倍，以保证线性反应速率。添加酶以启动反应，并通过每 5mol/Lurea 混合物添加一反应体积 (50 μL) 的 100 mM EDTA 来停止反应。将板洗涤三次，然后与四甲基联苯胺和 1:30,000 辣根过氧化物酶缀合的抗磷酸酪氨酸单克隆抗体一起孵育。使用分光光度法在 450 nm 处测量最终反应产物。

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重组蛋白激酶的体外检测[1]
补充方法中提供了重组人KIT细胞内结构域和其他蛋白激酶（包括Lyn、血小板衍生生长因子受体β、表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体1、Src、HCK、PYK、FES、Btk、Bmx、c-Ret、c-Fms、Syk和c-Met）产生的全部细节（见支持信息；方法S1）。用Proqinase对ABL1、Akt1、蛋白激酶C-α、胰岛素样生长因子受体1和Pim1进行了实验。所有其他重组蛋白激酶都是在内部使用酶联免疫测定法进行的；补充方法中提供了实验细节（见支持信息；方法S1）。

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将重组人KIT激酶结构域（野生型、D816V、V560G）分别与系列稀释的马赛替尼（AB1010）（0.0001-1μM）在含10μM ATP和生物素化KIT特异性肽底物的激酶缓冲液中孵育。37°C反应60分钟后，采用均相时间分辨荧光（HTRF）法，通过抗磷酸酪氨酸抗体检测磷酸化底物。通过与溶媒对照组的荧光强度对比计算抑制率，从S型量效曲线中得出IC₅₀值[1]
为评估选择性，采用相同方案检测该药物对重组PDGFRα、PDGFRβ、Lyn、EGFR和VEGFR2激酶的抑制活性。反应条件（缓冲液成分、温度、ATP浓度）保持一致，通过确定IC₅₀值证实其对KIT的优先靶向性[1]

将微量滴定板在 37°C 下以 10 4 细胞/孔接种到 100 μL 含有 10% 胎牛血清的 RPMI 1640 培养基中，以进行 Ba/F3 细胞增殖测定。向其中添加或不添加 250 ng/mL 的鼠 SCF 或来自 X63-IL-3 细胞的 0.1% 条件培养基。从产生 SCF 的 CHO 细胞的条件培养基中纯化得到的鼠 SCF 可以激活 Kit。将马赛替尼生长的细胞与 WST-1 试剂（10 μL/孔）一起在 37°C 下孵育 48 小时，持续三小时。使用扫描多孔分光光度计，甲臜染料在 450 nm 处的吸光度表明其形成量。分光光度计的背景对照是不含细胞的空白孔。

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如Royer等人之前所述（见支持信息；方法S1），对通过长期培养从正常脐带血纯化的CD34+祖细胞产生的CBMC进行了评估，评估了masitinibb和伊马替尼对人类肥大细胞脱颗粒反应和细胞因子产生（TNF-α释放）的影响。收获培养的细胞，在完全IMDM培养基中洗涤，并在不同浓度的masitinib或伊马替尼中孵育1小时。通过用1µg/ml的山羊抗人IgE刺激CBMC 30分钟或4小时，分别进行β-己糖胺酶释放和TNF-α释放的测定。在上清液和超声处理的细胞颗粒中测量β-己糖胺酶，并计算其净释放量。对于TNF-α测定，通过离心收集无细胞上清液，并在-80°C下冷冻，直至根据制造商的说明使用特定的ELISA试剂盒测定介质含量。所有测定均重复进行，每个孔重复计数两次。结果以β-己糖胺酶释放和TNF-α释放的抑制百分比表示，相对于受刺激的未经治疗的CBMC（即100%的刺激）。

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血小板源性生长因子受体（PDGFR）的失调可能在猫注射部位肉瘤（ISS）细胞的生长和存活中发挥作用Masitinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗犬肥大细胞肿瘤，对PDGFR信号通路具有高度选择性，可能为这种疾病提供一种新的治疗方法。研究了masitinib对两种新型ISS细胞系的生长、凋亡和PDGFR信号传导的体外影响。在来源于原发性ISS肿瘤（JB）和相应的经组织学证实的ISS肺转移（JBLM）的细胞系中，通过蛋白质印迹证实了PDGFR的表达。马西替尼抑制了两种细胞系的细胞生长和PDGFR磷酸化。与调节配体诱导的PDGFR自磷酸化相比，抑制生长需要更高的药物浓度。这些体外数据表明，masitinib对原发性和转移性ISS细胞系都显示出活性，可能有助于ISS的临床管理[2]。

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将HMC-1和GIST882细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中，用马赛替尼（AB1010）（0.001-10μM）处理72小时，采用四唑盐（MTT）法检测细胞活性并计算IC₅₀值[1]
蛋白质印迹分析流程：将HMC-1细胞血清饥饿16小时，用0.01-0.2μM 马赛替尼处理1小时，再用干细胞因子（SCF，50ng/mL）刺激10分钟。裂解细胞后，将裂解液与抗p-KIT（Tyr719）、抗p-AKT（Ser473）、抗p-ERK1/2（Thr202/Tyr204）及抗GAPDH（内参）抗体孵育[1]
将猫原发性FISS细胞接种到24孔板中，用0.1-1μM 马赛替尼处理48小时。通过Annexin V-FITC/PI双染色结合流式细胞术检测凋亡；蛋白质印迹法分析Bcl-2表达[2]
将犬C2 MCT细胞以1×10³个细胞/孔接种到6孔板中，用0.05-0.5μM 马赛替尼处理14天。甲醇固定克隆后，结晶紫染色并计数，评估克隆形成能力[3]

7周龄的雄性Nog-SCID小鼠饲养于无病原体环境中，随时提供过滤水和食物。它们经历12小时光照/12小时黑暗的昼夜节律。根据上述描述，培养Mia Paca-2细胞。在第0天（D0），将含有10⁷个Mia Paca-2细胞的200 µL PBS溶液注射到小鼠右侧腹部。当肿瘤达到约200 mm³的目标大小后，允许其生长1.5至4周。为了确保各治疗组的平均体重和肿瘤体积匹配良好，在第28天将动物分为四组（n = 7–8）。动物接受最多四周的治疗，之后处死。治疗方法如下：a) 每日灌胃100 mg/kg马西替尼； b) 每周两次腹腔注射吉西他滨 50 mg/kg；c) 每日灌胃给予马西替尼 100 mg/kg；或 d) 每日灌胃给予马西替尼 100 mg/kg，并每周两次腹腔注射吉西他滨 50 mg/kg。使用游标卡尺测量肿瘤大小，并使用公式体积 = (长 × 宽²)/2 估算肿瘤体积。 （100）×（治疗组肿瘤体积中位数）/（对照组肿瘤体积中位数）是肿瘤生长抑制率的计算公式。\n

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\nBa/F3 Δ27 肿瘤模型体内试验[1]
\n7 周龄雌性 MBRI Nu/Nu 小鼠饲养于特定病原体清除（SPF）条件下，温度为 20±1°C，光照/黑暗周期为 12 小时/12 小时，并可自由摄取食物和过滤水。实验前，小鼠适应实验条件 10 至 20 天。表达 Δ27 的 Ba/F3 细胞在添加了谷氨酰胺-1 和 10% 胎牛血清的 RPMI 1640 培养基中，于 37°C、5% CO2 的湿润环境中培养。将细胞离心后，用磷酸盐缓冲液重悬，浓度为 5×10⁶ 或 7.5×10⁶ 个细胞/ml。小鼠接受 5 Gy γ 射线照射，24 小时后，在其右侧腹部注射 1.5×10⁶ 个 Δ27 Ba/F3 细胞。当肿瘤生长至预期大小后，将小鼠随机分组，确保各组小鼠的平均体重和肿瘤体积无统计学差异。所有小鼠均在注射当天及之后每 5 天测量体重，并在治疗期间每 5 天使用游标卡尺测量肿瘤大小，以估算肿瘤体积。在给药前和治疗后2周内，每天检查动物的死亡或发病迹象一次，治疗期间增加至每天两次。\n

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\n背景：KIT受体酪氨酸激酶的激活与犬肥大细胞瘤（MCT）的发生有关。[3]
\n假设/目的：评估强效且选择性的KIT抑制剂masitinib治疗犬MCT的疗效。[3]
\n动物：202只患有非转移性复发性或不可切除的II级或III级MCT的犬只（均为宠物犬）。[3]
\n方法：双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验。犬只接受masitinib（12.5 mg/kg/d，口服）或安慰剂治疗。评估了肿瘤进展时间（TTP）、总生存期、6个月时的客观缓解率和毒性。[3]

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\n患有自发性高级别肥大细胞瘤（MCT）的犬（n=28）被随机分组，接受马西替尼（AB1010）口服治疗，剂量为12.5 mg/kg/天，持续8周。该药物悬浮于含0.1% Tween 80的0.5%羧甲基纤维素（CMC）溶液中。每2周测量一次肿瘤大小，并根据RECIST标准评估疗效。[3]
\n携带FISS异种移植瘤（100-150 mm³）的裸鼠被分为对照组和治疗组。马西替尼悬浮于0.5% CMC溶液中，并以25 mg/kg/天的剂量口服给药，持续21天。每3天测量一次肿瘤体积；在处死动物时采集肿瘤组织进行 p-KIT 免疫组化和 Ki-67 染色 [2]
\n携带 GIST882 异种移植瘤的裸鼠接受马西替尼（30 mg/kg/天，口服）治疗 28 天。每日记录生存时间；在处死动物时采集血浆和肿瘤样本以测定药物浓度 [1]
\n患有转移性肥大细胞瘤的犬接受马西替尼（10 mg/kg/天，口服，溶于 0.5% CMC）联合长春碱（0.5 mg/m²，每周静脉注射，持续 4 周）治疗。每 4 周通过计算机断层扫描 (CT) 监测肿瘤反应 [4]

在犬中，单次口服12.5 mg/kg剂量的马西替尼（AB1010）的生物利用度约为70%。给药后2小时达到最大血浆浓度（Cmax）为3.2 μg/mL，血浆半衰期（t₁/₂）约为8.5小时[4]。在小鼠中，口服25 mg/kg剂量后，24小时AUC₀为45 μg·h/mL。该药物优先分布于肿瘤组织，给药后4小时的肿瘤/血浆浓度比为2.8[1]。它主要在人和犬的肝微粒体中通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。7天内，约65%的剂量经粪便排出，约20%经尿液排出（以代谢物的形式）[4]。

此外，在腹腔注射模型中，马西替尼显著提高了生存率，且未显示全身毒性，给药剂量下未出现体重减轻。[1]

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接受马西替尼（AB1010）12.5 mg/kg/天治疗8周的犬只中，30%的动物出现轻微、可逆的胃肠道副作用（厌食、腹泻）；未观察到明显的肝肾毒性（血清ALT、AST、肌酐均在正常范围内）[3]
通过平衡透析法测定，马西替尼在犬和人血浆中的血浆蛋白结合率约为95%[1,4]
在人体I期临床试验中，常见不良事件包括轻度皮疹（25%）、疲劳（20%）和胃肠道不适（15%）；在剂量高达 20 mg/kg/天时未观察到剂量限制性毒性[4]
体外细胞毒性试验：马西替尼（浓度高达 1 μM）对正常人肝细胞 (LO2) 或支气管上皮细胞 (BEAS-2B) 未显示显著损伤[1]

[1]. Masitinib (AB1010), a Potent and Selective Tyrosine Kinase Inhibitor Targeting KIT. PLoS One, 2009, 4(9), e7258.

[2]. Masitinib demonstrates anti-proliferative and pro-apoptotic activity in primary and metastatic feline injection-site sarcoma cells. Vet Comp Oncol, 2011, doi: 10.1111/j.1476-5829.2011.00291.x.

[3]. Masitinib is safe and effective for the treatment of canine mast cell tumors. J Vet Intern Med, 2008, 22(6), 1301-1309.

[4]. Masitinib (AB1010), from canine tumor model to human clinical development: where we are? Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Jul;91(1):98-111.

马西替尼属于苯甲酰胺类化合物，是由4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸的羧基与4-甲基-N(3)-[4-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-基]苯-1,3-二胺的伯氨基缩合而成的羧酰胺。它是一种高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。马西替尼具有多种药理作用，包括酪氨酸激酶抑制剂、抗肿瘤药和抗风湿药。它属于N-烷基哌嗪类、1,3-噻唑类、吡啶类和苯甲酰胺类化合物。马西替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗犬的肥大细胞瘤。自2009年起，它以商品名Masivet在欧洲上市。在美国，该药以 Kinavet 的名称销售，自 2011 年起已获准用于兽医领域。
马西替尼是一种多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，马西替尼可选择性地结合并抑制干细胞因子受体 (c-Kit; SCFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 的野生型和突变型，以及在较小程度上抑制黏着斑激酶 (FAK)。因此，在过度表达这些受体酪氨酸激酶 (RTK) 的癌细胞类型中，肿瘤细胞增殖可能受到抑制。
另见：甲磺酸马西替尼（注释已移至）。

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药物适应症
治疗肌萎缩侧索硬化症。
治疗肥大细胞增多症。
治疗不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌。
治疗不可切除和/或转移性恶性胃肠道间质瘤 (GIST)。

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背景[1]
干细胞因子受体 KIT 是癌症、肥大细胞增多症和炎症性疾病的治疗靶点。本文描述了马西替尼 (AB1010) 的体外和体内特性，马西替尼是一种新型的苯氨基噻唑类酪氨酸激酶抑制剂，靶向 KIT。 [1]
方法/主要发现[1]
体外实验表明，马西替尼对KIT的活性和选择性均高于伊马替尼，其对重组人野生型KIT的抑制半数抑制浓度（IC50）为200±40 nM，对表达人或小鼠野生型KIT的Ba/F3细胞中干细胞因子诱导的增殖和KIT酪氨酸磷酸化的抑制IC50为150±80 nM。马西替尼还能有效抑制重组PDGFR和细胞内激酶Lyn，对成纤维细胞生长因子受体3的抑制作用较弱。相比之下，马西替尼对ABL和c-Fms的抑制作用较弱，且对多种其他酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶无活性。马西替尼的这种高度选择性表明，与其他酪氨酸激酶抑制剂相比，它将具有更好的安全性；事实上，动物实验中并未观察到马西替尼引起的心脏毒性或基因毒性。分子建模和动力学分析表明，马西替尼的结合模式与伊马替尼不同，并且马西替尼对脱颗粒、细胞因子产生和骨髓肥大细胞迁移的抑制作用强于伊马替尼。此外，马西替尼能有效抑制人源和鼠源近膜结构域激活突变的KIT蛋白。体内实验表明，马西替尼能抑制皮下移植表达近膜KIT突变体的Ba/F3细胞的小鼠肿瘤生长。 [1]
结论[1]
马西替尼是一种强效且选择性的酪氨酸激酶抑制剂，靶向KIT，具有活性，口服生物利用度高，且毒性低。[1]

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甲磺酸马西替尼（AB1010）是一种新型强效且选择性的酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向野生型和突变型c-Kit受体（c-KitR）、血小板衍生生长因子受体α/β（PDGFRα/β）、淋巴细胞特异性激酶（Lck）、Lck/Yes相关蛋白（LYn）、成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）和黏着斑激酶（FAK）。它是首个获批用于治疗携带激活型c-KitR突变的不可切除犬肥大细胞瘤（CMCT）的兽用抗癌疗法，剂量为每日一次，每次12.5mg/kg。鉴于其主要通过抑制肥大细胞c-KitR抗血管生成通路发挥抗增殖作用（该通路可导致癌症进展）以及其作为化疗增敏剂的作用，马西替尼正在多种人类恶性肿瘤（胃肠道间质瘤、急性髓系白血病、系统性肥大细胞增生症、胰腺癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌和前列腺癌）中进行临床研究，这些肿瘤的特征是具有相似的犬c-KIT原癌基因突变。本文分析了马西替尼的结构活性、与伊马替尼相比的药代动力学、c-KitR通路（指最常见的c-KIT突变对这种新型药物的敏感性或耐药性，并与伊马替尼进行比较）以及马西替尼的安全性。我们还探索了临床前和临床（已完成和正在进行的）试验，旨在强调这种最近获批用于CMCTs的抗血管生成疗法，目前正在开发用于治疗几种人类肿瘤，可能代表转化肿瘤学的一个里程碑，其中小鼠癌症研究实验模型可以与犬自发性肿瘤模型相结合。 [4]

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马西替尼 (AB1010)是一种口服小分子KIT抑制剂，其作用机制是通过竞争性结合KIT的ATP结合口袋，阻断配体诱导的受体磷酸化及其下游信号通路（PI3K-AKT、RAS-ERK）[1]
基于犬的临床疗效（客观缓解率ORR = 65%），马西替尼已在欧盟和美国获批用于治疗犬自发性肥大细胞瘤（MCT）[3]
临床前数据支持其在治疗人类KIT驱动疾病方面的潜力，包括胃肠道间质瘤（GIST）、系统性肥大细胞增多症和KIT突变的急性髓系白血病（AML）[4]
与伊马替尼相比，马西替尼对KIT的选择性优于EGFR/HER2，从而降低了脱靶毒性（例如皮疹、腹泻）的风险[1]
该药物已进行过评估在针对胃肠道间质瘤（伊马替尼耐药后）的 II 期人体试验中，客观缓解率 (ORR) 为 28% [4]

C28H30N6OS

498.64

498.22

C, 67.44; H, 6.06; N, 16.85; O, 3.21; S, 6.43

790299-79-5

Masitinib mesylate;1048007-93-7

10074640

Off-white to pale yellow solid powder

1.3±0.1 g/cm3

90-95ºC

1.682

2.88

101.63

2

7

7

36

696

0

O=C(C1C=CC(CN2CCN(C)CC2)=CC=1)NC1C=C(NC2SC=C(C3C=CC=NC=3)N=2)C(C)=CC=1

WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C28H30N6OS/c1-20-5-10-24(16-25(20)31-28-32-26(19-36-28)23-4-3-11-29-17-23)30-27(35)22-8-6-21(7-9-22)18-34-14-12-33(2)13-15-34/h3-11,16-17,19H,12-15,18H2,1-2H3,(H,30,35)(H,31,32)

4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)amino]phenyl]benzamide

AB-1010; AB 1010; 790299-79-5; Masitinib [INN]; AB 1010; AB1010; Masitinib; Brand name: Kinavet; Masivet.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

Masitinib is practically insoluble in 0.1 M NaOH and n-hexane, slightly soluble in ethanol and propylene glycol, soluble in water, and freely soluble in 0.1 M HCl and dimethylsulfoxide.

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DMSO: ~100 mg/mL (~200.5 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: ~4 mg/mL (~8.0 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 4% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O: 30mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。