| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HCV NS5B polymerase; Mericitabine targets the hepatitis C virus (HCV) NS5B RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). The active triphosphate metabolite acts as a non-obligate RNA chain terminator, competitively binding to the active site of the NS5B enzyme and preventing the elongation of the viral RNA transcript. This inhibition blocks viral RNA replication and halts the production of new virus particles.
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| 体外研究 (In Vitro) |
PSI-6130 是胞苷类似物。 Mericitabine (RG 7128; R-7128) 是 PSI-6130 的口服前药。根据临床前数据，PSI-6130在HCV复制子测试中表现出4.6±2μM的EC90值。 Mericitabine (RG 7128; R-7128) 细胞毒性很小，不会损伤线粒体 DNA，并且对 HCV 具有很强的选择性。细胞激酶磷酸化 PSI-6130，从而产生活性 5'-三磷酸代谢物，抑制 HCV 的 NS5B RNA 聚合酶。美西他滨（RG 7128；R-7128）具有显着的抗 HCV-1 功效和相对可接受的安全性[2]。美西他滨是一种新型核苷聚合酶抑制剂（NPI），需要在细胞内吸收并磷酸化两次以产生两种活性三磷酸。口服胞苷核苷类似物前药 meretibine (RG 7128; R-7128) 对所有 HCV 基因型的 HCV 聚合酶均具有很强的抗病毒活性 [3]。
作为Mericitabine的活性细胞内代谢物，PSI-6130的5'-三磷酸形式可抑制HCV NS5B聚合酶。在复制子试验中，Mericitabine本身及其母体化合物PSI-6130对HCV基因1a型和1b型均表现出强效抑制作用，平均EC₅₀值分别为0.31 μM和0.51 μM。临床前数据显示，PSI-6130在HCV复制子试验中的EC₉₀值为4.6 ± 2 μM。该化合物对HCV具有高度特异性，细胞毒性极低，且不影响线粒体DNA。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
Mericitabine/梅里他滨（RG7128）是一种核苷聚合酶抑制剂（NPI），需要细胞内摄取并磷酸化为两种活性三磷酸盐。数学建模为表征丙型肝炎病毒（HCV）RNA下降和估计抗病毒药物的体内有效性提供了重要见解；然而，它尚未被用于用NPIs表征病毒动力学。在梅里他滨单药治疗14天期间和之后，32名感染HCV基因型1的有治疗经验的患者经常测量HCV RNA，每天一次（qd）或两次（bid）服用750 mg或1500 mg。HCV RNA的初始下降通常比干扰素-α或蛋白酶抑制剂慢，12名患者呈现出以单相病毒下降为特征的HCV RNA动力学新模式。通过假设阻断病毒产生的有效性随着时间的推移逐渐增加，达到其最终值ε（2），病毒动力学可以很好地拟合，这与之前对细胞内三磷酸盐的累积时间估计一致。ε（2）随bid给药而升高（平均750 mg和1500 mg：分别为98.0%和99.8%；P=0.018），明显高于qd治疗的患者（平均qd与bid：90%对99%，P<10（-7））。停药后病毒迅速反弹，这归因于活性药物的消除和随后药物疗效的下降，bid方案的平均t（1/2）=13.9小时[3]。
在HCV感染的患者中，每日两次（1500 mg BID）给药14天的Mericitabine单药治疗，估计可达到99.8%的病毒产生阻断有效性。病毒动力学数学模型显示，随着细胞内三磷酸水平的积累，阻断病毒产生的有效性随时间逐渐增加，750 mg和1500 mg每日两次给药方案的最终有效性（ε(2)）分别达到98.0%和99.8%。在II期试验中，接受Mericitabine三联疗法的患者，其病毒学应答率比单独使用聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林提高了20%。在短期Mericitabine单药治疗期间未检测到S282T耐药突变。 |
| 酶活实验 |
Mericitabine（RG7128）是一种口服胞苷核苷类似物前药，在所有HCV基因型中对HCV聚合酶表现出很强的抗病毒作用（9-11），在接受Mericitabine单药治疗14天的患者中没有报告耐药性的证据（12）。在进入肝细胞后，Mericitabine转化为胞苷一磷酸，然后进一步转化为胞苷和尿苷三磷酸。两种三磷酸形式都是活性的，胞苷形式至少在治疗开始后的早期占主导地位[3]。
其三磷酸代谢物的活性是通过使用纯化的重组HCV NS5B聚合酶进行评估的。该测定通常涉及将酶与合成RNA模板、核糖核苷酸底物（包括放射性标记示踪剂）及不同浓度的抑制剂一起孵育。通过测量掺入新合成RNA链中的放射性标记物来确定三磷酸代谢物对NS5B聚合酶的IC₅₀和Ki值。 |
| 细胞实验 |
用于评估Mericitabine抗病毒活性的主要细胞实验是HCV亚基因组复制子试验。在该试验中，将稳定复制HCV亚基因组RNA的人肝癌Huh-7细胞与系列稀释的化合物一起孵育3天。孵育后，提取总RNA，并通过实时RT-PCR定量HCV RNA水平。与未处理对照相比的HCV RNA减少量用于计算EC₅₀和EC₉₀值。同时，在平行培养物中使用标准试验评估细胞毒性，以确定CC₅₀和选择性指数。
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| 动物实验 |
32名丙型肝炎病毒（HCV）感染患者接受了为期14天的多剂量口服美利他滨治疗，这些患者被分为四组（每组10名患者，其中8名接受药物治疗，2名接受安慰剂治疗），给药方案分别为每日一次750 mg、每日一次1500 mg、每日两次750 mg和每日两次1500 mg。各给药组HCV RNA的平均变化如图1所示[3]。
在INFORM-1研究中，73名慢性丙型肝炎病毒感染患者接受了美利他滨联合达诺普韦治疗，疗程最长为13天。72名患者在治疗期间HCV RNA水平持续下降，其中14名患者在第13天时病毒载量仍高于1000 IU/ml，1名患者符合病毒突破的定义。为了评估单药或双药治疗前后病毒的变异性和准种动态变化，我们进行了深入的NS5B和NS3/4A群体及克隆测序研究，并进行了美利他滨和达诺普韦药物敏感性试验。病毒准种的序列分析表明，基线时不存在美利他滨耐药突变S282T，治疗期间也未出现该突变（即使是低水平的突变）。在基线时，18例患者检测到了蛋白酶抑制剂耐药突变，这些突变既有优势种也有少数种。治疗期间未观察到基线时存在的少数蛋白酶抑制剂耐药变异株的富集；尽管病毒准种中存在已被证实对达诺普韦或其他蛋白酶抑制剂敏感性降低的少数变异株，但病毒群体样本对美利他滨和/或达诺普韦仍然完全敏感。研究还发现，某些NS3氨基酸替换会以化合物特异性的方式影响蛋白酶抑制剂的药物敏感性，并且这种影响会随遗传背景而变化。总之，部分患者病毒载量下降速度较慢并非由于治疗过程中达诺普韦或美利他滨耐药性的选择所致。在为期两周的治疗中，美利他滨抑制了达诺普韦耐药性的选择，但更长的治疗周期可能会产生不同的结果。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Mericitabine被迅速吸收，并通过酯键裂解广泛转化为其母体核苷PSI-6130。在人体中，一旦被吸收，由于这种快速转化，Mericitabine本身的血浆暴露量非常低。活性三磷酸代谢物在细胞内蓄积，消除半衰期较长，这与患者在治疗中观察到的"单相"病毒载量下降动力学相符。在一项I/II期研究中，在健康志愿者和HCV患者中评估了Mericitabine的药代动力学、安全性和耐受性，包括评估食物对吸收的影响。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Mericitabine在临床研究中显示出相对良好的安全性和耐受性。在临床前试验中，它表现出极低的细胞毒性，且不影响线粒体DNA，而这是某些较老的核苷类似物已知的缺陷。在I/II期试验中未观察到严重不良事件，该药物总体耐受性良好。NS5B基因的S282T突变是主要的耐药机制，会显著降低药物活性，但该突变在短期治疗期间尚未被发现产生，且与病毒的高适应性代价相关。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
美利西他滨（Mericitabine）已被研究用于治疗慢性丙型肝炎。美利西他滨是一种聚合酶抑制剂，目前正在开发用于治疗慢性丙型肝炎。美利西他滨是PSI-6130的前药，PSI-6130在临床前研究中显示出极佳的效力。PSI-6130是一种嘧啶核苷类似物，可抑制丙型肝炎病毒（HCV）RNA聚合酶，该酶是丙型肝炎病毒复制所必需的。
美利西他滨是PSI-6130的口服前药，PSI-6130是一种选择性胞苷核苷类似物，也是一种无细胞毒性的丙型肝炎病毒（HCV）聚合酶抑制剂。细胞内摄取后，美利西他滨被磷酸化为两种活性三磷酸代谢物，这些代谢物与HCV RNA依赖性RNA聚合酶（非结构蛋白5B；NS5B）结合后会使其失活。这会导致HCV病毒RNA的产生受阻，从而抑制病毒复制。该药物具有很高的耐药屏障，但是 HCV NS5B 上的替换突变 (S282T) 会显著降低 mericitabine 的活性。 Mericitabine被设计为一种前药，以克服PSI-6130口服生物利用度低的缺点。它是首创新药（first-in-class）的核苷聚合酶抑制剂（NPI），与蛋白酶抑制剂不同，它具有高耐药屏障和广泛的基因型活性，覆盖HCV基因1-6型。该药物作为一种非绝对性的RNA链终止剂发挥作用；一旦被掺入到正在延伸的RNA链中，它会终止进一步的延伸。虽然其在丙型肝炎领域的开发已被更现代的直接抗病毒药物组合所取代，但Mericitabine在确立核苷类似物NS5B抑制剂的临床概念验证方面发挥了关键作用，并有助于理解病毒动力学和耐药机制。 |
| 分子式 |
C18H26FN3O6
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|---|---|
| 分子量 |
399.4194
|
| 精确质量 |
399.181
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| 元素分析 |
C, 54.13; H, 6.56; F, 4.76; N, 10.52; O, 24.03
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| CAS号 |
940908-79-2
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| PubChem CID |
16122663
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
1.56
|
| tPSA |
123.73
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
707
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
CC(C)C(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@]([C@@H](O1)N2C=CC(=NC2=O)N)(C)F)OC(=O)C(C)C
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| InChi Key |
MLESJYFEMSJZLZ-MAAOGQSESA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H26FN3O6/c1-9(2)14(23)26-8-11-13(28-15(24)10(3)4)18(5,19)16(27-11)22-7-6-12(20)21-17(22)25/h6-7,9-11,13,16H,8H2,1-5H3,(H2,20,21,25)/t11-,13-,16-,18-/m1/s1
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| 化学名 |
(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-2-((isobutyryloxy)methyl)-4-methyltetrahydrofuran-3-yl isobutyrate
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| 别名 |
RG7128; RG-7128; RG 7128; R-7128; R7128; R 7128; PSI 6130 diisobutyrate; PSI 6130 diisobutyrate; RO-5024048; 3',5'-Diisobutyryl PSI 6130; 3',5'-Diisobutyryl PSI 6130; Mericitabine.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~250.37 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5036 mL | 12.5182 mL | 25.0363 mL | |
| 5 mM | 0.5007 mL | 2.5036 mL | 5.0073 mL | |
| 10 mM | 0.2504 mL | 1.2518 mL | 2.5036 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01482403 | COMPLETED | Drug: Copegus Drug: Copegus Drug: Pegasys |
Hepatitis C, Chronic | Hoffmann-La Roche | 2011-11 | Phase 2 |
| NCT01482390 | COMPLETED | Drug: Ribavirin Drug: Mericitabine Drug: Peginterferon Alfa-2a |
Hepatitis C | Hoffmann-La Roche | 2011-11-30 | Phase 2 |
| NCT01168856 | TERMINATEDWITH RESULTS | Hepatitis C, Chronic | Hoffmann-La Roche | 2010-09 |
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