| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Mitotane targets the adrenal cortex. It specifically inhibits cells of the adrenal cortex and their production of hormones. Its mechanism of action is thought to involve, at least in part, lipotoxicity through accumulation of intracellular free cholesterol (FC). It can also have direct pituitary effects on corticotroph cells and can induce CYP3A4 gene expression via steroid and xenobiotic receptor (SXR) activation.
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| 体外研究 (In Vitro) |
米托坦（1 nM-100 μM；6 天）可显著抑制 H295R 细胞的生长 [1]。在 TαT1 细胞中，米托坦（10-100 μM；6 或 48 小时）在 60 μM 至 80 μM 的浓度范围内可显著增强 caspase 3/7 的活性，同时以时间和剂量依赖的方式降低 TαT1 细胞的活力。这是因为 TSH 和 TSH β 亚基 mRNA 的表达可显著提高 caspase 3/7 的活性（浓度范围为 40 μM 至 100 μM）。米托坦（1-30 μM；24 小时；HepG2 细胞）以剂量依赖的方式刺激 CYP3A4 和 CYP2B6 基因的转录 [3]。在HepaRG细胞中，米托坦（20和40 μM；6小时）显著降低了每个细胞中性脂滴的数量，并显著减少了甘油三酯标记的脂滴，进而降低了PLIN1和PLIN3的表达水平[4]。
体外实验表明，米托坦抑制肾上腺皮质细胞及其激素的产生，具有抗癌作用。其对类固醇生成和细胞活力的影响已在肾上腺皮质细胞系中得到证实。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在H295R细胞接种后早期，米托坦（440 mg/kg；腹腔注射或口服，每周5天，持续7周）可显著降低异种移植瘤的体积[1]。
在体内，米托坦用于治疗肾上腺皮质肿瘤。它是无法手术切除的功能性和非功能性肾上腺皮质癌姑息治疗的首选药物。它会引起中枢神经系统损伤，但不会引起骨髓抑制。它也可用于治疗库欣综合征。 |
| 酶活实验 |
可使用基于肾上腺皮质细胞系的细胞实验来评估米托坦的活性。用该化合物处理细胞后，测量类固醇生成抑制情况和细胞活力。同时评估其对激素生成和细胞增殖的影响。
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| 细胞实验 |
细胞增殖测定[1]
细胞类型： H295R 细胞 测试浓度： 1 nM-100 μM 孵育时间： 6 天 实验结果： H295R 细胞增殖显著降低，IC50 为 22.8 μM。 细胞活力测定[2] 细胞类型： TαT1 细胞 测试浓度： 10、40、60、80 和 100 μM 孵育时间： 6 或 48 小时 实验结果： 10-80 μM 浓度下细胞活力无变化，但在 100 μM 浓度下孵育 6 小时后，细胞活力显著降低（-56%）。在 10-60 μM 浓度下，细胞活力未发生改变；而在 60 μM (-31%; P < 0.05)、80 μM (-53%; P < 0.01) 和 100 μM (-75.5%; P < 0.01) 浓度下，细胞活力显著降低 (P < 0.01)，孵育 48 小时后。 RT-PCR[3] 细胞类型： HepaRG 细胞和人肝细胞 测试浓度： 0.1、1、10、20、30 或 40 μM 孵育时间： 24 或 48 小时 实验结果： CYP3A4 和 CYP2B6 的 mRNA 水平升高。 蛋白质印迹分析[4] 细胞类型： H295R 测试浓度： 20、40 和 50 μM 孵育时间： 6 小时 实验结果： PLIN1 和 PLIN3 的表达水平降低。 为了评估米托坦的细胞效应，用该化合物处理肾上腺皮质细胞，并测量激素生成抑制情况和细胞活力。评估其对类固醇生成酶和信号通路的影响。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： NOD/SCID/γcnull 小鼠（4 周龄；将 6 × 10⁶ 个 H295R 细胞皮下注射到右侧腹部）[1]
剂量： 440 mg/kg 给药途径： 腹腔注射或口服；每周 5 天，持续 7 周。 实验结果： 在 H295R 细胞接种后的早期时间点（第 13 天），异种移植瘤的体积显著缩小。口服米托坦治疗的效果在 H295R 细胞接种后第 20 天变得不显著，而腹腔注射米托坦的效果持续到第 34 天。 米托坦的体内研究通常涉及对肾上腺皮质癌患者的给药。评估该化合物对肿瘤大小、激素水平和生存率的影响。在动物模型中，评估其对肾上腺皮质功能和肿瘤生长的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
米托坦口服生物利用度为40%。约10%的给药剂量以水溶性代谢物的形式经尿液排出，另有1%至17%的代谢物经胆汁排出。米托坦分布广泛，存在于体内大多数组织中。脂肪组织是其主要分布部位。临床研究表明，口服米托坦后约40%被吸收。每日服用5至15克后，血液中原药浓度为10至90 μg/mL，代谢物浓度为30至50 μg/mL。停药后，米托坦仍可在血浆中检测到6至9周。尽管药物存在于所有组织中，但脂肪组织是其主要储存部位。口服米托坦后，血浆浓度峰值出现在单次给药后3-5小时，药物在血浆和组织间的分布在12小时内完成。在一项肾上腺皮质癌患者的研究中，患者每日口服5-15克米托坦，导致血清米托坦浓度为7-90微克/毫升，血清米托坦代谢物浓度为29-54微克/毫升。米托坦及其代谢物的血清浓度在连续服用米托坦约8周后似乎达到平台期，且通常与药物的治疗或毒性作用无关；然而，一些数据表明，肾上腺皮质癌患者的肿瘤消退与血清米托坦浓度高于14微克/毫升相关，而中枢神经系统不良反应与血清浓度高于20微克/毫升相关。米托坦及其代谢物分布于几乎所有身体组织中，脂肪组织是其主要储存部位。它们不会选择性地在肾上腺中蓄积。米托坦及其代谢物在停药后仍能维持较高的血浆浓度，这可能是由于它们从脂肪组织和其他组织中缓慢释放所致。虽然在脑脊液 (CSF) 中未检测到原形米托坦，但在脑脊液中检测到了痕量的米托坦代谢物。目前尚不清楚米托坦或其代谢物是否能通过胎盘或分布到乳汁中。有关米托坦（11 种代谢物）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。米托坦经历广泛的代谢——包括肝内和肝外代谢——并且不会以原形经胆汁或尿液排出。米托坦的主要循环代谢物是 1,1-(邻,对'-二氯二苯基)乙酸 (o,p'-DDA)。在兔和人体内，邻,对'-二氯二苯乙酸已被鉴定为米托坦的主要尿代谢物。口服米托坦后，代谢物邻,对'-二氯二苯乙酸及其单羟基化和二羟基化衍生物会出现在尿液和粪便中。不饱和代谢物邻,对'-DDE已在人血浆和组织中被观察到。 我们收集了四名接受邻,对'-DDD治疗的库欣综合征患者的尿液样本。通过气相色谱-质谱联用技术，在尿液样本中检测到了含甲基硫基的代谢物以及其他邻,对'-DDD代谢物。这些含甲基硫基的代谢物在气相色谱图中的峰强度低于其他邻,对'-DDD衍生的代谢物。目前尚不清楚这些含甲基硫基代谢物形成途径的生物学意义。…… 米托坦主要在肝脏和其他组织中代谢为邻、对'-二氯二苯乙烯和乙酸衍生物；少量这些衍生物似乎会发生芳香族羟基化和甘氨酸结合。 有关米托坦（共6种代谢物）更完整的代谢物数据，请访问HSDB记录页面。 DDD在胃肠道吸收后进入淋巴系统，并被运输至全身，最终整合到脂肪组织中。DDD的代谢主要由肝脏和肾脏中的细胞色素P-450酶完成。其代谢物，主要是DDA（双（对氯苯基）乙酸），经尿液排出。 (L85) 消除途径：部分代谢物（1%-17%）经胆汁排泄，其余部分储存于组织中。 半衰期：18-159天 生物半衰期 米托坦的终末血浆半衰期为18至159天，中位数为53天。 据报道，米托坦的血浆消除半衰期为18-159天。 米托坦的分子式为C14H10Cl4，分子量为320.04，CAS号为53-19-0。该化合物是杀虫剂DDD的衍生物，可溶于有机溶剂，纯度通常>98%。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
DDD 的毒性至少通过四种机制产生，可能全部同时发生。DDD 会降低跨膜钾离子转运。DDD 会抑制电压门控钠通道的失活。这些通道通常激活（开放）但失活（关闭）缓慢，从而干扰复极化过程中钠离子主动转运出神经轴突，导致神经元过度兴奋。DDD 会抑制神经元腺苷三磷酸酶（ATPase），特别是 Na+K+-ATPase 和 Ca2+-ATPase，它们在神经元复极化中起着至关重要的作用。DDD 还会抑制神经元中钙调蛋白（一种钙介质）转运钙离子的能力，而钙离子对于神经递质的释放至关重要。所有这些被抑制的功能都会降低去极化的速率，并增加神经元对微弱刺激的敏感性，而这些微弱刺激在完全去极化的神经元中不会引起反应。 DDD 也被认为会通过模拟内源性激素并与雌激素和雄激素受体结合而对生殖系统产生不良影响。(T10, L85) 肝毒性 接受标准剂量米托坦治疗的患者中，高达一半会出现血清转氨酶升高，但超过正常值上限 5 倍的情况并不常见（ 概率评分：E（未经证实但怀疑是临床上显著肝损伤的罕见原因））。 蛋白结合率 6% 毒性数据 LD50：113 mg/kg（口服，大鼠）(L138) 药物相互作用 由于米托坦会改变代谢，因此可能需要更高剂量的皮质类固醇、糖皮质激素和盐皮质激素来治疗肾上腺功能不全。 同时使用中枢神经系统抑制剂和米托坦可能产生叠加的中枢神经系统抑制作用。副作用。 米托坦可能抑制肾上腺对促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的反应；这可能会干扰 ACTH 的治疗效果。 据报道，米托坦可通过诱导肝微粒体酶加速华法林的代谢，导致华法林剂量需求增加。因此，当使用米托坦时，医生应密切监测服用香豆素类抗凝剂的患者，以观察抗凝剂剂量需求的变化。此外，对于服用其他易诱导肝酶的药物的患者，应谨慎使用米托坦。 米托坦可引起中枢神经系统损伤，但不会引起骨髓抑制。它可能引起严重的副作用，包括胃肠道紊乱、神经系统症状和肾上腺功能不全。它是一种强效药物，治疗期间需要密切监测。 |
| 参考文献 |
[1]. Doghman M, et al. Lack of long-lasting effects of mitotane adjuvant therapy in a mouse xenograft model of adrenocortical carcinoma. Mol Cell Endocrinol. 2013 Dec 5;381(1-2):66-9.
[2]. Zatelli MC, et al. Therapeutic concentrations of mitotane (o,p'-DDD) inhibit thyrotroph cell viability and TSH expression and secretion in a mouse cell line model. Endocrinology. 2010 Jun;151(6):2453-61. [3]. Takeshita A, Igarashi-Migitaka J, Koibuchi N, Mitotane induces CYP3A4 expression via activation of the steroid and xenobiotic receptor. J Endocrinol. 2013 Feb 15;216(3):297-305. [4]. Warde KM, et al. Mitotane Targets Lipid Droplets to Induce Lipolysis in Adrenocortical Carcinoma. Endocrinology. 2022 Sep 1;163(9):bqac102. |
| 其他信息 |
治疗用途
米托坦是一种抗肿瘤药物和激素类药物。它适用于治疗无法切除的功能性和非功能性肾上腺皮质癌。/已包含在美国产品标签中/ 米托坦也用于治疗库欣综合征。/未包含在美国或加拿大产品标签中/ 一项评估米托坦治疗肾上腺皮质癌疗效的研究纳入了88例患者（平均年龄46岁）；其中80例患者接受了手术治疗，59例患者同时服用口服米托坦胶囊。平均初始剂量为10克/天，平均维持剂量为7克/天，平均治疗持续时间为10.5个月。术后中位无病生存期为12.1个月。82%的患者出现肿瘤转移，最常见的转移部位是肺、肝和邻近器官。中位生存期为14.5个月，5年生存率为22%。年龄超过40岁和诊断时存在转移是已知的唯一预后不良因素。米托坦可控制75%患者的激素分泌。在8例接受米托坦治疗的患者中，肿瘤部分消退，但该药物对生存期无显著影响。结论是肾上腺皮质癌预后不良；米托坦治疗可能提供短暂的益处，尤其是在控制内分泌症状方面。 药物警告 /黑框警告/ 警告：Lysodren（米托坦片，USP）应在具有癌症化疗药物使用经验的合格医师的指导下使用。由于Lysodren的主要作用是抑制肾上腺功能，因此在休克或严重创伤后应立即暂时停用。在这种情况下，应给予外源性类固醇，因为肾上腺功能不全可能不会立即启动类固醇分泌。 …1999年至2005年间，17例接受肾上腺皮质癌（ACC）根治性切除术并接受米托坦治疗的连续患者，从基线开始每3个月接受一次体格检查、常规实验室检查、米托坦浓度监测和激素水平监测，直至ACC复发或研究结束（2007年12月）。米托坦毒性分级采用美国国家癌症研究所（NCI）通用不良事件评价标准（CTCAE）。所有生化指标均在我中心检测，血浆米托坦浓度采用我中心自主研发的高效液相色谱（HPLC）法测定。所有患者的米托坦浓度均达到>14 mg/L，且无一例因毒性反应而永久停药；14例患者在逐渐减量后，米托坦浓度仍持续升高。所有患者均出现副作用，但通过姑息治疗和调整激素替代疗法均可有效控制。米托帕诺会影响肾上腺类固醇的生成，对皮质醇和硫酸脱氢表雄酮 (DHEAS) 的抑制作用比对醛固酮的抑制作用更为显著。米托帕诺可引起甲状腺功能障碍，类似于中枢性甲状腺功能减退症；或抑制男性患者的睾酮分泌。唾液和血清皮质醇水平以及总睾酮和游离睾酮水平的差异是由于米托坦诱导的激素结合蛋白增加所致，这使得激素测量结果的解读变得复杂。……研究人员前瞻性地研究了7例接受米托坦治疗的肾上腺皮质癌患者。在开始米托坦治疗前以及治疗后1周和2周或更长时间，测量了血小板计数、出血时间和总体凝血参数。所有患者在治疗前出血时间均正常。6例患者出血时间延长（245-555秒）。4例患者表现出与阿司匹林样缺陷一致的血小板聚集反应。结论是，米托坦可能导致具有临床意义的血小板功能障碍。 80% 的患者出现胃肠道紊乱（厌食、恶心、呕吐和腹泻），这些症状通常是剂量限制因素。约 40% 的患者出现中枢神经系统副作用（嗜睡和困倦，25%；头晕或眩晕，15%）。约 15% 的患者出现皮炎。有关米托坦（共 28 例）的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。 药效学 米托坦给药会改变外周类固醇代谢，导致血浆 17-羟皮质类固醇水平降低和 6-β-羟皮质类固醇水平升高，而皮质类固醇水平保持正常。 米托坦（Lysodren）是一种肾上腺皮质溶解剂，用于治疗肾上腺皮质肿瘤和库欣综合征。它是治疗无法手术的肾上腺皮质癌的首选药物。它能特异性地抑制肾上腺皮质细胞。 |
| 分子式 |
C14H10CL4
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|---|---|
| 分子量 |
320.0412
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| 精确质量 |
317.953
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| CAS号 |
53-19-0
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| 相关CAS号 |
Mitotane-13C6;1261396-21-7;Mitotane-d8;2673270-14-7
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| PubChem CID |
4211
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| 外观&性状 |
Crystals from pentane or methanol
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
398.9±37.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
77-78 °C(lit.)
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| 闪点 |
194.2±23.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±0.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.599
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| LogP |
5.39
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| tPSA |
0
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
0
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
18
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| 分子复杂度/Complexity |
248
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC([H])(C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1Cl)C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])Cl)Cl
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| InChi Key |
JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H10Cl4/c15-10-7-5-9(6-8-10)13(14(17)18)11-3-1-2-4-12(11)16/h1-8,13-14H
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| 化学名 |
1-chloro-2-[2,2-dichloro-1-(4-chlorophenyl)ethyl]benzene
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~312.46 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (7.81 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1246 mL | 15.6230 mL | 31.2461 mL | |
| 5 mM | 0.6249 mL | 3.1246 mL | 6.2492 mL | |
| 10 mM | 0.3125 mL | 1.5623 mL | 3.1246 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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