| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
The primary target of milademetan is MDM2 (murine double minute 2), an E3 ubiquitin ligase that negatively regulates the tumor suppressor p53. Milademetan is a potent and selective inhibitor of the MDM2-p53 protein-protein interaction .
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| 体外研究 (In Vitro) |
Milademetan在多种癌细胞系中显示出强效的体外活性。它特异性地在TP53野生型细胞系中降低细胞活力。在梅克尔细胞癌模型中，milademetan触发快速且持续的p53反应，并显示出剂量依赖性的肿瘤细胞生长抑制作用 。临床前测试表明，在TP53野生型背景下同时存在CDKN2A纯合缺失的细胞系对milademetan高度敏感，中位IC50为79.5 nM，而在TP53突变或CDKN2A非纯合缺失的细胞系中，IC50高达10,000 nM 。该化合物对MDM2扩增、TP53野生型的实验室模型也显示出强效活性 。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，milademetan显示出显著的抗肿瘤活性。在梅克尔细胞癌的MKL-1异种移植模型和患者来源异种移植模型中，它表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用 。具有CDKN2A纯合缺失和野生型TP53的异种移植模型均显示出milademetan的肿瘤生长抑制作用。此外，在具有CDKN2A纯合缺失的colon-26同系模型中，milademetan与抗PD1抗体联用，与任一单药相比，肿瘤生长抑制效果显著增强 。
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| 酶活实验 |
在所提供文献中未提供详细的实验方案。Milademetan被表征为MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用的选择性抑制剂。该化合物通过与MDM2结合并阻止其与p53转录激活结构域的相互作用，从而抑制蛋白酶体介导的p53酶促降解 。
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| 细胞实验 |
使用milademetan处理癌细胞系进行体外细胞实验，以评估细胞活力和p53通路激活情况。通过标准实验方法测量细胞活力，并通过评估下游靶基因表达或蛋白稳定性来评估p53反应。根据TP53和CDKN2A状态评估了215种癌细胞系对milademetan的敏感性，以确定IC50值 。
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| 动物实验 |
使用异种移植模型评估临床前药效。将人类肿瘤细胞系（如MKL-1）或患者来源的肿瘤组织植入免疫缺陷小鼠体内。Milademetan通常每日一次口服给药，采用多种间歇或连续给药方案。监测肿瘤生长抑制情况。在联合研究中，抗PD1抗体通过腹腔注射给药 。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
Milademetan是一种口服生物可利用的小分子。在首次人体I期研究中，进行了药代动力学分析以表征其吸收和暴露特征。推荐的II期剂量和方案（260 mg每日一次，每28天周期的第1-3天和第15-17天给药，即3/14天间歇方案）是根据PK/PD数据选择的，旨在减轻剂量限制性毒性的同时保持疗效 。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
临床试验中观察到的最常见的3/4级治疗期间出现的不良事件包括血小板减少症（29.0%）、中性粒细胞减少症（15.0%）和贫血（13.1%）。采用间歇给药方案（3/14天）显著降低了这些高级别血液学异常的发生率（血小板减少症：15.0%，中性粒细胞减少症：5.0%，贫血：0%），同时保持了疗效。其他报告的不良事件包括胃肠道问题、疲劳、腹泻、白细胞减少症以及肾脏/电解质异常 。
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| 参考文献 |
[1].ARYL SULFONOHYDRAZIDES. WO 2017069289 A1. [5]. Predictive gene signatures determine tumor sensitivity to MDM2 inhibition. Cancer Res. 2018 Feb 28. pii: canres.0949.2017. doi: 10.1158/0008-5472. |
| 其他信息 |
Milademetan已在多项临床试验中接受评估，包括MANTRA（针对脂肪肉瘤的III期试验）、MANTRA-2（针对MDM2扩增实体瘤的II期试验）和MANTRA-4（计划与atezolizumab联用）。在一项针对MDM2扩增、TP53野生型实体瘤的II期试验中，客观缓解率为19.4%（6/31），包括一名子宫内膜间质肉瘤患者达到100%的靶病灶缩小。中位无进展生存期为3.5个月 。在去分化脂肪肉瘤中，疾病控制率为58.5%，中位PFS为7.2个月 。在髓系恶性肿瘤中，尽管耐受性相对良好，但临床疗效有限 。
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| 分子式 |
C37H42CL2FN5O7S
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|---|---|
| 分子量 |
790.728089809418
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| 精确质量 |
789.2166034
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| 元素分析 |
C, 56.20; H, 5.35; Cl, 8.97; F, 2.40; N, 8.86; O, 14.16; S, 4.05
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| CAS号 |
1398569-75-9
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| 相关CAS号 |
1398568-47-2;1398569-75-9;2095625-97-9 (tosylate hydrate);Milademetan HCl;
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| PubChem CID |
89051543
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
198 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
53
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| 分子复杂度/Complexity |
1290
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| 定义原子立体中心数目 |
5
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| SMILES |
ClC1C=CC2=C(C=1)NC([C@@]12[C@@H](C2C=CN=C(C=2F)Cl)[C@H](C(N[C@H]2CO[C@H](C(N)=O)CC2)=O)NC21CCC(C)(C)CC2)=O.S(C1C=CC(C)=CC=1)(=O)(=O)O
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| InChi Key |
NHIUKVHKLJSJEA-LINJWFRASA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H34Cl2FN5O4.C7H8O3S/c1-28(2)8-10-29(11-9-28)30(18-5-3-15(31)13-19(18)37-27(30)41)21(17-7-12-35-24(32)22(17)33)23(38-29)26(40)36-16-4-6-20(25(34)39)42-14-161-6-2-4-7(5-3-6)11(8,9)10/h3,5,7,12-13,16,20-21,23,38H,4,6,8-11,14H2,1-2H3,(H2,34,39)(H,36,40)(H,37,41)2-5H,1H3,(H,8,9,10)/t16-,20+,21+,23-,30-/m1./s1
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| 化学名 |
(3'R,4'S,5'R)-N-((3R,6S)-6-carbamoyltetrahydro-2H-pyran-3-yl)-6''-chloro-4'-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl)-4,4-dimethyl-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indoline]-5'-carboxamide
tosylate
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| 别名 |
DS3032b tosylate; DS-3032b tosylate; DS-3032B; DS-3032 TOSYLATE; UNII-6M27443B0N; 6M27443B0N; DS 3032b; DS3032; DS-3032b; DS-3032; DS 3032; Milademetan tosylate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.2647 mL | 6.3233 mL | 12.6465 mL | |
| 5 mM | 0.2529 mL | 1.2647 mL | 2.5293 mL | |
| 10 mM | 0.1265 mL | 0.6323 mL | 1.2647 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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