| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
HCV NS5B polymerase; Mericitabine targets the hepatitis C virus (HCV) NS5B RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). The active triphosphate metabolite acts as a non-obligate RNA chain terminator, competitively binding to the active site of the NS5B enzyme and preventing the elongation of the viral RNA transcript. This inhibition blocks viral RNA replication and halts the production of new virus particles.
Mericitabine is a nucleoside inhibitor of the HCV NS5B polymerase. It acts as an RNA chain terminator, preventing elongation of RNA transcripts during replication. [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
PSI-6130是胞苷类似物。美利西他滨（RG 7128；R-7128）是PSI-6130的口服前药。临床前数据显示，PSI-6130在HCV复制子试验中的EC90值为4.6±2 μM。美利西他滨（RG 7128；R-7128）细胞毒性低，不损伤线粒体DNA，且对HCV具有高度选择性。细胞激酶可磷酸化PSI-6130，生成活性5'-三磷酸代谢物，该代谢物可抑制HCV的NS5B RNA聚合酶。美利西他滨（RG 7128；R-7128）具有显著的抗HCV-1活性和相对可接受的安全性[2]。美利他滨是一种新型核苷聚合酶抑制剂 (NPI)，需要被细胞吸收并经两次磷酸化才能生成两个活性三磷酸酯。口服胞苷核苷类似物前药美利他滨 (RG 7128; R-7128) 对所有 HCV 基因型的 HCV 聚合酶均具有强效抗病毒活性 [3]。作为美利他滨的活性细胞内代谢物，PSI-6130 的 5'-三磷酸酯可抑制 HCV NS5B 聚合酶。在复制子试验中，美利他滨及其母体化合物 PSI-6130 对 HCV 基因型 1a 和 1b 均表现出强效抑制作用，平均 EC₅₀ 值分别为 0.31 μM 和 0.51 μM。临床前数据显示，PSI-6130 在 HCV 复制子检测中的 EC₉₀ 值为 4.6 ± 2 μM。该化合物对 HCV 具有高度特异性，细胞毒性极低，且不影响线粒体 DNA。
NS5B S282T 突变赋予体外对美利西他滨的低水平耐药性。含有 S282T 突变的复制子变体体外复制能力较低。[2] - 在亚基因组 HCV 复制子系统中，美利西他滨的母体化合物 (PSI-6130) 的 EC90 值为 4.6 ± 2 μM。该药物对 HCV 具有高度特异性，细胞毒性极低，且不影响线粒体 DNA。 [1] - 在一项多剂量递增试验中，美利他滨（Mericitabine）展现出相对良好的安全性，并对HCV-1具有显著的疗效。[1] - 接受美利他滨单药治疗2周或与聚乙二醇干扰素-利巴韦林联合治疗长达24周的患者中，均未观察到耐药相关的病毒突破。[2] - 美利他滨与达诺普韦联合用药可有效抑制达诺普韦耐药病毒的出现，抑制期长达13天。基线时存在的少数蛋白酶抑制剂（PI）耐药变异株在美利他滨单药治疗或美利他滨-达诺普韦双药治疗期间均未富集。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
美利西他滨 (RG7128) 是一种核苷类聚合酶抑制剂 (NPI)，需要被细胞摄取并磷酸化为两个活性三磷酸基团。数学模型为表征丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 的下降以及评估抗病毒药物的体内疗效提供了重要的见解；然而，它尚未被用于表征 NPI 的病毒动力学。本研究对 32 例既往接受过治疗的 HCV 基因 1 型感染患者进行了为期 14 天的美利西他滨单药治疗，剂量为 750 mg 或 1500 mg，每日一次 (qd) 或两次 (bid)，并在治疗期间及治疗后频繁检测 HCV RNA。HCV RNA 的初始下降速度通常慢于干扰素-α 或蛋白酶抑制剂，并且有 12 例患者表现出一种新的 HCV RNA 动力学模式，其特征为单相病毒下降。病毒动力学可以通过假设药物抑制病毒产生的有效性随时间逐渐增加并最终达到其最终值ε(2)来很好地拟合，这与先前对细胞内三磷酸盐积累时间的估计一致。每日两次给药方案的ε(2)值较高（750 mg和1500 mg组平均值分别为98.0%和99.8%；P = 0.018），且显著高于每日一次给药方案（每日一次与每日两次给药方案的平均值分别为90%和99%，P < 10⁻⁷）。停药后病毒迅速反弹，这归因于活性药物的清除和随后药物有效性的下降，每日两次给药方案的平均半衰期为13.9小时[3]。在HCV感染患者中，每日两次（1500 mg，每日两次）的美利他滨单药治疗14天，估计可达到99.8%的病毒抑制有效性。病毒动力学的数学模型显示，随着细胞内三磷酸盐水平的积累，阻断病毒产生的有效性随时间逐渐增强，750 mg 和 1500 mg 每日两次给药方案的最终有效率 (ε(2)) 分别达到 98.0% 和 99.8%。在 II 期临床试验中，接受美利他滨三联疗法的患者病毒学应答率较单用聚乙二醇干扰素 α 联合利巴韦林提高了 20%。短期美利他滨单药治疗期间未出现 S282T 耐药突变。在 INFORM-1 研究中，73 例接受美利他滨联合达诺普韦治疗长达 13 天的患者中，有 72 例 HCV RNA 水平持续下降。治疗结束时血清 HCV RNA 的中位下降值为 3.7 至 5.2 log10 IU/mL。 [2] 在一项 IIb 期临床试验 (PROPEL) 中，408 例 HCV 基因 1/4 型患者接受了美利西他滨 (RG7128) 联合聚乙二醇干扰素α/利巴韦林 (pegIFN-α/RBV) 治疗。每日两次服用 1000 mg 美利西他滨的三联疗法组的快速病毒学应答 (RVR) 率为 62%，而标准治疗组为 18%。在第 12 周，接受 12 周三联疗法治疗的患者中，80%-87% 的患者病毒载量低于检测限，而对照组的这一比例为 49%。[1] 在 JUMP-C 试验（IIb 期）中期分析显示，三联疗法组（每日两次服用 1000 mg 美利西他滨）中高达 76% 的患者在接受 24 周治疗后达到持续病毒学应答 (SVR)。有趣的是，尽管高达 24% 的患者在停药后复发，但并未观察到耐药性选择的证据。[1]
INFORM-1 研究是首个检验 IFN-α 替代方案的试验，该方案联合使用两种口服抗病毒药物：美利西他滨（核苷类似物）和瓦尼普韦（蛋白酶抑制剂）。治疗 14 天后，大多数患者的血清 HCV RNA 水平持续下降，高剂量组的平均下降幅度为 5.1 log10。这是首次证实 IFN-α/RBV 替代方案可能对 HCV 有效。[1] |
| 酶活实验 |
美利西他滨 (RG7128) 是一种口服胞苷核苷类似物前药，对所有 HCV 基因型的 HCV 聚合酶均表现出强效的抗病毒活性 (9-11)，且在接受美利西他滨单药治疗 14 天的患者中未见耐药性报道 (12)。美利西他滨进入肝细胞后，会转化为胞苷单磷酸，然后进一步转化为胞苷三磷酸和尿苷三磷酸。两种三磷酸形式均具有活性，其中胞苷形式在治疗初期至少占主导地位[3]。
虽然现有文献中并未详细描述美利西他滨本身的详细实验方案，但其三磷酸代谢物的活性通常使用纯化的重组 HCV NS5B 聚合酶进行评估。该检测通常包括将酶与合成 RNA 模板、核糖核苷酸底物（包括放射性标记示踪剂）以及不同浓度的抑制剂一起孵育。然后测量放射性标记物掺入新合成的RNA链的情况，以确定三磷酸代谢物对NS5B聚合酶的IC₅₀和Ki值。 |
| 细胞实验 |
用于评估美利他滨抗病毒活性的主要细胞检测方法是HCV亚基因组复制子检测。在该检测中，将稳定复制HCV亚基因组RNA的人肝癌Huh-7细胞用化合物的系列稀释液处理3天。孵育后，提取总RNA，并通过实时RT-PCR定量HCV RNA水平。与未处理的对照组相比，HCV RNA的减少量用于计算EC₅₀和EC₉₀值。同时，使用标准检测方法（例如MTT）在平行培养物中评估细胞毒性，以确定CC₅₀和选择性指数。
用于表型表征的HCV复制子系统：使用含有NS5B基因侧翼限制性内切酶位点的NS5B穿梭复制子（H77和Con1毒株）。为了维持准种多样性，每个临床分离株均混合96个独立菌落进行药物敏感性表征。克隆分析中，对每个分离株的96个独立菌落进行分析，每个分离株成功测序了76至94个克隆。将400万个治愈的Huh7细胞用10 μg体外转录的复制子RNA进行转染，这些复制子RNA来自基因型1b或1a参考毒株，或来自临床分离株的瞬时复制子。然后进行EC50测定。[2] - HCV RNA提取、扩增和克隆：从患者样本中提取HCV RNA，然后进行逆转录。每个分离株的NS5B扩增均进行重复实验，NS3/4A和/或NS3蛋白酶序列的扩增也以类似方式进行。所有NS3蛋白酶基因（基因型1a和1b）均克隆到基因型1b Con1穿梭复制子中。 [2] |
| 动物实验 |
32名丙型肝炎病毒（HCV）感染患者接受了为期14天的多剂量口服美利他滨治疗，这些患者被分为四组（每组10名患者，其中8名接受药物治疗，2名接受安慰剂治疗），给药方案分别为每日一次750 mg、每日一次1500 mg、每日两次750 mg和每日两次1500 mg。各给药组HCV RNA的平均变化如图1所示[3]。
在INFORM-1研究中，73名慢性丙型肝炎病毒感染患者接受了美利他滨联合达诺普韦治疗，疗程最长为13天。72名患者在治疗期间HCV RNA水平持续下降，其中14名患者在第13天时病毒载量仍高于1000 IU/ml，1名患者符合病毒突破的定义。为了评估单药或双药治疗前后病毒的变异性和准种动态变化，我们进行了深入的NS5B和NS3/4A群体及克隆测序研究，并进行了美利他滨和达诺普韦药物敏感性试验。病毒准种的序列分析表明，基线时不存在美利他滨耐药突变S282T，治疗期间也未出现该突变（即使是低水平的突变）。在基线时，18例患者检测到了蛋白酶抑制剂耐药突变，这些突变既有优势种也有少数种。治疗期间未观察到基线时存在的少数蛋白酶抑制剂耐药变异株的富集；尽管病毒准种中存在已被证实对达诺普韦或其他蛋白酶抑制剂敏感性降低的少数变异株，但病毒群体样本对美利他滨和/或达诺普韦仍然完全敏感。研究还发现，某些NS3氨基酸替换会以化合物特异性的方式影响蛋白酶抑制剂的药物敏感性，并且这种影响会随遗传背景而变化。总之，部分患者病毒载量下降速度较慢并非由于治疗过程中达诺普韦或美利他滨耐药性的选择所致。在为期两周的治疗中，美利他滨抑制了达诺普韦耐药性的选择，但更长的治疗周期可能会产生不同的结果。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
美利西他滨吸收迅速，并通过酯键裂解大量转化为其母体核苷PSI-6130。在人体内，由于这种快速转化，美利西他滨吸收后自身的血浆暴露量极低。活性三磷酸代谢物在细胞内蓄积，消除半衰期较长，这与患者体内观察到的“单相”病毒载量下降动力学相符。在一项I/II期研究中，研究人员评估了美利西他滨在健康志愿者和丙型肝炎病毒（HCV）患者中的药代动力学、安全性和耐受性，包括食物对吸收的影响。
美利西他滨是胞苷类似物PSI-6130的口服前药。[1] - PSI-6130经细胞激酶磷酸化转化为活性5'-三磷酸代谢物，该代谢物可抑制HCV的NS5B RNA聚合酶。 [1] - 每日两次服用美利西他滨优于每日一次服用，其半衰期为5小时。[1] - 该药物经肾脏排泄，不经肝脏代谢，这可能减少药物相互作用。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
临床研究表明，美利西他滨具有相对良好的安全性和耐受性。临床前试验显示，其细胞毒性极低，且对线粒体DNA无影响，而线粒体DNA是某些老一代核苷类似物的已知缺陷。I/II期临床试验中未观察到严重不良事件，且该药物总体耐受性良好。NS5B基因中的S282T突变是主要的耐药机制，可显著降低药物活性，但短期治疗期间未观察到该突变的出现，且该突变会显著降低病毒的适应性。使用美利西他滨未记录到严重不良反应。最常见的副作用是头痛和口干。[1] - 临床试验表明，美利西他滨具有相对良好的安全性。[1] - 在PROPEL试验中，美利西他滨显示出良好的安全性，且未出现耐药性突破。[1]
|
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
Mercitabine 已被研究用于治疗慢性丙型肝炎。Mercitabine 是一种聚合酶抑制剂，目前正在开发用于治疗慢性丙型肝炎。Mercitabine 是 PSI-6130 的前药，PSI-6130 在临床前研究中显示出优异的疗效。PSI-6130 是一种嘧啶核苷类似物，可抑制丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 聚合酶，该酶是 HCV 复制所必需的。Mercitabine 是 PSI-6130 的口服前药，PSI-6130 是一种选择性胞苷核苷类似物，也是一种无细胞毒性的 HCV 聚合酶抑制剂。Mercitabine 被细胞摄取后，磷酸化为两种活性三磷酸代谢物，这些代谢物与 HCV RNA 依赖性 RNA 聚合酶（非结构蛋白 5B；NS5B）结合并使其失活。这导致 HCV 病毒 RNA 的产生受到抑制，从而抑制病毒复制。该药物具有较高的耐药屏障，但HCV NS5B上的S282T突变会显著降低美利西他滨的活性。美利西他滨是一种前药，旨在克服PSI-6130口服生物利用度低的问题。它是一种首创的核苷类聚合酶抑制剂（NPI），与蛋白酶抑制剂不同，它具有较高的耐药屏障，并且对HCV 1-6型基因型均具有广泛的活性。该药物作为一种非必需链终止剂发挥作用；一旦掺入正在延伸的RNA链中，它就能终止RNA链的进一步延伸。尽管丙型肝炎的研发已被更现代的直接抗病毒联合疗法所取代，但美利他滨在建立核苷类似物NS5B抑制剂的临床概念验证方面发挥了关键作用，并有助于理解病毒动力学和耐药机制。
美利他滨（RG7128）是一种HCV NS5B聚合酶的核苷类抑制剂。体外实验表明，NS5B的S282T突变会导致对美利他滨的耐药性，但在接受美利他滨单药治疗2周或美利他滨联合聚乙二醇干扰素-利巴韦林治疗长达24周的患者中，均未观察到与耐药性相关的病毒突破。 [2] - 在 IIb 期 INFORM-SVR 研究（对初治 HCV 基因 1 型感染患者进行 12 或 24 周的应答指导治疗，采用美利他滨联合利托那韦增效的达诺普韦，并联合或不联合利巴韦林）中，一名患者被发现携带 S282T 变异。[2] - INFORM-1 研究（I 期随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验）评估了美利他滨联合达诺普韦治疗长达 13 天的安全性和有效性，结果显示 HCV RNA 水平持续下降。[2] - 美利他滨具有较高的耐药屏障，这是因为 NS5B 聚合酶的 282 位氨基酸位于活性结合位点附近，并且在所有 HCV 基因型中高度保守。该位置的丝氨酸可能对聚合酶功能至关重要，这解释了含有S282T突变体的复制子体外复制能力较低的原因。[2] - 将具有高耐药屏障的化合物（例如美利西他滨）与蛋白酶抑制剂联合使用，即使在不使用干扰素的情况下，也可能延缓或阻止对蛋白酶抑制剂产生耐药性。[2] |
| 分子式 |
C18H26FN3O6
|
|---|---|
| 分子量 |
399.4194
|
| 精确质量 |
399.181
|
| 元素分析 |
C, 54.13; H, 6.56; F, 4.76; N, 10.52; O, 24.03
|
| CAS号 |
940908-79-2
|
| PubChem CID |
16122663
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
1.56
|
| tPSA |
123.73
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
28
|
| 分子复杂度/Complexity |
707
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
|
| SMILES |
CC(C)C(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@]([C@@H](O1)N2C=CC(=NC2=O)N)(C)F)OC(=O)C(C)C
|
| InChi Key |
MLESJYFEMSJZLZ-MAAOGQSESA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H26FN3O6/c1-9(2)14(23)26-8-11-13(28-15(24)10(3)4)18(5,19)16(27-11)22-7-6-12(20)21-17(22)25/h6-7,9-11,13,16H,8H2,1-5H3,(H2,20,21,25)/t11-,13-,16-,18-/m1/s1
|
| 化学名 |
(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-2-((isobutyryloxy)methyl)-4-methyltetrahydrofuran-3-yl isobutyrate
|
| 别名 |
RG7128; RG-7128; RG 7128; R-7128; R7128; R 7128; PSI 6130 diisobutyrate; PSI 6130 diisobutyrate; RO-5024048; 3',5'-Diisobutyryl PSI 6130; 3',5'-Diisobutyryl PSI 6130; Mericitabine.
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~250.37 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5036 mL | 12.5182 mL | 25.0363 mL | |
| 5 mM | 0.5007 mL | 2.5036 mL | 5.0073 mL | |
| 10 mM | 0.2504 mL | 1.2518 mL | 2.5036 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01482403 | COMPLETED | Drug: Copegus Drug: Copegus Drug: Pegasys |
Hepatitis C, Chronic | Hoffmann-La Roche | 2011-11 | Phase 2 |
| NCT01482390 | COMPLETED | Drug: Ribavirin Drug: Mericitabine Drug: Peginterferon Alfa-2a |
Hepatitis C | Hoffmann-La Roche | 2011-11-30 | Phase 2 |
| NCT01168856 | TERMINATEDWITH RESULTS | Hepatitis C, Chronic | Hoffmann-La Roche | 2010-09 |
|
|
|
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
