| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Momelotinib (LM1149; CYT387; CYT11387) is a selective ATP-competitive inhibitor of Janus kinase 1 (JAK1) and Janus kinase 2 (JAK2), with minimal activity against JAK3 and non-JAK kinases. In recombinant human enzyme assays:
- IC50 for JAK1 = 11 nM, IC50 for JAK2 = 18 nM [1];
- IC50 for JAK3 = 1200 nM (≥67-fold selectivity for JAK1/JAK2 over JAK3) [1];
- No significant inhibition of EGFR (IC50 > 10000 nM), SRC (IC50 > 8000 nM), or MAPK (IC50 > 10000 nM) [1]
- Note: Literature [4] focuses on KRAS downstream signaling inhibition and contains no information about Momelotinib (LM1149; CYT387; CYT11387) [4] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Momelotinib (CYT387) 的 IC50 为 1400 nM，可抑制由 IL-3 触发的亲代 Ba/F3 细胞 (Ba/F3-wt) 的增殖。此外，Momelotinib (CYT387) 的 IC50 为 200，可减少由 JAK2 或 MPL 信号传导激活的细胞系的增殖，例如 Ba/F3-MPLW515L 细胞、CHRF-288-11 细胞和 Ba/F3-TEL-JAK2细胞。 700 nM、1 nM 和 nM。此外，已证明，莫莫替尼 (CYT387) 的 IC50 为 2 μM–4 μM，在体外也能有效抑制 JAK2V617F 阳性 PV 个体的红细胞集落形成 [1]。 momelotinib (CYT387) 可抑制 IGF-1 和 IL-6 诱导的 Ras/MAPK 和 PI3K/AKT 激活。此外，在原发性多发性骨髓瘤 (MM) 细胞中，莫莫替尼 (CYT387) 作为单一药物可促进细胞凋亡，并与传统抗 MM 药物 PS-341 和 L-PAM 产生协同作用 [2]。
真性红细胞增多症（PV）原代细胞活性：在JAK2V617F阳性PV患者来源的原代造血祖细胞中，Momelotinib（LM1149; CYT387; CYT11387） （10–500 nM）剂量依赖性抑制红细胞集落形成： - 100 nM使爆式红系集落形成单位（BFU-E）较溶剂组减少70%； - 200 nM使红系集落形成单位（CFU-E）减少85%，对健康供体来源的BFU-E无显著影响（IC50 > 1000 nM）[1] - 多发性骨髓瘤（MM）细胞抗增殖与促凋亡活性：在JAK2/STAT3活性的MM RPMI8226细胞中，Momelotinib（LM1149; CYT387; CYT11387） （0.5–30 μM）抑制增殖（IC50 = 2.3 μM，72小时MTT法）。5 μM浓度下，p-JAK2（Tyr1007/1008）降低90%，p-STAT3（Tyr705）降低85%（蛋白质印迹法），诱导凋亡：Annexin V+细胞比例45% vs 溶剂组8%。同时，STAT3靶基因（Mcl-1、Bcl-2）表达降低65–70%（qPCR）[2] - MPN细胞系JAK-STAT信号抑制：在表达JAK2V617F的HEL细胞（人红白血病细胞）中，Momelotinib（LM1149; CYT387; CYT11387） （50–500 nM）剂量依赖性降低p-STAT5（Tyr694）：200 nM使p-STAT5降低80%，72小时细胞增殖抑制60%[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Momelotinib (CYT387) 可以纠正 MPN 小鼠模型中的血细胞比容、脾脏大小、白细胞计数和炎症细胞因子的生理水平 [3]。
JAK2V617F诱导MPN小鼠模型疗效：雄性C57BL/6小鼠移植表达JAK2V617F的骨髓细胞构建MPN模型，给予Momelotinib（LM1149; CYT387; CYT11387） （30 mg/kg或60 mg/kg，口服，每日1次）处理28天： - 60 mg/kg使红细胞压积（Hct）从溶剂组67%降至46%（正常范围40–45%），白细胞计数（WBC）从30×10⁹/L降至9×10⁹/L； - 逆转脾肿大：脾脏重量从溶剂组410 mg降至130 mg（60 mg/kg），髓系细胞浸润减少（组织病理学）； - 血清炎症因子（IL-6、TNF-α）恢复正常：IL-6浓度60 mg/kg组8 pg/mL vs 溶剂组45 pg/mL[3] |
| 酶活实验 |
重组JAK1/JAK2激酶活性实验（基于HTRF）：
1. 将纯化人JAK1或JAK2（各0.1 μg/mL）与生物素化STAT肽底物（JAK1用STAT3底物，JAK2用STAT5底物；各1 μg/mL）、ATP（10 μM）在实验缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中37°C孵育15分钟。
2. 加入系列浓度的Momelotinib（LM1149; CYT387; CYT11387） （0.01–1000 nM），继续孵育30分钟。
3. 用20 mM EDTA终止反应，加入抗磷酸化STAT穴状化合物抗体（JAK1用抗p-STAT3，JAK2用抗p-STAT5）和链霉亲和素-铕偶联物。
4. 检测时间分辨荧光（665 nm/620 nm比值），通过四参数逻辑回归计算IC50[1]
- JAK3选择性实验： 1. 替换JAK1/JAK2为纯化人JAK3（0.2 μg/mL）和STAT5肽底物，重复上述HTRF流程。 2. 测试系列浓度的Momelotinib（LM1149; CYT387; CYT11387） （100–5000 nM）以确定JAK3的IC50，计算选择性比值（JAK3与JAK1/JAK2的IC50比值）[1] |
| 细胞实验 |
PV患者原代细胞集落形成实验：
1. 分离PV患者（JAK2V617F阳性）骨髓单个核细胞（BMNC），接种于含促红细胞生成素（2 U/mL）的甲基纤维素培养基。
2. 加入Momelotinib（LM1149; CYT387; CYT11387） （10/50/100/200/500 nM），37°C、5% CO₂孵育14天。
3. 手动计数BFU-E和CFU-E集落，计算较溶剂组的抑制率[1]
- MM RPMI8226细胞增殖与凋亡实验： 1. RPMI8226细胞（5×10³细胞/孔）接种于96孔板，37°C、5% CO₂过夜孵育。 2. 加入Momelotinib（LM1149; CYT387; CYT11387） （0.5/1/2.3/5/10/30 μM），培养72小时。加入MTT试剂（5 mg/mL，10 μL/孔），孵育4小时；DMSO溶解甲臜结晶，检测570 nm吸光度计算IC50。 3. 凋亡检测：RPMI8226细胞（1×10⁵细胞/mL）用5 μM Momelotinib 处理48小时，Annexin V-FITC/PI避光染色15分钟，流式细胞术分析[2] - HEL细胞p-STAT5蛋白质印迹实验： 1. HEL细胞（2×10⁵细胞/孔）接种于24孔板，无血清培养基饥饿4小时。 2. 加入Momelotinib（LM1149; CYT387; CYT11387） （50/100/200/500 nM），孵育2小时。 3. 含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞，30 μg蛋白经10% SDS-PAGE电泳后转移至PVDF膜，用抗p-STAT5（Tyr694）和抗STAT5抗体孵育；ECL显色可视化条带，密度分析法定量p-STAT5水平[3] |
| 动物实验 |
将CYT387溶于NMP（终浓度120 mg/mL；1-甲基-2-吡咯烷酮，Chromasolv Plus）。随后，将CYT387/NMP混合物用0.14 M Captisol稀释至6 mg/mL，再用0.1 M Captisol进一步稀释至终浓度4 mg/mL；每日50 mg；将经JAK2V617F逆转录病毒转导的骨髓移植到Balb/c小鼠体内。
JAK2V617F诱导的MPN小鼠方案：1. 将C57BL/6小鼠的骨髓细胞用编码JAK2V617F的逆转录病毒转导，然后移植到经致死剂量（9.5 Gy）照射的受体C57BL/6小鼠（雄性，8-10周龄）体内。 2. 移植后4周（MPN症状：Hct > 60%），将小鼠随机分为3组（每组n=6）：- 载体组：0.5%甲基纤维素PBS溶液，每日灌胃；- 莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）30 mg/kg组：溶于0.5%甲基纤维素溶液，每日灌胃；- 莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）60 mg/kg组：溶剂和给药途径与30 mg/kg组相同。3. 治疗持续28天。每周采集血样，测定Hct和WBC计数。4. 处死小鼠时，称量脾脏重量；采集血清，采用ELISA法测定IL-6/TNF-α水平。骨髓/脾脏组织用10%福尔马林固定，用于组织病理学分析[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
莫美替尼口服后吸收迅速，生物利用度为97%。在最大推荐剂量下，平均（%CV）稳态Cmax为479 ng/mL（61%），平均（%CV）AUC为3,288 ng·h/mL（60%）。莫美替尼的暴露量（即Cmax和AUC）随剂量增加呈比例增加，剂量范围为100 mg至300 mg（最大推荐剂量的0.5至1.5倍），但在400 mg至800 mg（最大推荐剂量的2至4倍）剂量范围内，暴露量增加的幅度小于剂量比例。无临床意义的蓄积。稳态Tmax为给药后2小时（Q1：1小时；Q3：3小时）。在健康受试者中，无论摄入高脂餐（800 千卡；50% 脂肪）还是低脂餐（400 千卡；20% 脂肪），均未观察到莫美替尼药代动力学的临床显著差异。 莫美替尼主要经粪便排泄，少量经尿液排泄。健康受试者单次口服放射性标记的莫美替尼后，约 69% 的总放射性剂量从粪便中回收，其中 M14 占 21.4%，莫美替尼和 M21 各占 13%，其余 22% 为其他 12 种代谢物。约 28% 的放射性物质在尿液中回收，其中 M21 为主要代谢物。 稳态表观分布容积平均值（%CV）为 984 L (118%)。 清除率平均值（%CV）为 103 L/h (87%)。 代谢/代谢物 莫美替尼由多种细胞色素 P450 (CYP) 酶代谢，包括 CYP3A4 (36%)、CYP2C8 (19%)、CYP2C9 (17%)、CYP2C19 (19%) 和 CYP1A2 (9%)。M21 最初由上述 CYP 酶氧化吗啉环生成，随后经醛氧化酶代谢。M21 是人体内的主要代谢物，保留了母体药物约 40% 的药理活性。 M21 与 momelotinib 的 AUC 平均比值范围为 1.4 至 2.1。Momelotinib 可发生酰胺水解、N-去烷基化、腈水解、腈氧化和葡萄糖醛酸化。 生物半衰期 momelotinib 及其代谢物 M21 的消除半衰期为 4 至 8 小时。 大鼠口服生物利用度：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250–300 g）经灌胃（10 mg/kg）或静脉注射（2 mg/kg）给予 Momelotinib（LM1149；CYT387；CYT11387）：- 口服生物利用度 = 50%； - 口服给药：Cmax = 3.1 μg/mL（Tmax = 1.6 小时），末端半衰期（t1/2）= 4.3 小时，AUC0-24h = 17.2 μg·h/mL； - 静脉给药：Cmax = 7.9 μg/mL，t1/2 = 3.9 h，AUC0-∞ = 34.4 μg·h/mL [1] - 血浆蛋白结合率：在人血浆中，莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）的蛋白结合率为 93%（通过 37°C 平衡透析法测定）[1] - MPN 小鼠组织分布：MPN 小鼠口服莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）（60 mg/kg）后 2 小时，骨髓浓度为 4.8 μg/g，脾脏浓度为 4.5 μg/g，约为血浆浓度（3.2 μg/mL）的 1.5 倍 [3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在已发表的莫美替尼预注册临床试验中，血清ALT或AST升高发生率在21%至31%之间，其中0.5%至2.0%的患者ALT或AST水平超过正常值上限（ULN）5倍，0.5%的患者ALT或AST水平超过ULN 20倍。在安全性队列中评估的448例接受莫美替尼治疗的患者中，有2例出现临床表现明显但可自愈的肝损伤伴黄疸。另有1例患者出现肝损伤伴黄疸，疑似由乙型肝炎病毒再激活引起。该肝损伤通常为肝细胞性，无免疫过敏或自身免疫特征，在治疗2至4个月后出现，停药后很快消退。ALT峰值升高范围为308至1178 U/L，胆红素峰值升高范围为2.3至7.0 mg/dL。没有因肝衰竭导致的死亡病例。自获批并更广泛地应用于临床以来，未再有血清酶或胆红素升高或临床上明显的肝损伤病例报告，但该药的使用时间有限。 可能性评分：D（可能导致临床上明显的肝损伤，包括乙型肝炎病毒再激活）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于莫美替尼在哺乳期临床应用的信息。由于莫美替尼与血浆蛋白的结合率为91%，因此其在乳汁中的含量可能很低。制造商建议在接受莫美替尼治疗期间以及末次给药后至少 1 周内停止母乳喂养。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 在健康志愿者中，莫美替尼与血浆蛋白的结合率为 91%。 啮齿动物重复给药毒性：雄性/雌性 Sprague-Dawley 大鼠（每性别每组 n=4）接受莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）（5/30/100 mg/kg，口服，每日一次）治疗 28 天：- 无死亡；未观察到不良反应剂量 (NOAEL) = 30 mg/kg； - 100 mg/kg 剂量组：轻度血小板减少症（血小板计数较对照组降低 20%），肝脏和肾脏未见组织病理学改变；血清 ALT/AST/肌酐水平无变化 [1] - MPN 小鼠体内安全性：Momelotinib (LM1149; CYT387; CYT11387)（最高剂量 60 mg/kg，口服，28 天）导致体重减轻 ≤4%，无明显毒性（例如嗜睡、腹泻），血清肌酐/BUN 水平正常 [3] - 体外正常细胞安全性：用 Momelotinib (LM1149; CYT387; CYT11387) (≤10 μM) 处理人外周血单核细胞 (PBMC) 72 小时后，细胞活力 >85%（MTT 法），未见明显细胞凋亡 [1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药效学
莫美替尼对 Janus 激酶 1 和 2 (JAK1/JAK2) 的抑制作用 IC50 分别为 11 nM 和 18 nM。它对 JAK3 (IC50 = 155 nM) 和酪氨酸激酶 2 (TYK2) (IC50 = 17 nM) 的抑制作用选择性较低。莫美替尼可抑制骨髓纤维化 (MF) 患者全血中的 STAT3 磷酸化。莫美替尼给药两小时后 STAT3 磷酸化抑制作用达到最大值，且至少持续六小时。通过分析循环中铁调素的浓度来评估铁的可用性和红细胞生成：在接受莫美替尼治疗 24 周的 MF 患者期间，观察到循环中铁调素的急性和持续性降低。 作用机制：莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）通过与 ATP 竞争激酶结构域来选择性抑制 JAK1/JAK2，从而阻断下游 STAT（STAT3/5）的磷酸化。这可以抑制JAK2突变细胞（MPN）和JAK2/STAT3活性细胞（MM）的增殖和存活，并使MPN中的炎症细胞因子水平正常化[1,2,3]。 - 治疗潜力：临床前数据支持Momelotinib（LM1149；CYT387；CYT11387）用于治疗JAK2驱动的骨髓增生性肿瘤（MPN，例如真性红细胞增多症PV）和JAK2/STAT3活性多发性骨髓瘤。其对JAK1/JAK2的选择性可最大限度地减少脱靶效应（例如JAK3介导的免疫抑制）[1,2,3]。 - 无关文献注释：文献[4]研究了KRAS下游抑制的耐药性，但未提及Momelotinib（LM1149；CYT387；CYT11387）[4]。 |
| 分子式 |
C23H22N6O2
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|---|---|
| 分子量 |
414.46
|
| 精确质量 |
414.18
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| 元素分析 |
C, 66.65; H, 5.35; N, 20.28; O, 7.72
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| CAS号 |
1056634-68-4
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| 相关CAS号 |
Momelotinib sulfate;1056636-06-6;Momelotinib Mesylate;1056636-07-7; 1380317-28-1 (HCl)
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| PubChem CID |
25062766
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.646
|
| LogP |
1.22
|
| tPSA |
103.17
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
31
|
| 分子复杂度/Complexity |
615
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
C1COCCN1C2=CC=C(C=C2)NC3=NC=CC(=N3)C4=CC=C(C=C4)C(=O)NCC#N
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| InChi Key |
ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H22N6O2/c24-10-12-25-22(30)18-3-1-17(2-4-18)21-9-11-26-23(28-21)27-19-5-7-20(8-6-19)29-13-15-31-16-14-29/h1-9,11H,12-16H2,(H,25,30)(H,26,27,28)
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| 化学名 |
N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-morpholinophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide.
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| 别名 |
LM-1149 , CYT-11387; LM 1149 , CYT 11387; LM1149 , CYT11387; CYT-387; Momelotinib; Momelotinib free base; CYT387; CYT 387; Ojjaara
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol: 30 mg/mL 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4128 mL | 12.0639 mL | 24.1278 mL | |
| 5 mM | 0.4826 mL | 2.4128 mL | 4.8256 mL | |
| 10 mM | 0.2413 mL | 1.2064 mL | 2.4128 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02244489 | Terminated | Drug: Momelotinib (MMB) Drug: Capecitabine |
Relapsed/Refractory Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma |
Sierra Oncology LLC - a GSK company |
November 5, 2014 | Phase 1 |
| NCT02206763 | Terminated | Drug: Momelotinib (MMB) Drug: Erlotinib |
EGFR Mutated EGFR TKI Naive Metastatic NSCLC |
Sierra Oncology LLC - a GSK company |
October 16, 2014 | Phase 1 |
| NCT01998828 | Terminated | Drug: Larotrectinib Sulfate Procedure: Bone Scan |
Drug: Momelotinib | Polycythemia Vera Essential Thrombocythemia |
February 19, 2014 | Phase 2 |
| NCT02258607 | Terminated | Drug: Momelotinib (MMB) Drug: Trametinib |
Relapsed Metastatic KRAS-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer |
Sierra Oncology LLC - a GSK company |
March 11, 2015 | Phase 1 |
JAK2-IN-14
JAK1/TYK2-IN-5
Gusacitinib-d4
Povorcitinib-d6
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