| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 体外研究 (In Vitro) |
米托坦（1 nM-100 μM；6 天）会显着抑制 H295R 细胞的生长 [1]。在 TαT1 细胞中，米托坦（10-100 μM；6 或 48 小时）在 60 μM 至 80 μM 范围内显着增强 caspase 3/7 活性，同时以时间和剂量依赖性方式降低 TαT1 细胞活力。因为 TSH 和 TSH β 亚基 mRNA 表达使 caspase 3/7 活性从 40 μM 显着提高至 100 μM。米托坦（1-30 μM；24 小时；HepG2）以剂量依赖性方式刺激 CYP3A4 和 CYP2B6 基因的转录 [3]。在 HepaRG 中，米托坦（20 和 40 μM；6 小时）显着降低了每个细胞中性脂滴的数量，并且还显着降低了三甘油标记的脂滴，从而降低了 PLIN1 和 PLIN3 的表达水平 [4]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
H295R 细胞接种后早期，米托坦（440 mg/kg；腹腔注射或口服，每周 5 天，持续 7 周）显着减少异种移植物体积 [1]。
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| 细胞实验 |
细胞增殖测定[1]
细胞类型： H295R 细胞 测试浓度： 1 nM-100 μM 孵育时间： 6 天 实验结果： H295R 细胞增殖显着减少，IC50 为 22.8 μM。 细胞活力测定[2] 细胞类型： TαT1 细胞 测试浓度： 10、40、60、80 和 100 μM 孵育持续时间：6 或 48 小时 实验结果：10-80 μM 时细胞活力没有变化，但显着 ( P < 0.01），在 100 μM 孵育 6 小时后，细胞活力降低（-56%）。细胞活力在 10-60 μM 时没有变化，而在 60 μM (-31%; P < 0.05)、80 μM (-53%; P < 0.01) 和 100 μM (-75.5%; P < 0.01) 时显着改变减少了。 P < 0.01），孵育 48 小时后。 RT-PCR[3] 细胞类型： HepaRG 细胞和人肝细胞 测试浓度： 0.1、1、10、20 ，30 或 40 μM 孵育持续时间：24 或 48 小时 实验结果：CYP3A4 和 CYP2B6 的 mRNA 水平增加。 蛋白质印迹分析[4] 细胞类型： H295R 测试浓度： 20、40 和 50 μM 孵育持续时间：6 小时 实验结果：PLIN1 和 PLIN3 的表达水平降低。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： NOD/SCID/γcnull 小鼠（4 周龄；将 6 × 10⁶ 个 H295R 细胞皮下注射至右侧腹部）[1]
剂量： 440 mg/kg 给药途径： 腹腔注射或口服；每周 5 天，持续 7 周。 实验结果： 在 H295R 细胞接种后早期（第 13 天），异种移植瘤体积显著缩小。口服米托坦治疗的效果在 H295R 细胞接种后第 20 天变得不显著，而腹腔注射米托坦的效果持续至第 34 天。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服米托坦的生物利用度为40%。 约10%的给药剂量以水溶性代谢物的形式从尿液中排出，另有1%至17%的代谢物经胆汁排泄。 米托坦分布广泛，存在于体内大多数组织中。脂肪是其主要分布部位。 临床研究表明，口服米托坦后约有40%被吸收。每日服用5至15克后，血液中原药浓度为10至90微克/毫升，代谢物浓度为30至50微克/毫升。停药后，血浆中仍可检测到米托坦6至9周。虽然该药物存在于所有组织中，但脂肪是其主要储存部位。单次口服米托坦后，血浆中米托坦浓度峰值出现在3-5小时，药物在血浆和组织间的分布在12小时内完成。在一项针对肾上腺皮质癌患者的研究中，患者每日口服5-15克米托坦，血清米托坦浓度为7-90微克/毫升，血清米托坦代谢物浓度为29-54微克/毫升。米托坦及其代谢物的血清浓度在连续米托坦治疗约8周后似乎达到平台期，并且通常与该药物的治疗或毒性作用无关；然而，一些数据表明，肾上腺皮质癌患者的肿瘤消退与血清米托坦浓度高于 14 μg/mL 相关，而中枢神经系统不良反应与血清浓度高于 20 μg/mL 相关。 米托坦及其代谢物几乎分布于所有身体组织，脂肪是主要的储存部位；它们不会选择性地在肾上腺中蓄积。停用米托坦治疗后，血浆中米托坦及其代谢物的持续浓度可能是由于它们从脂肪和其他组织中缓慢释放所致。虽然在脑脊液中未检测到原形米托坦，但在脑脊液中检测到少量米托坦代谢物。 目前尚不清楚米托坦或其代谢物是否能通过胎盘或分布到乳汁中。 有关米托坦（共11种代谢物）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。 代谢/代谢物 米托坦经广泛的代谢——包括肝内和肝外代谢——不会以原形药物的形式经胆汁或尿液排出。米托坦的主要循环代谢物是1,1-(邻,对'-二氯二苯)乙酸（o,p'-DDA）。 在兔和人体内，邻,对'-二氯二苯乙酸已被鉴定为米托坦的主要尿代谢物。 口服米托坦后，代谢物邻,对'-二氯二苯乙酸及其单羟基化和二羟基化衍生物出现在尿液和粪便中。在人体血浆和组织中观察到不饱和代谢物邻,对'-DDE。 从四名接受邻,对'-DDD治疗的库欣综合征患者中采集了尿液样本。通过气相色谱-质谱联用技术在尿液样本中检测到了含甲基硫代基团的代谢物以及邻,对'-DDD的其他代谢物。这些含甲基硫代的代谢物在气相色谱图中的峰强度低于其他源自邻,对'-DDD代谢物的峰强度。尽管目前尚不清楚形成这些含甲基硫代代谢物的途径的生物学意义。…… 米托坦主要在肝脏和其他组织中代谢为邻,对'-二氯二苯基乙烯和乙酸酯衍生物；少量这些衍生物似乎会发生芳香族羟基化和甘氨酸结合。 有关米托坦（共6种代谢物）的更多代谢/代谢物（完整）数据，请访问HSDB记录页面。 DDD在胃和肠道中被吸收后，进入淋巴系统，并被输送到全身，最终整合到脂肪组织中。DDD的代谢主要通过肝脏和肾脏中的细胞色素P-450酶进行。其代谢产物，主要是DDA（双（对氯苯基）乙酸），经尿液排出。(L85) 消除途径：部分代谢产物（1%-17%）经胆汁排出，其余部分则储存在组织中。 半衰期：18-159天 生物半衰期 米托坦的血浆末端半衰期为18至159天，中位数为53天。 据报道，米托坦的血浆消除半衰期为18-159天。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
DDD的毒性至少通过四种机制产生，可能所有机制同时发挥作用。DDD会降低跨膜钾离子转运。DDD会抑制电压门控钠通道的失活。这些通道正常激活（开放），但失活（关闭）缓慢，从而干扰复极化过程中钠离子主动转运出神经轴突，导致神经元处于过度兴奋状态。DDD会抑制神经元腺苷三磷酸酶（ATPase），特别是Na+K+-ATPase和Ca2+-ATPase，它们在神经元复极化过程中起着至关重要的作用。DDD还会抑制神经中的钙调蛋白（一种钙介质）转运钙离子的能力，而钙离子对于神经递质的释放至关重要。所有这些被抑制的功能都会降低去极化的速率，并增加神经元对微弱刺激的敏感性，而这些微弱刺激在完全去极化的神经元中不会引起反应。 DDD 还被认为会通过模拟内源性激素并与雌激素和雄激素受体结合，对生殖系统产生不利影响。 (T10, L85) 肝毒性 接受常规剂量米托坦治疗的患者中，高达一半会出现血清转氨酶升高，但升高超过正常值上限5倍的情况并不常见（ 可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。 蛋白结合率 6% 毒性数据 LD50：113 mg/kg（口服，大鼠）(L138) 药物相互作用 由于米托坦会改变代谢，因此可能需要更高剂量的肾上腺皮质激素、糖皮质激素和盐皮质激素来治疗肾上腺功能不全。 同时使用中枢神经系统抑制剂和米托坦可能会产生叠加的中枢神经系统抑制作用。副作用。 米托坦可能抑制肾上腺对促肾上腺皮质激素的反应；这可能会干扰促肾上腺皮质激素的治疗效果。 据报道，米托坦可通过诱导肝微粒体酶的机制加速华法林的代谢，导致华法林的剂量需求增加。因此，当对服用香豆素类抗凝剂的患者使用米托坦时，医生应密切监测患者的抗凝剂剂量需求变化。此外，对于正在服用其他易受肝酶诱导影响的药物的患者，应谨慎使用米托坦。 |
| 参考文献 |
[1]. Doghman M, et al. Lack of long-lasting effects of mitotane adjuvant therapy in a mouse xenograft model of adrenocortical carcinoma. Mol Cell Endocrinol. 2013 Dec 5;381(1-2):66-9.
[2]. Zatelli MC, et al. Therapeutic concentrations of mitotane (o,p'-DDD) inhibit thyrotroph cell viability and TSH expression and secretion in a mouse cell line model. Endocrinology. 2010 Jun;151(6):2453-61. [3]. Takeshita A, Igarashi-Migitaka J, Koibuchi N, Mitotane induces CYP3A4 expression via activation of the steroid and xenobiotic receptor. J Endocrinol. 2013 Feb 15;216(3):297-305. [4]. Warde KM, et al. Mitotane Targets Lipid Droplets to Induce Lipolysis in Adrenocortical Carcinoma. Endocrinology. 2022 Sep 1;163(9):bqac102. |
| 其他信息 |
治疗用途
抗肿瘤药，激素类药物 米托坦适用于治疗无法手术切除的功能性和非功能性肾上腺皮质癌。/已包含在美国产品标签中/ 米托坦也用于治疗库欣综合征。/未包含在美国或加拿大产品标签中/ 一项研究评估了米托坦治疗肾上腺皮质癌的效果，共纳入88例患者（平均年龄46岁）；其中80例患者接受了手术治疗，59例患者同时接受了口服米托坦胶囊治疗，平均初始剂量为10克/天，平均维持剂量为7克/天，平均疗程为10.5个月。术后中位无病生存期为12.1个月。82%的患者出现肿瘤转移，最常见的转移部位是肺、肝和邻近器官。中位生存期为 14.5 个月，5 年生存率为 22%。年龄超过 40 岁以及诊断时存在转移是公认的预后不良的唯一因素。米托坦在 75% 的患者中控制了激素分泌。8 例接受米托坦治疗的患者肿瘤部分消退，但该药物对生存期没有显著影响。结论是，肾上腺皮质癌预后不良；米托坦治疗可能提供短暂的益处，尤其是在控制内分泌症状方面。 药物警告 /黑框警告/ 警告：Lysodren（米托坦片，USP）应在具有癌症化疗药物使用经验的合格医师的监督下使用。由于 Lysodren 的主要作用是抑制肾上腺功能，因此在休克或严重创伤后应立即暂时停用。在这种情况下应给予外源性类固醇，因为肾上腺功能减退可能不会立即开始分泌类固醇。 ……1999年至2005年间，17例接受肾上腺皮质癌（ACC）根治性切除术后接受米托坦治疗的连续患者，在基线和之后每3个月进行一次体格检查、常规实验室检查、米托坦浓度监测和激素水平检查，直至ACC复发或研究结束（2007年12月）。米托坦毒性分级采用NCI CTCAE标准。所有生化指标均在本中心检测，血浆米托坦浓度采用本中心自建的高效液相色谱法（HPLC）测定。所有患者的米托坦浓度均达到>14 mg/L，且无一例因毒性而永久停用米托坦；14例患者在逐渐减量后，米托坦浓度仍持续升高。所有患者均出现副作用，但可通过姑息治疗和调整激素替代疗法进行控制。米托坦影响肾上腺类固醇生成，对皮质醇和脱氢表雄酮硫酸酯（DHEAS）的抑制作用比对醛固酮的抑制作用更为显著。米托坦可引起甲状腺功能紊乱，类似中枢性甲状腺功能减退症；或在男性患者中抑制睾酮分泌。唾液和血清皮质醇水平以及总睾酮和游离睾酮水平的差异，是由于米托坦诱导的激素结合蛋白增加所致，这使得激素测量结果的解读变得复杂。……研究人员前瞻性地研究了7例接受米托坦治疗的肾上腺皮质癌患者。在开始米托坦治疗前以及治疗后1周和2周或更长时间，我们测定了患者的血小板计数、出血时间和整体凝血参数。所有患者在治疗前出血时间均正常。6例患者的出血时间延长（245-555秒）。四名患者表现出与阿司匹林样缺陷相符的血小板聚集反应。结论认为，米托坦可能导致具有临床意义的血小板功能缺陷。 80%的患者会出现胃肠道紊乱（厌食、恶心、呕吐和腹泻），这些症状通常是剂量限制因素。约40%的患者会出现中枢神经系统副作用（嗜睡和困倦，25%；头晕或眩晕，15%）。约15%的患者会出现皮炎。 有关米托坦（共28条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。 药效学 米托坦的给药会改变类固醇的外周代谢，导致血浆17-羟皮质类固醇水平降低，6-β-羟皮质醇水平升高，同时皮质类固醇水平保持正常。 |
| 分子式 |
C14H10CL4
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|---|---|
| 分子量 |
320.0412
|
| 精确质量 |
317.953
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| CAS号 |
53-19-0
|
| 相关CAS号 |
Mitotane-13C6;1261396-21-7;Mitotane-d8;2673270-14-7
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| PubChem CID |
4211
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| 外观&性状 |
Crystals from pentane or methanol
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
398.9±37.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
77-78 °C(lit.)
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| 闪点 |
194.2±23.9 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±0.9 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.599
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| LogP |
5.39
|
| tPSA |
0
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
0
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
18
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| 分子复杂度/Complexity |
248
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC([H])(C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1Cl)C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])Cl)Cl
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| InChi Key |
JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H10Cl4/c15-10-7-5-9(6-8-10)13(14(17)18)11-3-1-2-4-12(11)16/h1-8,13-14H
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| 化学名 |
1-chloro-2-[2,2-dichloro-1-(4-chlorophenyl)ethyl]benzene
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~312.46 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (7.81 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1246 mL | 15.6230 mL | 31.2461 mL | |
| 5 mM | 0.6249 mL | 3.1246 mL | 6.2492 mL | |
| 10 mM | 0.3125 mL | 1.5623 mL | 3.1246 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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