| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary target of milademetan is MDM2 (murine double minute 2), an E3 ubiquitin ligase that negatively regulates the tumor suppressor p53. Milademetan is a potent and selective inhibitor of the MDM2-p53 protein-protein interaction .
MDM2 (murine double minute 2). |
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| 体外研究 (In Vitro) |
米拉德美坦在多种癌细胞系中均表现出强效的体外活性。它能特异性地降低TP53野生型（WT）细胞系的细胞活力。在默克尔细胞癌模型中，米拉德美坦可快速且持续地诱导p53反应，并表现出剂量依赖性的肿瘤细胞生长抑制作用。临床前试验表明，在TP53野生型背景下，CDKN2A纯合缺失的细胞系对米拉德美坦的敏感性显著更高，其IC50中位数为79.5 nM，而TP53突变型或CDKN2A非纯合缺失的细胞系的IC50中位数为10,000 nM。该化合物对MDM2扩增、TP53野生型实验室模型也显示出强效活性。
在野生型TP53神经母细胞瘤细胞中，美来地坦（DS-3032）优先促进CDKNA1、BAX和MDM2的表达，同时稳定TP53[3]。美来地坦（DS-3032b）处理可增加TP53靶基因的表达，并导致细胞凋亡、衰老和G1期细胞周期阻滞[3]。无论MYCN状态如何，美来地坦（DS-3032b，0-2000 nM）处理均可特异性地降低携带野生型TP53的神经母细胞瘤细胞的活力、增殖和迁移能力[4]。 美来地坦是一种强效且选择性的MDM2-p53抑制剂，它与MDM2结合并阻止其与p53转录激活结构域的相互作用。该化合物可恢复p53信号通路，并诱导p53介导的肿瘤细胞凋亡。DS-3032b治疗可增强TP53靶基因的表达，并诱导癌细胞发生G1期细胞周期阻滞、衰老和凋亡。该化合物的活性与MYCN状态无关。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，米拉德美坦表现出显著的抗肿瘤活性。在默克尔细胞癌的MKL-1异种移植瘤和患者来源的异种移植瘤（PDX）模型中，米拉德美坦均显示出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用。CDKN2A纯合缺失和TP53野生型的异种移植瘤模型均显示米拉德美坦可抑制肿瘤生长。此外，在结肠-26同源模型（CDKN2A纯合缺失）中，米拉德美坦与抗PD-1抗体联合用药，与单独使用任一药物相比，肿瘤生长抑制作用显著增强。米拉德美坦（DS-3032b，50 mg/kg，口服）可移植到具有功能性TP53的神经母细胞瘤细胞中，延缓肿瘤生长并延长生存期[4]。米拉德美坦已在临床前动物模型中评估了其治疗急性髓系白血病和实体瘤的疗效。该化合物可口服，并在肿瘤异种移植模型中显示出体内疗效。米拉地美坦（DS-3032b）治疗可增加TP53靶基因的表达，并诱导细胞凋亡、衰老和G1期细胞周期阻滞。目前，该化合物正在进行针对多种恶性肿瘤的临床试验。
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| 酶活实验 |
米拉德美坦是一种选择性MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制剂。该化合物通过与MDM2结合，阻止其与p53转录激活结构域的相互作用，从而抑制蛋白酶体介导的p53酶促降解。体外酶/受体结合实验用于测定米拉德美坦与MDM2蛋白的结合亲和力。将重组MDM2蛋白与荧光标记的p53肽（模拟p53转录激活结构域）以及不同浓度的米拉德美坦（通常为0.1 nM至100 µM）孵育。使用荧光偏振或AlphaScreen技术测定米拉德美坦对标记肽的置换作用。IC50或Ki值由竞争性结合曲线计算得出。通过与其他蛋白-蛋白相互作用靶点的比较来评估该化合物的选择性。
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| 细胞实验 |
使用经米拉地美坦处理的癌细胞系进行体外细胞实验，以评估细胞活力和p53通路激活情况。采用标准方法测定细胞活力，并通过评估下游靶基因表达或蛋白稳定性来评价p53反应。评估了215种癌细胞系对米拉地美坦治疗的敏感性，并基于TP53和CDKN2A状态确定IC50值。
细胞活力测定[4] 细胞类型：SK-N-SH、SH-SY5Y、IMR32、IMR5和LAN5细胞系。 测试浓度：0-2000 nM。 孵育时间：24-72小时。 实验结果：细胞活力呈剂量和时间依赖性降低。在SK-N-SH、SH-SY5Y、IMR32、IMR5和LAN5细胞系中（72小时），IC50值分别为21.9 nM、17.7 nM、52.63 nM、25.7 nM和44.1 nM。体外细胞实验采用具有野生型TP53的癌细胞系，例如急性髓系白血病（AML）细胞系或实体瘤细胞系。细胞用浓度范围为0.01至100 µM的米拉地坦处理24-72小时。使用MTT或CellTiter-Glo法检测细胞活力。通过Annexin V/PI染色和流式细胞术评估细胞凋亡，或通过检测caspase-3/7活性进行评估。细胞周期分析通过碘化丙啶染色和流式细胞术进行。 TP53靶基因表达（例如p21、PUMA、NOXA）通过qRT-PCR或Western blot进行测量。 |
| 动物实验 |
采用异种移植模型评估了临床前疗效。将人肿瘤细胞系（例如 MKL-1）或患者来源的肿瘤组织植入免疫缺陷小鼠体内。米拉地美坦通常每日口服一次，采用不同的间歇或持续给药方案。监测肿瘤生长抑制情况。在联合用药研究中，通过腹腔注射给予抗 PD-1 抗体。
动物/疾病模型： SH-SY5Y 裸鼠异种移植瘤 [4]。 剂量： 50 mg/kg。给药方式：口服（灌胃）30 天，与 4 天口服（灌胃）治疗和 2 天不治疗交替进行（4+2）。 实验结果： 小鼠组的生存期显著延长。通过激活TP53信号通路抑制神经母细胞瘤异种移植瘤的生长。 采用具有野生型TP53的人类肿瘤细胞系，在小鼠异种移植瘤模型中评估体内疗效。荷瘤小鼠按计划（例如，每日或间歇性）口服不同剂量（例如，10-100 mg/kg）的米拉地美坦。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积。监测体重作为耐受性的指标。研究结束时，收集肿瘤组织，用于分析TP53靶基因表达、凋亡标志物和细胞周期调节因子。药效学研究评估药物暴露量与靶点调控之间的关系。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
米拉地美坦是一种口服生物利用度高的小分子药物。在首次人体I期研究中，进行了药代动力学分析，以表征其吸收和暴露情况。基于药代动力学/药效学（PK/PD）数据，选择了推荐的II期剂量和给药方案（每28天为一个周期，第1-3天和第15-17天每日一次，每次260 mg，即3/14天间歇给药方案），以在保持疗效的同时降低剂量限制性毒性。米拉地美坦具有口服生物利用度。其甲苯磺酸盐水合物形式的分子量为808.74 g/mol，分子式为C37H44Cl2FN5O8S。该化合物可溶于DMSO（10 mM）。临床前研究已表征了口服生物利用度、血浆半衰期和组织分布等药代动力学参数。该化合物通常在临床前研究中配制成口服制剂。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
临床试验中最常见的3/4级治疗相关不良事件包括血小板减少症（29.0%）、中性粒细胞减少症（15.0%）和贫血（13.1%）。间歇给药方案（3/14天）显著降低了这些高级别血液学异常的发生率（血小板减少症：15.0%，中性粒细胞减少症：5.0%，贫血：0%），同时保持了疗效。其他报告的不良事件包括胃肠道问题、疲乏、腹泻、白细胞减少症和肾脏/电解质异常。目前尚无公开的米拉地美坦甲苯磺酸盐水合物的详细毒性数据。作为一种研究化合物和临床候选药物，它已进行了临床前毒理学评估，包括啮齿动物和非啮齿动物的遗传毒性、心脏安全性（hERG通道抑制）和重复给药毒性研究。该化合物仅供研究使用，不得用于临床试验以外的人体治疗用途。潜在毒性可能包括骨髓抑制、胃肠道反应和p53相关毒性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
米拉德美坦已在多项临床试验中进行评估，包括 MANTRA（针对脂肪肉瘤的 III 期临床试验）、MANTRA-2（针对 MDM2 扩增型实体瘤的 II 期临床试验）和 MANTRA-4（计划与阿特珠单抗联合用药）。在一项针对 MDM2 扩增型、TP53 野生型实体瘤的 II 期临床试验中，客观缓解率为 19.4% (6/31)，其中包括一名子宫内膜间质肉瘤患者，其靶病灶完全缩小。中位无进展生存期为 3.5 个月。在去分化脂肪肉瘤中，疾病控制率为 58.5%，中位无进展生存期为 7.2 个月。在髓系恶性肿瘤中，尽管耐受性相对较好，但临床疗效甚微。
米拉地美坦甲苯磺酸盐水合物是一种MDM2-p53抑制剂，已在急性髓系白血病和实体瘤的临床试验中进行过研究。目前尚未获得监管机构批准用于临床。该化合物也称为DS-3032b和DS-3032。它以甲苯磺酸盐水合物的形式提供，用于研究用途。该化合物可诱导TP53野生型癌细胞发生G1期细胞周期阻滞、衰老和凋亡。 |
| 分子式 |
C₃₇H₄₄CL₂FN₅O₈S
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|---|---|
| 分子量 |
808.74
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| 精确质量 |
807.227
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| CAS号 |
2095625-97-9
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| 相关CAS号 |
Milademetan;1398568-47-2; 2095625-97-9; 1398569-75-9
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| PubChem CID |
89051550
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
199
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
6
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
54
|
| 分子复杂度/Complexity |
1290
|
| 定义原子立体中心数目 |
5
|
| SMILES |
CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.CC1(CCC2(CC1)[C@@]3([C@H]([C@@H](N2)C(=O)N[C@@H]4CC[C@H](OC4)C(=O)N)C5=C(C(=NC=C5)Cl)F)C6=C(C=C(C=C6)Cl)NC3=O)C.O
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| InChi Key |
WPJOGWGXMTUHPW-CIPNXXNHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H34Cl2FN5O4.C7H8O3S.H2O/c1-28(2)8-10-29(11-9-28)30(18-5-3-15(31)13-19(18)37-27(30)41)21(17-7-12-35-24(32)22(17)33)23(38-29)26(40)36-16-4-6-20(25(34)39)42-14-16;1-6-2-4-7(5-3-6)11(8,9)10;/h3,5,7,12-13,16,20-21,23,38H,4,6,8-11,14H2,1-2H3,(H2,34,39)(H,36,40)(H,37,41);2-5H,1H3,(H,8,9,10);1H2/t16-,20+,21+,23-,30-;;/m1../s1
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| 化学名 |
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoyltetrahydro-2H-pyran-3-yl]-6''-chloro-4'-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl)-4,4-dimethyl-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5'-carboxamide mono(4-methylbenzenesulfonate) monohydrate
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| 别名 |
DS3032b tosylate hydrate; DS-3032b; 4Y0K58UFU2; Milademetan tosylate monohydrate; DS-3032 TOSYLATE MONOHYDRATE; (3'R,4'S,5'R)-N-((3R,6S)-6-CARBAMOYLTETRAHYDRO-2H-PYRAN-3-YL)-6''-CHLORO-4'-(2-CHLORO-3-FLUOROPYRIDIN-4-YL)-4,4-DIMETHYL-2''-OXO-1'',2''-DIHYDRODISPIRO(CYCLOHEXANE-1,2'-PYRROLIDINE-3',3''-INDOLE)-5'-CARBOXAMIDE MONO(4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE; (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoyltetrahydro-2H-pyran-3-yl]-6''-chloro-4'-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl)-4,4-dimethyl-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5'-carboxamide mono(4-methylbenzenesulfonate) monohydrate; DS-3032; DS 3032b; DS 3032; DS3032; DS-3032b tosylate; Milademetan tosylate hydrate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~61.82 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 5 mg/mL (6.18 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 5 mg/mL (6.18 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (6.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.2365 mL | 6.1825 mL | 12.3649 mL | |
| 5 mM | 0.2473 mL | 1.2365 mL | 2.4730 mL | |
| 10 mM | 0.1236 mL | 0.6182 mL | 1.2365 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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