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MKC3946

别名: MKC3946; MKC 3946; MKC-3946
目录号: V3985 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
MKC3946 (MKC-3946) 是一种有效的可溶性 IRE1α RNase 抑制剂，具有潜在的抗癌活性。
MKC3946 CAS号: 1093119-54-0
产品类别: IRE1
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
MKC3946(also known as MKC-3946) is a soluble and strong IRE1α RNase inhibitor with possible anticancer properties. The ability of cancer cells to withstand stress caused by the build-up of misfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER) is dependent on the unfolded protein response (UPR). A major UPR branch, the IRE1α-XBP1 pathway, is triggered in a large number of cancers. The IRE1α RNase inhibitor [MKC-3946, 2-hydroxy-1-naphthaldehyde (HNA)] demonstrated cytotoxicity towards AML cells and prevented the splicing of XBP1 mRNA. At least in part, the inhibition of IRE1α resulted in caspase-dependent apoptosis and G1 cell cycle arrest through the control of chaperone proteins, G1 phase controlling proteins (p21cip1, p27kip1, and cyclin D1), and Bcl-2 family proteins. The IRE1α inhibitors did not inhibit the growth of murine bone marrow cells with Xbp1 deletion. AML cytotoxicity linked to p-JNK induction and p-PI3K and p-MAPK reduction was observed when HNA was combined with either bortezomib or AS2O3. AML cells expressed more miRs, including miR-34a, when IRE1α RNase activity was inhibited. The cell became resistant to HNA when miR-34a was inhibited. Our findings clearly indicate that one promising therapeutic strategy for treating AML is to target pro-survival pathways driven by IRE1α.
生物活性&实验参考方法
靶点
IRE1α endoribonuclease
MKC-3946 causes mild growth inhibition in MM cell lines while having no harmful effects on healthy mononuclear cells. Crucially, it amplifies the cytotoxicity caused by 17-AAG or bortezomib considerably, even when external IL-6 or bone marrow stromal cells are present. XBP1s is induced by both 17-AAG and bortezomib, indicating ER stress, which is inhibited by MKC-3946. MKC-3946 increases the apoptosis brought on by these agents and is linked to an increase in CHOP. Treatment with MKC-3946 does not impede the function of IRE1α kinase or the binding of activated IRE1α to TRAF2 and subsequent JNK signaling[1].
体外研究 (In Vitro)
MKC-3946 causes mild growth inhibition in MM cell lines while having no harmful effects on healthy mononuclear cells. Crucially, it amplifies the cytotoxicity caused by 17-AAG or bortezomib considerably, even when external IL-6 or bone marrow stromal cells are present. XBP1s is induced by both 17-AAG and bortezomib, indicating ER stress, which is inhibited by MKC-3946. MKC-3946 increases the apoptosis brought on by these agents and is linked to an increase in CHOP. Treatment with MKC-3946 does not impede the function of IRE1α kinase or the binding of activated IRE1α to TRAF2 and subsequent JNK signaling[1].
MKC3946 是一种新型的 IRE1 核糖核酸酶小分子抑制剂。 [1]
该化合物在体外非常不稳定；然而，其两个主要水解前体之一，2-羟基-1-萘甲醛 (HNA)，保留了 IRE1α RNase 抑制活性。 [1]
与 MKC3946 相比，在衣霉素 (TM) 诱导 NB4 急性髓系白血病细胞激活后，HNA 显示出相同或更强的抑制 IRE1α 将 XBP1 切割成活性剪接形式 (XBP1s) 的能力。 [1]
HNA 在 AML 细胞系和 AML 患者样本中剂量依赖性地抑制 TM 诱导的 XBP1s 表达。 [1]
HNA 显著降低了 AML 细胞系（平均 GI50=31 μM, n=8）和 AML 患者样本（平均 GI50=35 μM, n=18）的细胞活力，与未处理的对照样本相比。 [1]
HNA 对来自患者的 AML 细胞在软琼脂中的克隆形成生长有显著的抑制作用（平均 GI50=6 μM, n=6）。 [1]
相比之下，HNA 对正常人骨髓单个核细胞的毒性非常低（平均 GI50=123 μM, n=4）。 [1]
HNA 处理 AML 细胞可诱导 caspase 依赖性凋亡，增加 cleaved PARP 和 caspase-3，下调促生存 Bcl-2 家族成员（Bcl-2 和 Bcl-xl），上调促凋亡蛋白 Bim，增加 G1 期调节因子（p21cip1, p27kip1），并降低 cyclin D1 水平。 [1]
HNA 处理增加了伴侣蛋白 CHOP 的 mRNA 和蛋白水平，同时下调了其他伴侣基因（Calnexin、HERPUD1、DNAJC3、DNAJB9、EDEM）。 [1]
HNA 与硼替佐米或三氧化二砷 (AS2O3) 联用，可协同抑制 AML 细胞（NB4 和原代样本 #19）的生长。 [1]
体内研究 (In Vivo)
MKC-3946 significantly inhibits the growth of MM cells in a model of in vivo ER stress by inhibiting XBP1 splicing[1].
细胞实验
For three hours, RPMI 8226 cells are either treated with or without Tm (5 μg/mL) in addition to MKC-3946 (0-10μM). After extracting total RNA, XBP1 and β-actin mRNA are assessed via RT-PCR.
细胞活力测定 (MTT法)： 将细胞（例如，每孔 10,000 个）接种到 96 孔板中，然后暴露于不同浓度的 HNA。72 小时后，使用 MTT 法检测细胞活力。 [1]
软琼脂克隆形成实验： 将 AML 患者样本暴露于含有 HNA 的软琼脂中，以评估克隆形成生长抑制。 [1]
Annexin V/碘化丙啶凋亡检测： 用 HNA（例如，25 μM，50 μM）处理 AML 细胞 24 小时，用 Annexin V 和 PI 染色，并通过流式细胞术分析以评估凋亡。 [1]
细胞周期分析： 用 HNA（例如，25 μM，50 μM）处理 AML 细胞 24 小时，用 PI 染色，并通过流式细胞术分析以确定细胞周期分布。 [1]
蛋白质印迹法 (Western Blot)： 裂解处理过的细胞（例如，用 25 μM 或 50 μM HNA 处理 24 或 48 小时的 NB4 细胞），蛋白质通过 SDS-PAGE 分离，转印至膜上，并用针对 cleaved PARP、cleaved caspase-3、Bcl-2 家族蛋白、细胞周期调节因子和伴侣蛋白等靶标的抗体进行检测。β-actin 用作上样对照。 [1]
定量实时荧光定量 PCR (QRT-PCR)： 从用化合物（例如，HNA、衣霉素）处理过的细胞中提取 RNA。合成 cDNA 并用于 QRT-PCR，以检测 XBP1（未剪接和剪接形式）、伴侣基因（CHOP、Calnexin、HERPUD1、DNAJC3、DNAJB9、EDEM）和 microRNA（pre-miR-17、-21、-34a、-96、-147、-150）的 mRNA 水平。使用 GAPDH 作为内参进行标准化。 [1]
XBP1 剪接测定 (RT-PCR 和凝胶电泳)： 用衣霉素（加或不加 IRE1α 抑制剂）处理细胞。提取 RNA，进行逆转录，并使用跨 XBP1 剪接位点的引物进行 PCR。PCR 产物（未剪接的 XBP1u 和剪接的 XBP1s）通过凝胶电泳分离以可视化剪接抑制情况。 [1]
MicroRNA 拮抗剂转染： 将针对 miR-34a 的小 RNA 拮抗剂或对照 RNA 瞬时转染到 AML 细胞系（K562、NB4、U937）中。通过 QRT-PCR 在 pre-miR 和成熟 miR 水平验证敲低效率。然后处理转染的细胞并用 MTT 法评估细胞活力。 [1]
动物实验
CB17 SCID 小鼠（48-54 日龄）在第 0 天皮下注射 1×10⁷ 个 RPMI 8226 细胞与 Matrigel 混合液后，从第 1 天开始接受为期 21 天的治疗。小鼠被随机分为四组（每组 n=8），分别接受以下治疗：每日腹腔注射 100 mg/kg MKC-3946；每周两次静脉注射 0.15 mg/kg 硼替佐米；腹腔注射 MKC-3946 联合静脉注射硼替佐米；以及腹腔注射 10% HPBCD 生理盐水作为溶剂对照。当肿瘤长度达到 1.5 cm 时，对小鼠实施安乐死。每 3-4 天使用游标卡尺测量肿瘤体积。从治疗开始至小鼠死亡，评估其生存情况。
参考文献

[1]. Inhibition of IRE1α-driven pro-survival pathways is a promising therapeutic application in acute myeloid leukemia. Oncotarget. 2016 Apr 5;7(14):18736-49.

[2]. IRE1 inhibition perturbs the unfolded protein response in a pancreatic β-cell line expressing mutant proinsulin, but does not sensitize the cells to apoptosis. BMC Cell Biol. 2014 Jul 10;15:29.

[3]. Blockade of XBP1 splicing by inhibition of IRE1α is a promising therapeutic option in multiple myeloma. Blood. 2012 Jun 14;119(24):5772-81.
其他信息
MKC3946 是一种 IRE1α RNase 抑制剂，最初被发现对多发性骨髓瘤具有强大的抗增殖活性。[1] 其水解前体 HNA 是一种稳定且活性良好的化合物，本研究将其用于探究 IRE1α 在急性髓系白血病 (AML) 中的功能。[1] 这些化合物通过抑制 IRE1α RNase 活性，阻断未折叠蛋白反应 (UPR) 的促生存通路，诱导内质网应激，并促进 AML 细胞凋亡。[1] 其抗白血病作用至少部分是通过阻止 IRE1α 对肿瘤抑制性 microRNA（例如 miR-34a）的切割来实现的，从而导致这些 microRNA 的积累，并最终下调致癌靶点的表达。 [1]
该研究表明，靶向IRE1α驱动的促生存通路是治疗急性髓系白血病的一种有前景的治疗方法。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C21H20N2O3S
分子量
380.46
精确质量
380.119
元素分析
C, 66.30; H, 5.30; N, 7.36; O, 12.62; S, 8.43
CAS号
1093119-54-0
相关CAS号
1093119-54-0
PubChem CID
59599728
外观&性状
White to yellow solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
591.6±50.0 °C at 760 mmHg
闪点
311.6±30.1 °C
蒸汽压
0.0±1.7 mmHg at 25°C
折射率
1.695
LogP
3.17
tPSA
89.1
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
3
重原子数目
27
分子复杂度/Complexity
552
定义原子立体中心数目
0
SMILES
S1C(=C([H])C([H])=C1C(N1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H])=O)C1C([H])=C([H])C2C(C([H])=O)=C(C([H])=C([H])C=2C=1[H])O[H]
InChi Key
IVQVBMWPWPTSNO-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C21H20N2O3S/c1-22-8-10-23(11-9-22)21(26)20-7-6-19(27-20)15-2-4-16-14(12-15)3-5-18(25)17(16)13-24/h2-7,12-13,25H,8-11H2,1H3
化学名
2-hydroxy-6-[5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)thiophen-2-yl]naphthalene-1-carbaldehyde
别名
MKC3946; MKC 3946; MKC-3946
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ≥30 mg/mL
Water: N/A
Ethanol: N/A
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (5.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.6284 mL 13.1420 mL 26.2840 mL
5 mM 0.5257 mL 2.6284 mL 5.2568 mL
10 mM 0.2628 mL 1.3142 mL 2.6284 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • MKC3946

    MKC-3946 is an IRE1α endoribonuclease inhibitor, which triggers modest cytotoxicity in MM cells.2012 Jun 14;119(24):5772-81.

  • MKC3946

    MKC-3946 blocks XBP1 splicing and enhances cytotoxicity induced by bortezomib or 17-AAG.2012 Jun 14;119(24):5772-81.

  • MKC3946

    MKC-3946 enhances ER stress-mediated apoptosis induced by bortezomib or 17-AAG.2012 Jun 14;119(24):5772-81.

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