MI-773 (2'S,3R isomer, SAR-405838) 中文名称: MI773 (SAR-405838)

别名: MI773; MI-773; MI 773; MI 77301; MI77301; MI-77301; SAR-405838; SAR 405838; SAR405838

目录号: V0021 纯度: ≥98%

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MI-773（2S,3R 异构体，SAR405838）是一种新型、有效、特异性和口服生物可利用的 MDM2/piro-oxindole HDM2（鼠双分钟 2/人双分钟 2）小分子拮抗剂，Ki 值为 0.88 nM。

MI-773 (2'S,3R isomer, SAR-405838) CAS号: 1303607-60-4
产品类别: p53

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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SAR405838-d10 (MI-77301-d10)

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

MI-773（2'S,3R 异构体，SAR405838）是一种新型、有效、特异性、口服生物可利用的 MDM2/piro-oxindole HDM2（鼠双分钟 2/人双分钟 2）小分子拮抗剂，Ki 值为 0.88纳米。可能有一些抗癌特性。野生型 p53 是一种肿瘤抑制因子，主要受到 MDM2（一种蛋白质）的负调节。 p53 反式激活结构域 (TAD) 被 MDM2 阻断，MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，也促进 p53 降解。

生物活性&实验参考方法

靶点

MDM2 (Ki = 0.88 nM); MDM2 (Kd = 8.2 nM)

体外研究 (In Vitro)

SAR405838 (MI-77301) 有效抑制癌细胞系中的细胞生长，包括 SJSA-1 (IC50, 0.092 μM)、RS4;11 (IC50, 0.089 μM)、LNCaP (IC50, 0.27 μM) 和 HCT-116 (IC50) , 0.20 μM) 细胞，并对 p53 突变或缺失的癌细胞系表现出高选择性，包括 SAOS-2 (IC50, >10 μM)、PC-3 (IC50, >10 μM)、SW620 (IC50, >10 μM) ) 和 HCT-116 (p53-/-) (IC50, >20 μM) 细胞[1]。与对照 RS4;11 细胞系相比，SAR405838 的效力略有降低，但它仍然有效抑制 ABTR1 和 ABTR2 亚系中的细胞生长并诱导剂量依赖性细胞凋亡[2]。

体内研究 (In Vivo)

SAR405838 在 SJSA-1 骨肉瘤、RS4;11 急性白血病、LNCaP 前列腺癌和 HCT-116 结肠癌的小鼠异种移植模型中以耐受性良好的剂量方案完全或永久抑制肿瘤的生长。令人惊讶的是，SAR405838 仅需要一次口服剂量即可完全逆转 SJSA-1 模型中的肿瘤生长。 MI-773 (po) 在 SJSA-1 骨肉瘤、急性淋巴细胞白血病 RS4;11、LNCaP 前列腺癌和 HCT-116 结肠癌异种移植模型中以剂量依赖性方式有效抑制肿瘤生长（10 mg/kg、30 mg） /kg、50 mg/kg、100 mg/kg 和 200 mg/kg）[1]。

酶活实验

使用荧光偏振 (FP) 结合测定，评估 MDM2 抑制剂和 p53 肽与 MDM2 蛋白的结合亲和力。 MI-773 与 Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1 和 β-catenin 的结合亲和力使用基于 FP 的竞争性测定进行评估，其与 MDMx 的亲和力使用 Biolayer 干涉技术进行评估。

细胞实验

在基于水溶性四唑的测定中，评估细胞生长抑制活性。台盼蓝染色用于测量细胞死亡，用膜联蛋白 V-FLUOS 染色的试剂盒可确定细胞凋亡。

动物实验

10% PEG400: 3% Cremophor: 87% PBS, or 2% TPGS: 98% PEG200; 200 mg/kg; Oral

SCID mice with SJSA-1 osteosarcoma (females), acute lymphoblastic leukemia RS4;11 (females), LNCaP prostate cancer (males), or HCT-116 colon cancer (females) xenograft model

参考文献

[1]. SAR405838: an optimized inhibitor of MDM2-p53 interaction that induces complete and durable tumor regression. Cancer Res. 2014 Oct 15;74(20):5855-5865.

[2]. Elucidation of Acquired Resistance to Bcl-2 and MDM2 Inhibitors in Acute Leukemia In Vitro and In Vivo. Clin Cancer Res. 2015 Jun 1;21(11):2558-2568.

其他信息

SAR405838 has been used in trials studying the treatment of Neoplasm Malignant.
p53-HDM2 Interaction Inhibitor MI-773 is an orally available spiro-oxindole HDM2 (human double minute 2) antagonist with potential antineoplastic activity. Upon oral administration, the p53-HDM2 protein-protein interaction inhibitor MI-773 binds to HDM2, preventing the binding of the HDM2 protein to the transcriptional activation domain of the tumor suppressor protein p53. By preventing this HDM2-p53 interaction, the proteasome-mediated enzymatic degradation of p53 is inhibited and the transcriptional activity of p53 is restored, which may result in the restoration of p53 signaling and lead to the p53-mediated induction of tumor cell apoptosis. HDM2, a zinc finger protein and a negative regulator of the p53 pathway, is often overexpressed in cancer cells. It has been implicated in cancer cell proliferation and survival.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C29H34CL2FN3O3
分子量	562.50
精确质量	561.196
元素分析	C, 61.92; H, 6.09; Cl, 12.60; F, 3.38; N, 7.47; O, 8.53
CAS号	1303607-60-4
相关CAS号	SAR405838-d10
PubChem CID	53476877
外观&性状	White to off-white solid powder
密度	1.4±0.1 g/cm3
沸点	732.1±60.0 °C at 760 mmHg
闪点	396.6±32.9 °C
蒸汽压	0.0±2.5 mmHg at 25°C
折射率	1.627
LogP	5.79
tPSA	90.46
氢键供体(HBD)数目	4
氢键受体(HBA)数目	5
可旋转键数目(RBC)	5
重原子数目	38
分子复杂度/Complexity	895
定义原子立体中心数目	4
SMILES	O=C([C@H](N[C@H]1CC(C)(C)C)[C@H](C2=CC=CC(Cl)=C2F)[C@@]31C(NC4=C3C=CC(Cl)=C4)=O)N[C@@H]5CC[C@@H](O)CC5
InChi Key	IDKAKZRYYDCJDU-AEPXTFJPSA-N
InChi Code	InChI=1S/C29H34Cl2FN3O3/c1-28(2,3)14-22-29(19-12-7-15(30)13-21(19)34-27(29)38)23(18-5-4-6-20(31)24(18)32)25(35-22)26(37)33-16-8-10-17(36)11-9-16/h4-7,12-13,16-17,22-23,25,35-36H,8-11,14H2,1-3H3,(H,33,37)(H,34,38)/t16?,17?,22-,23-,25+,29+/m0/s1
化学名	(2'R,3R,3'S,5'S)-6-chloro-3'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-5'-(2,2-dimethylpropyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)-2-oxospiro[1H-indole-3,4'-pyrrolidine]-2'-carboxamide
别名	MI773; MI-773; MI 773; MI 77301; MI77301; MI-77301; SAR-405838; SAR 405838; SAR405838
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： (1). 该产品在溶液状态不稳定，请现配现用。 (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~100 mg/mL (~177.8 mM)

Water: <1 mg/mL (slightly soluble or insoluble)

Ethanol: ~31 mg/mL warming (~55.1 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.44 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.7778 mL	8.8889 mL	17.7778 mL
	5 mM	0.3556 mL	1.7778 mL	3.5556 mL
	10 mM	0.1778 mL	0.8889 mL	1.7778 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

MI-773 (SAR405838) — Microsoft Word - NIHMS621402-manuscript-1SAR405838 potently activates p53 in the SJSA-1 and HCT-116 cancer cell lines and strongly induces PUMA up-regulation and cleavage of caspase-3 and PARP in the SJSA-1 cell line but not in the HCT-116 cell line. Wang S, et al. Cancer Res. 2014, 74(20), 5855-5865.