| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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莫美替尼甲磺酸盐（Momelotinib Mesylate）是莫美替尼（CYT387；CYT11387；LM1149）的甲磺酸盐，是一种氨基嘧啶类似物，是一种新型、高效的ATP竞争性Janus激酶（JAK1/2）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤和抗炎活性。它对JAK1/2的IC50值分别为11 nM和18 nM，对JAK1/2的选择性比JAK3高约10倍。CYT 387目前正在进行治疗骨髓纤维化的I/II期临床试验。莫美替尼在体外显示出强大的抗增殖活性，在体内显示出较高的抗肿瘤疗效。它是通过高通量酶和细胞筛选以及结构导向药物化学优化而发现的。
莫美替尼甲磺酸盐是莫美替尼（又名CYT387）的甲磺酸盐，莫美替尼是一种新型、强效且口服有效的ATP竞争性Janus激酶1和2（JAK1/JAK2）抑制剂。它是一种氨基嘧啶类似物，用于治疗骨髓纤维化（MF）。其独特的作用机制还包括抑制激活素A受体1型（ACVR1）。
| 靶点 |
Janus kinase 1/2 (JAK1/2)
Momelotinib Mesylate targets Janus kinases 1 and 2 (JAK1/JAK2), with IC50 values of 11 nM and 18 nM, respectively, showing approximately 10-fold selectivity versus JAK3. It also inhibits the activin A receptor type 1 (ACVR1). By inhibiting these kinases, the compound disrupts the JAK-STAT signaling pathway, which is dysregulated in myeloproliferative neoplasms like myelofibrosis. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
甲磺酸莫美替尼是一种JAK1/JAK2抑制剂，对JAK3的选择性约为10倍，IC50值为11 nM/18 nM。甲磺酸莫美替尼以1400 nM的IC50值抑制IL-3诱导的亲代Ba/F3细胞（Ba/F3-wt）的生长。此外，甲磺酸莫美替尼还能抑制由MPL或JAK2信号通路持续刺激的细胞系的生长，例如Ba/F3-TEL-JAK2细胞、CHRF-288-11细胞和Ba/F3-MPLW515L细胞，其IC50值分别为200 nM、1 nM和700 nM。此外，研究表明，莫美替尼在体外能有效抑制JAK2V617F阳性真性红细胞增多症（PV）患者的红系集落形成，IC50值为2 μM–4 μM[1]。莫美替尼可阻断IL-6和IGF-1诱导的Ras/MAPK和PI3K/AKT信号通路。此外，在原发性多发性骨髓瘤（MM）细胞中，莫美替尼作为单药可促进细胞凋亡，并与传统抗MM药物美法仑和硼替佐米具有协同作用[2]。
体外实验表明，甲磺酸莫美替尼是JAK1/JAK2的强效抑制剂，其IC50值分别为11 nM和18 nM。它能抑制IL-3刺激的亲代Ba/F3细胞（Ba/F3-wt）的增殖，IC50值为1400 nM。已通过多种细胞实验评估其活性，以证实其对JAK激酶的选择性和效力。 |
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| 体内研究 (In Vivo) |
在 MPN 小鼠模型中，莫美替尼可使血细胞比容、脾脏大小、白细胞计数和炎症细胞因子的生理水平恢复正常[3]。
在体内，甲磺酸莫美替尼被用作治疗骨髓纤维化的口服药物。作为一种JAK1/JAK2抑制剂，它已被证实能有效缩小骨髓纤维化患者的脾脏体积并改善其全身症状。它对ACVR1的抑制作用是其对这些患者贫血具有独特疗效的原因之一。 |
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| 酶活实验 |
莫美替尼甲磺酸盐的体外酶活性测定包括测量其对JAK1和JAK2激酶活性的抑制作用。这些测定使用纯化的重组酶和肽底物，并通过放射性或荧光定量磷酸化。该化合物的效力以IC50值表示，JAK1的IC50值为11 nM，JAK2的IC50值为18 nM。
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| 细胞实验 |
莫美替尼甲磺酸盐的体外细胞活性测定采用依赖JAK-STAT信号通路生长的细胞系，例如Ba/F3细胞。用该化合物处理细胞后，检测细胞活力或增殖情况，以确定该化合物在细胞环境中的效力。抑制IL-3刺激的Ba/F3细胞增殖的IC50值为1400 nM。
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| 动物实验 |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
肝毒性：在已发表的莫美替尼预注册临床试验中，血清ALT或AST水平升高的发生率为21%至31%，其中0.5%至2.0%的患者ALT或AST水平超过正常值上限（ULN）5倍，0.5%的患者ALT或AST水平超过ULN 20倍。在448例接受莫美替尼治疗的安全性队列中，2例患者出现具有临床意义但可自行消退的伴有黄疸的肝损伤。另1例患者出现伴有黄疸的肝损伤，疑似由乙型肝炎病毒再激活引起。该肝损伤通常为肝细胞性，无免疫超敏反应或自身免疫特征，在治疗后2至4个月出现，停药后迅速消退。 ALT峰值升高范围为308至1178 U/L，胆红素峰值升高范围为2.3至7.0 mg/dL。未发生肝衰竭死亡病例。自该药获批并广泛应用于临床以来，未再报告血清酶或胆红素升高或具有临床意义的肝损伤病例，但该药的使用受到限制。
概率评分：D（可能导致具有临床意义的肝损伤，包括乙型肝炎病毒再激活）。 妊娠和哺乳期影响> ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于莫美替尼在哺乳期临床应用的信息。由于莫美替尼与血浆蛋白的结合率为91%，其在母乳中的含量可能较低。生产商建议在莫美替尼治疗期间以及末次给药后至少一周内停止母乳喂养。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 蛋白质结合> 在健康志愿者中，莫美替尼与血浆蛋白的结合率为 91%。 啮齿动物重复给药毒性：雄性/雌性 Sprague-Dawley 大鼠（每组每性别 n=4）接受莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）（5/30/100 mg/kg，口服，每日一次）治疗 28 天：- 无死亡；在 30 mg/kg 的无观察到不良反应剂量 (NOAEL) 下未观察到不良事件； - 100 mg/kg 剂量组：轻度血小板减少症（血小板计数比对照组减少 20%），肝脏和肾脏无组织病理学变化；血清ALT/AST/肌酐水平无变化[1] - MPN小鼠的安全性：Momelotinib（LM1149；CYT387；CYT11387）（最大剂量60 mg/kg，口服，持续28天）导致体重减轻≤4%，无明显毒性（例如嗜睡、腹泻），且血清肌酐/BUN水平正常[3] - 体外正常细胞的安全性：用Momelotinib（LM1149；CYT387；CYT11387）（≤10 μM）处理人外周血单核细胞（PBMC）72小时后，细胞活力>85%（MTT法），未观察到明显的细胞凋亡[1] 莫美替尼甲磺酸盐的分子量为 510.57 g/mol，分子式为 C24H26N6O5S。甲磺酸盐形式可提高其水溶性，便于口服给药。它是一种 ATP 竞争性抑制剂，表明其药代动力学特征与其他小分子激酶抑制剂一致。 |
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
吸收、分布和排泄：莫美替尼口服后吸收迅速，生物利用度为97%。在最大推荐剂量下，平均（%CV）稳态Cmax为479 ng/mL（61%），平均（%CV）AUC为3,288 ng·h/mL（60%）。莫美替尼的暴露量（即Cmax和AUC）随剂量增加呈比例增加，剂量范围为100 mg至300 mg（最大推荐剂量的0.5至1.5倍），但在400 mg至800 mg（最大推荐剂量的2至4倍）的剂量范围内，暴露量的增加与剂量的比例较小。未观察到具有临床意义的药物蓄积。稳态Tmax为给药后2小时（Q1：1小时；Q3：3小时）。在健康受试者中，无论摄入高脂餐（800 千卡；50% 脂肪）还是低脂餐（400 千卡；20% 脂肪），均未观察到莫美替尼药代动力学的临床显著差异。莫美替尼主要经粪便排泄，少量经尿液排泄。健康受试者单次口服放射性标记的莫美替尼后，约 69% 的总放射性剂量从粪便中回收，其中 M14 占 21.4%，莫美替尼和 M21 各占 13%，其余 22% 为其他 12 种代谢物。约 28% 的放射性物质从尿液中回收，其中 M21 为主要代谢物。平均稳态表观分布容积（%CV）为 984 L（118%）。平均清除率（%CV）为 103 L/h（87%）。
代谢/代谢物 莫美替尼主要通过多种细胞色素P450 (CYP) 酶代谢，包括CYP3A4 (36%)、CYP2C8 (19%)、CYP2C9 (17%)、CYP2C19 (19%) 和CYP1A2 (9%)。M21 最初由上述CYP酶氧化吗啉环生成，随后经醛氧化酶代谢。M21 是人体内的主要代谢物，保留了约40%的母体药物药理活性。M21 与莫美替尼的平均AUC比值范围为1.4至2.1。莫美替尼可发生酰胺水解、N-去烷基化、腈水解、腈氧化和葡萄糖醛酸化等代谢。 生物半衰期 莫美替尼及其代谢物 M21 的消除半衰期为 4 至 8 小时。 大鼠口服生物利用度：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250–300 g）分别通过灌胃（10 mg/kg）或静脉注射（2 mg/kg）给予莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）：- 口服生物利用度 = 50%；- 口服给药：Cmax = 3.1 μg/mL（Tmax = 1.6 h），末端半衰期 (t1/2) = 4.3 h，AUC0-24h = 17.2 μg·h/mL； - 静脉给药：Cmax = 7.9 μg/mL，t1/2 = 3.9 h，AUC0-∞ = 34.4 μg·h/mL [1] - 血浆蛋白结合率：在人血浆中，莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）的蛋白结合率为 93%（采用 37°C 平衡透析法测定）[1] - MPN 小鼠组织分布：MPN 小鼠口服莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）（60 mg/kg）2 小时后，骨髓浓度为 4.8 μg/g，脾脏浓度为 4.5 μg/g，约为血浆浓度（3.2 μg/mL）的 1.5 倍[3] 莫美替尼甲磺酸盐的毒理学特征已在治疗骨髓纤维化的临床前和临床研究中得到评估。与其他JAK抑制剂一样，其潜在不良反应包括血细胞减少、感染和肝酶升高。其对ACVR1的独特抑制作用可能使其具有独特的安全性。 |
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
莫美替尼二盐酸盐是莫美替尼的二盐酸盐形式，是一种口服生物利用度高的小分子抑制剂。它能抑制野生型（WT）Janus激酶1和2（JAK1/2）、JAK2突变体JAK2V617F以及激活素A受体1型（ACVR1；激活素受体样激酶2；ALK2），从而发挥抗肿瘤活性。口服后，莫美替尼与JAK1/2竞争ATP结合位点，抑制JAK1/2的激活，进而抑制JAK-STAT信号通路，诱导表达JAK1/2的肿瘤细胞凋亡，减少肿瘤细胞增殖。此外，抑制ALK2还能抑制肝脏铁调素的生成，增加铁的利用，并促进红细胞生成。 JAK2 是 bcr-abl 阴性骨髓增生性疾病中最常见的突变基因；JAK2V617F 功能获得性突变涉及第 617 位缬氨酸被苯丙氨酸取代。JAK-STAT 信号通路是细胞因子活性的主要介质，并且在多种肿瘤细胞类型中经常失调。
莫美替尼甲磺酸盐是一种新型化合物，主要用于治疗骨髓纤维化，其独特的机制在于作为JAK1/JAK2和ACVR1抑制剂发挥作用。它也被称为CYT387甲磺酸盐。该化合物是一种研究性药物，在骨髓纤维化的临床试验中显示出一定的疗效。它仅供研究使用，不可用于临床治疗。 |
| 分子式 |
C24H26N6O5S
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|---|---|
| 分子量 |
510.565443515778
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| 精确质量 |
510.168
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| CAS号 |
1056636-07-7
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| 相关CAS号 |
Momelotinib;1056634-68-4;Momelotinib sulfate;1056636-06-6; 1380317-28-1 (HCl)
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| PubChem CID |
78357762
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
166
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
36
|
| 分子复杂度/Complexity |
707
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CS(=O)(=O)O.C1COCCN1C2=CC=C(C=C2)NC3=NC=CC(=N3)C4=CC=C(C=C4)C(=O)NCC#N
|
| InChi Key |
LYIDPXWFFVJQLY-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H22N6O2.CH4O3S/c24-10-12-25-22(30)18-3-1-17(2-4-18)21-9-11-26-23(28-21)27-19-5-7-20(8-6-19)29-13-15-31-16-14-29;1-5(2,3)4/h1-9,11H,12-16H2,(H,25,30)(H,26,27,28);1H3,(H,2,3,4)
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| 化学名 |
N-(cyanomethyl)-4-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]benzamide;methanesulfonic acid
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| 别名 |
momelotinib Mesylate; 1056636-07-7; CYT387 Mesylate; CYT387 (Mesylate); N-(cyanomethyl)-4-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]benzamide;methanesulfonic acid;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9586 mL | 9.7930 mL | 19.5860 mL | |
| 5 mM | 0.3917 mL | 1.9586 mL | 3.9172 mL | |
| 10 mM | 0.1959 mL | 0.9793 mL | 1.9586 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02244489 | Terminated | Drug: Momelotinib (MMB) Drug: Capecitabine |
Relapsed/Refractory Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma |
Sierra Oncology LLC - a GSK company |
November 5, 2014 | Phase 1 |
| NCT02206763 | Terminated | Drug: Momelotinib (MMB) Drug: Erlotinib |
EGFR Mutated EGFR TKI Naive Metastatic NSCLC |
Sierra Oncology LLC - a GSK company |
October 16, 2014 | Phase 1 |
| NCT01998828 | Terminated | Drug: Larotrectinib Sulfate Procedure: Bone Scan |
Drug: Momelotinib | Polycythemia Vera Essential Thrombocythemia |
February 19, 2014 | Phase 2 |
| NCT02258607 | Terminated | Drug: Momelotinib (MMB) Drug: Trametinib |
Relapsed Metastatic KRAS-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer |
Sierra Oncology LLC - a GSK company |
March 11, 2015 | Phase 1 |
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