| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
JAK1/2
Momelotinib sulfate targets Janus kinases 1 and 2 (JAK1/JAK2), with IC₅₀ values of 11 nM and 18 nM, respectively. It shows selectivity over JAK3, with an IC₅₀ of 155 nM. By inhibiting JAK1/JAK2, it blocks the JAK-STAT signaling pathway, which is constitutively activated in many hematological malignancies, leading to reduced proliferation of malignant cells and decreased production of inflammatory cytokines. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
硫酸莫美替尼（也称CYT387硫酸盐）可抑制Ba/F3-JAK2V617F和人红白血病（HEL）细胞（IC50=1.5 μM）或Ba/F3-MPLW515L细胞（IC50=200 nM）的生长。然而，其对携带BCR-ABL的K562细胞（IC50=58 μM）和携带FLT3突变的MV4-11细胞（IC50=3 μM）的活性显著降低。该化合物的IC50值为1.4 μM，可抑制IL-3刺激的亲代Ba/F3细胞（Ba/F3-wt）的增殖，这与IL-3依赖性信号通路在亲代细胞系中的已知功能相符[1]。
体外实验表明，硫酸莫美替尼可抑制Ba/F3-JAK2V617F和人红白血病（HEL）细胞的生长，IC₅₀值为1.5 μM。它还能抑制Ba/F3-MPLW515L细胞，IC₅₀值为200 nM。该化合物对携带BCR-ABL的K562细胞（IC₅₀ = 58 μM）和携带FLT3突变的MV4-11细胞（IC₅₀ = 3 μM）的活性显著降低，表明其对JAK2驱动的恶性肿瘤具有选择性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在为期八周的实验中，以疾病模型中使用的两倍剂量（50 和 100 mg/kg）给予硫酸莫美替尼（CYT387 硫酸盐），对周围血细胞计数几乎没有影响。该药物半衰期约为两小时，低剂量组的血浆峰浓度中位数为 7.1 μM，高剂量组为 32.1 μM。25 mg/kg 和 50 mg/kg 剂量组的 12 小时谷浓度分别为 10 nM 和 900 nM。移植后第 34 天，该组小鼠的平均白细胞计数和血细胞比容均高于 Balb/c 小鼠的正常范围一个标准差以上。目前已处死六只小鼠并进行尸检。治疗开始时，每日两次通过灌胃给药（每组12只小鼠），分别给予25 mg/kg硫酸莫美替尼（CYT387硫酸盐）、50 mg/kg硫酸莫美替尼（CYT387硫酸盐），其余小鼠给予赋形剂。治疗开始后6天内，两个剂量组的白细胞计数均显著下降，20天后，血细胞比容也明显降低[2]。硫酸莫美替尼（CYT387硫酸盐）的表观半衰期为2.4小时，具有定量绝对口服生物利用度，口服给药后血浆浓度较高（Cmax= 40.4 μM；Tmax= 4 h）。莫美替尼硫酸盐（CYT387硫酸盐）的低血药清除率（6.3 mL/min/kg）及其对肝脏首过代谢的敏感性较低，可能是该药物口服生物利用度高的原因[3]。
在临床前模型中，莫美替尼硫酸盐已显示出抗肿瘤和抗炎活性。在骨髓增生性肿瘤小鼠模型中，它能缩小脾脏体积、改善贫血并延长生存期。该化合物抑制JAK1的能力也有助于其发挥抗炎作用，降低细胞因子水平并缓解与骨髓纤维化相关的全身症状。临床研究已证实了这些对患者的益处。 |
| 酶活实验 |
在体外酶活性测定中，莫美替尼硫酸盐与重组JAK1、JAK2和JAK3激酶进行相互作用测试。将酶与不同浓度的化合物和肽底物在ATP存在下孵育。通过放射性或荧光检测定量底物磷酸化来测定激酶活性。IC₅₀值由剂量反应曲线计算得出。
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| 细胞实验 |
在体外细胞实验中，莫美替尼硫酸盐在表达JAK2V617F的Ba/F3细胞、HEL细胞和其他JAK依赖性细胞系中进行测试。细胞用不同浓度（通常为0.01-100 μM）的化合物处理48-72小时。使用MTT或CellTiter-Glo法评估细胞活力和增殖情况。通过流式细胞术或Western blotting检测STAT5磷酸化水平以确认靶点抑制情况。
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| 动物实验 |
将CYT387溶于NMP（终浓度120 mg/mL；1-甲基-2-吡咯烷酮，Chromasolv Plus）。随后，将CYT387/NMP混合物用0.14 M Captisol稀释至6 mg/mL，再用0.1 M Captisol稀释至终浓度4 mg/mL；每日50 mg；灌胃给药。 将经JAK2V617F逆转录病毒转导的骨髓移植到Balb/c小鼠体内。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
莫美替尼口服后吸收迅速，生物利用度为97%。在最大推荐剂量下，平均（%CV）稳态Cmax为479 ng/mL（61%），平均（%CV）AUC为3,288 ng·h/mL（60%）。莫美替尼的暴露量（即Cmax和AUC）随剂量增加呈比例增加，剂量范围为100 mg至300 mg（最大推荐剂量的0.5至1.5倍），但在400 mg至800 mg（最大推荐剂量的2至4倍）的剂量范围内，暴露量的增加与剂量的比例较小。未观察到具有临床意义的蓄积。稳态Tmax为给药后2小时（Q1：1小时；Q3：3小时）。在健康受试者中，无论摄入高脂餐（800 千卡；50% 脂肪）还是低脂餐（400 千卡；20% 脂肪），均未观察到莫美替尼药代动力学的临床显著差异。莫美替尼主要经粪便排泄，少量经尿液排泄。健康受试者单次口服放射性标记的莫美替尼后，约 69% 的总放射性剂量从粪便中回收，其中 M14 占 21.4%，莫美替尼和 M21 各占 13%，其余 22% 为其他 12 种代谢物。约 28% 的放射性物质从尿液中回收，其中 M21 为主要代谢物。平均稳态表观分布容积（%CV）为 984 L（118%）。平均清除率（%CV）为 103 L/h（87%）。 代谢/代谢物 莫美替尼主要通过多种细胞色素P450 (CYP) 酶代谢，包括CYP3A4 (36%)、CYP2C8 (19%)、CYP2C9 (17%)、CYP2C19 (19%) 和CYP1A2 (9%)。M21 最初由上述CYP酶氧化吗啉环生成，随后经醛氧化酶代谢。M21 是人体内的主要代谢物，保留了约40%的母体药物药理活性。M21 与莫美替尼的平均AUC比值范围为1.4至2.1。莫美替尼可发生酰胺水解、N-去烷基化、腈水解、腈氧化和葡萄糖醛酸化等代谢。 生物半衰期 莫美替尼及其代谢物 M21 的消除半衰期为 4 至 8 小时。 大鼠口服生物利用度：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250–300 g）分别通过灌胃（10 mg/kg）或静脉注射（2 mg/kg）给予莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）：- 口服生物利用度 = 50%；- 口服给药：Cmax = 3.1 μg/mL（Tmax = 1.6 h），末端半衰期 (t1/2) = 4.3 h，AUC0-24h = 17.2 μg·h/mL； - 静脉给药：Cmax = 7.9 μg/mL，t1/2 = 3.9 h，AUC0-∞ = 34.4 μg·h/mL [1] - 血浆蛋白结合率：在人血浆中，莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）的蛋白结合率为 93%（采用 37°C 平衡透析法测定）[1] - MPN 小鼠组织分布：MPN 小鼠口服莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）（60 mg/kg）2 小时后，骨髓浓度为 4.8 μg/g，脾脏浓度为 4.5 μg/g，约为血浆浓度（3.2 μg/mL）的 1.5 倍[3] 莫美替尼硫酸盐口服该药物在临床前动物模型中具有良好的生物利用度和暴露量。它主要通过CYP3A4进行肝脏代谢。硫酸盐形式的分子量为610.62 g/mol，分子式为C₂₃H₂₆N₆O₁₀S₂。临床药代动力学研究表明，该药物及其代谢物的半衰期支持每日一次给药。食物对其吸收无显著影响。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在已发表的莫美替尼预注册临床试验中，血清ALT或AST水平升高的发生率为21%至31%，其中0.5%至2.0%的患者ALT或AST水平超过正常值上限（ULN）5倍，0.5%的患者ALT或AST水平超过ULN 20倍。在448例接受莫美替尼治疗的安全性队列中，2例患者出现临床显著但可自行消退的伴有黄疸的肝损伤。另1例患者出现伴有黄疸的肝损伤，疑似由乙型肝炎病毒再激活引起。该肝损伤通常为肝细胞性，无免疫超敏反应或自身免疫特征，在治疗后2至4个月出现，停药后迅速消退。 ALT峰值升高范围为308至1178 U/L，胆红素峰值升高范围为2.3至7.0 mg/dL。未发生肝衰竭死亡病例。自该药获批并广泛应用于临床以来，未再报告血清酶或胆红素升高或具有临床意义的肝损伤病例，但该药的使用受到限制。 概率评分：D（可能导致具有临床意义的肝损伤，包括乙型肝炎病毒再激活）。 妊娠和哺乳期影响> ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于莫美替尼在哺乳期临床应用的信息。由于莫美替尼与血浆蛋白的结合率为91%，其在母乳中的含量可能较低。生产商建议在莫美替尼治疗期间以及末次给药后至少一周内停止母乳喂养。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 蛋白质结合> 在健康志愿者中，莫美替尼与血浆蛋白的结合率为 91%。 啮齿动物重复给药毒性：雄性/雌性 Sprague-Dawley 大鼠（每组每性别 n=4）接受莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）（5/30/100 mg/kg，口服，每日一次）治疗 28 天：- 无死亡；在 30 mg/kg 的无观察到不良反应剂量 (NOAEL) 下未观察到不良事件； - 100 mg/kg 剂量组：轻度血小板减少症（与对照组相比，血小板计数下降 20%），肝脏和肾脏无组织病理学变化；血清 ALT/AST/肌酐水平无变化[1] - MPN 小鼠的安全性：莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）（最大剂量 60 mg/kg，口服，持续 28 天）导致体重减轻 ≤4%，无明显毒性（例如嗜睡、腹泻），且血清肌酐/BUN 水平正常[3] - 体外正常细胞的安全性：用莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）（≤10 μM）处理人外周血单核细胞 (PBMC) 72 小时后，细胞活力 >85%（MTT 法），未观察到明显的细胞凋亡[1] 临床前研究的毒理学数据表明，莫美替尼硫酸盐在治疗剂量下通常耐受性良好。临床试验中观察到的常见不良反应包括血小板减少症、贫血和胃肠道症状。部分病例报告出现肝毒性，需要监测肝功能。不建议严重肝功能损害患者使用该化合物。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
硫酸莫美替尼于2023年9月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗伴有贫血的成人中危或高危骨髓纤维化。其商品名为Ojjaara。该化合物也称为CYT387。其分子式为C₂₃H₂₆N₆O₁₀S₂，分子量为610.62。它仍然是骨髓纤维化患者的重要治疗选择。
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| 分子式 |
C23H22N6O2.2[H2O4S]
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|---|---|
| 分子量 |
610.61674
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| 精确质量 |
610.115
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| CAS号 |
1056636-06-6
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| 相关CAS号 |
Momelotinib;1056634-68-4;Momelotinib Mesylate;1056636-07-7
Momelotinib sulfate;1056636-06-6; 1380317-28-1 (HCl)
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| PubChem CID |
66576992
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
4.362
|
| tPSA |
269.13
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
6
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| 氢键受体(HBA)数目 |
15
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
41
|
| 分子复杂度/Complexity |
696
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CS(=O)(=O)O.C1COCCN1C2=CC=C(C=C2)NC3=NC=CC(=N3)C4=CC=C(C=C4)C(=O)NCC#N
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| InChi Key |
XJGPMRGWDSQVTN-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H22N6O2.2H2O4S/c24-10-12-25-22(30)18-3-1-17(2-4-18)21-9-11-26-23(28-21)27-19-5-7-20(8-6-19)29-13-15-31-16-14-29;2*1-5(2,3)4/h1-9,11H,12-16H2,(H,25,30)(H,26,27,28);2*(H2,1,2,3,4)
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| 化学名 |
N-(cyanomethyl)-4-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]benzamide;sulfuric acid
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| 别名 |
Ojjaara; momelotinib Mesylate; 1056636-07-7; CYT387 Mesylate; CYT387 (Mesylate); N-(cyanomethyl)-4-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]benzamide;methanesulfonic acid;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~220 mg/mL (~360.29 mM)
H2O : ~100 mg/mL (~163.77 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5.5 mg/mL (9.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 55.0 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 5.5 mg/mL (9.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 55.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 5.5 mg/mL (9.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 100 mg/mL (163.77 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6377 mL | 8.1884 mL | 16.3768 mL | |
| 5 mM | 0.3275 mL | 1.6377 mL | 3.2754 mL | |
| 10 mM | 0.1638 mL | 0.8188 mL | 1.6377 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02244489 | Terminated | Drug: Momelotinib (MMB) Drug: Capecitabine |
Relapsed/Refractory Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma |
Sierra Oncology LLC - a GSK company |
November 5, 2014 | Phase 1 |
| NCT02206763 | Terminated | Drug: Momelotinib (MMB) Drug: Erlotinib |
EGFR Mutated EGFR TKI Naive Metastatic NSCLC |
Sierra Oncology LLC - a GSK company |
October 16, 2014 | Phase 1 |
| NCT01998828 | Terminated | Drug: Larotrectinib Sulfate Procedure: Bone Scan |
Drug: Momelotinib | Polycythemia Vera Essential Thrombocythemia |
February 19, 2014 | Phase 2 |
| NCT02258607 | Terminated | Drug: Momelotinib (MMB) Drug: Trametinib |
Relapsed Metastatic KRAS-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer |
Sierra Oncology LLC - a GSK company |
March 11, 2015 | Phase 1 |
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463611831
