I1 imidazoline receptor (selective agonist, I1:α2 affinity ratio = 40:1 to 70:1) [1]; α2-adrenoceptor [1].

1. 先前关于α2-肾上腺素能受体刺激对胃酸分泌影响的报道并不一致，因为尚不清楚这些化合物是激活α2-肾上腺素能受体还是新发现的咪唑啉受体。在本实验中，我们研究了I1-咪唑啉受体激动剂和抗高血压药物莫索尼定对胃酸分泌和实验性胃黏膜损伤的影响。
2. 莫索尼定（0.01、0.1和1.0 mg kg-1，腹腔注射）能有效抑制清醒大鼠的基础（非刺激性）胃酸分泌，其ED50为0.04 mg kg-1。在给予最高剂量莫索尼定（1.0 mg kg-1）两小时后，胃酸分泌完全被抑制。 莫索尼定在最高两个剂量下也显著提高了胃内pH值。
3. α2-肾上腺素受体激动剂可乐定（0.01、0.1和1.0 mg kg-1，腹腔注射）在最低剂量（37%）和最高剂量（46%）下降低了基础胃酸分泌，而中间剂量对胃酸分泌没有影响。 4. 在乙醇诱导的胃黏膜损伤模型中，莫索尼定在最低剂量（0.01 mg/kg）和最高剂量（1.0 mg/kg）下均能减少损伤长度，并在最高剂量（1.0 mg/kg）下减少损伤数量。5. 在幽门结扎大鼠模型中，莫索尼定显著降低了胃酸分泌（所有剂量）、总分泌量（1.0 mg/kg）以及胃蛋白酶输出量（1.0 mg/kg）。6. 与可乐定相比，莫索尼定似乎是一种更有效的抑酸和胃保护化合物。这些数据表明，咪唑啉受体激动剂在治疗高血压相关胃十二指肠疾病方面具有潜在作用。莫索尼定的中枢和外周效应对这些胃肠道作用的相对贡献尚待确定。
在麻醉兔中，静脉注射莫索尼定所需的剂量比脑池内注射高30倍，才能产生相同的血压下降[1]。
在猫中，单次向椎动脉注射莫索尼定产生的降压效果明显强于向股动脉注射相同剂量[1]。
在脊髓切断的大鼠和猫中，莫索尼定没有降压作用[1]。
向大鼠延髓腹外侧前部（RVLM）微量注射莫索尼定可显著降低血压[1]。
在大鼠中，静脉注射莫索尼定后，在自发性高血压大鼠中，向延髓腹外侧区（RVLM）注射I1受体拮抗剂依法罗沙可阻断莫索尼定（Moxonidine）的降压作用[1]。
在大鼠中，莫索尼定可有效降低胃酸和胃蛋白酶的产生，并保护胃黏膜免受损伤[1]。
在大鼠中，莫索尼定可减少缺血诱发的心律失常，并呈剂量依赖性地增加冠状动脉结扎后存活且未发生心律失常的大鼠数量[1]。
在大鼠中，莫索尼定可增加钠的排泄并诱导利尿；肾内注射可诱导钠排泄[1]。
在肥胖自发性高血压大鼠（人类X综合征模型）中，莫索尼定可显著降低体重、胆固醇、甘油三酯和胰岛素水平[1]。
莫索尼定通过降低交感神经张力来降低血浆肾素活性[1]。

胃酸分泌
雄性 Sprague-Dawley 大鼠（研究开始时体重为 180 ± 10g）植入慢性留置胃插管，如前所述（Pare 等，1977）。经过 14 天的恢复期后，所有插管均牢固连接，未产生不良影响。分泌测试以 3 小时为一个阶段，顺序如下：载体（盐水 1.0 ml kg-'）、莫索尼定 0.01 mg kg-'、0.1 mg kg-'。1.0 mg kg-' 腹腔注射，再次注入载体。每个阶段间隔 96 小时。在每个分泌测试阶段，基线收集后注射（腹腔注射）载体或莫索尼定，随后进行两次治疗后收集。因此，每只动物作为自己的对照，所有药物治疗前都有一个 1 小时的基线收集期，在此期间不进行注射。所有药物治疗均在注射载体之前和之后进行。记录分泌量，并使用 Mettler DL-21 自动滴定仪用 0.01 M NaOH 将每个样品的等分试样滴定至 pH 7.0。结果以 limol h-' 表示。为了进行比较，其他动物按上述方法准备，但按上述方法腹腔注射载体和可乐定，剂量为 0.01、0.1 和 1.0mgkg-'。
乙醇引起的胃粘膜损伤
将大鼠（每组 n = 5）随机分配到治疗组。在通过管饲法口服 1.0 ml 75% (v/v) 乙醇（加拿大工业酒精和化学品有限公司，加拿大安大略省科比维尔）之前，24 小时内禁食但不禁水（Robert 等人，1979 年）。在注射乙醇前 5 分钟腹腔注射剂量为 0.01、0.1 或 1.0mg kg-' 的载体或莫索尼定。在注射乙醇和药物后，将大鼠放回单独的笼子中，不给食物或水，持续 2 小时，然后通过颈椎脱位杀死大鼠。取出胃，翻出，清洗并固定在 10% (v/v) 缓冲福尔马林中，由治疗“盲法”观察员在解剖显微镜下用目镜测微计测定胃腺粘膜损伤的数量和累积长度（以毫米为单位）。

胃酸分泌
雄性Sprague-Dawley大鼠（研究开始时体重为180±10g）按照先前描述的方法（Pare等人，1977）植入慢性留置胃插管。经过14天的恢复期后，所有插管均牢固附着，未产生不良反应。分泌测试以3小时为一个周期，按以下顺序进行：注射生理盐水（1.0 ml/kg）、腹腔注射莫索尼定（0.01 mg/kg）、0.1 mg/kg、1.0 mg/kg，最后再次注射生理盐水。每个测试周期之间间隔96小时。在每次分泌测试中，首先采集基线样本，然后腹腔注射生理盐水或莫索尼定，并在随后的两次治疗后采集样本。因此，每只动物均作为自身对照，所有药物处理前均设置1小时的基线采集期，期间不进行任何注射。所有药物处理前后均注射溶剂。记录分泌物量，并将每份样本等分试样在梅特勒DL-21自动滴定仪中用0.01 M NaOH滴定至pH 7.0。结果以100 mol h⁻¹表示。为了进行比较，另一些动物的制备方法与上述相同，但腹腔注射溶剂和0.01、0.1和1.0 mg kg⁻¹剂量的可乐定，具体方法如上所述。
乙醇诱导的胃黏膜损伤
大鼠（每组n = 5）被随机分配到不同的处理组。在灌胃给予1.0 ml 75% (v/v)乙醇（加拿大工业酒精和化学品有限公司，安大略省科比维尔）前24小时，大鼠被禁食但不禁水（Robert等人，1979）。在给予乙醇前5分钟，腹腔注射赋形剂或莫索尼定，剂量分别为0.01、0.1或1.0 mg/kg。乙醇和药物处理后，大鼠被放回单独的笼子中，不提供食物和水，2小时后，通过颈椎脱臼处死。取出胃，翻转，清洗后固定于10% (v/v) 缓冲福尔马林溶液中，由一位不知晓治疗分组的观察者在解剖显微镜下使用目镜测微器测定胃腺黏膜损伤的数量和累积长度（毫米）。

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在麻醉兔中，比较了静脉注射和脑池内注射产生相同血压下降所需的剂量（相差30倍）[1]。
在猫中，将莫索尼定注射到椎动脉或股动脉，并比较其降压效果[1]。
使用脊髓切断的大鼠和猫来评估中枢作用部位[1]。
在大鼠中，将莫索尼定微量注射到延髓腹外侧前部（RVLM）以测量血压变化[1]。
在自发性高血压中在大鼠中，静脉注射莫索尼定，随后向延髓腹外侧区（RVLM）注射I1受体拮抗剂依法罗沙以阻断其降压作用[1]。
在大鼠中，使用莫索尼定进行了胃分泌和黏膜损伤研究[1]。
在大鼠中，进行冠状动脉结扎以诱发心律失常，并给予莫索尼定以评估其抗心律失常作用[1]。
在大鼠中，肾内注射莫索尼定用于研究其利钠作用[1]。
用莫索尼定治疗肥胖自发性高血压大鼠以评估其代谢参数[1]。

吸收、分布和排泄
口服剂量90%被吸收，食物摄入或首过代谢的影响可忽略不计，生物利用度高达88%。该药物几乎完全经肾脏排泄，其中大部分（50-75%）莫索尼定以原形排出。最终，超过90%的剂量在给药后24小时内经肾脏排泄，仅约1%经粪便排泄。血浆浓度为1.8 ± 0.4 L/kg。由于其半衰期短，需要每日两次给药。然而，由于清除率降低，老年患者和肾功能不全患者需要调整剂量并密切监测。具体而言，单次给药可使药物暴露量（AUC）增加约50%；在老年患者和中度肾功能损害患者（肾小球滤过率 (GFR) 为 30-60 mL/min）中，稳态时 AUC 可增加 85%，清除率可降低至 52%。

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代谢/代谢物
莫索尼定的生物转化并不显著；仅有 10-20% 的莫索尼定发生氧化反应，生成主要代谢物 4,5-脱氢莫索尼定和胍衍生物（通过咪唑啉环的开环）。这些 4,5-脱氢莫索尼定和胍代谢物的降压作用分别仅为莫索尼定的 1/10 和 1/100。莫索尼定的甲基（嘧啶环）或咪唑啉环氧化分别生成羟甲基莫索尼定代谢物或羟基莫索尼定代谢物。羟基莫索尼丁代谢物可进一步氧化为二羟基代谢物，或脱水生成脱氢莫索尼丁代谢物，后者可进一步氧化为N-氧化物。除上述I期代谢物外，莫索尼丁的II期代谢还涉及一种非氯代半胱氨酸结合代谢物。然而，在人尿样本中检测到高浓度的脱氢莫索尼丁代谢物和羟基莫索尼丁代谢物，表明羟基代谢物脱氢生成脱氢莫索尼丁代谢物是人体内的主要代谢途径。目前尚未鉴定出负责人体内莫索尼丁代谢的细胞色素P450。最后，观察到母体化合物莫索尼丁是尿液排泄样本中不同生物基质中最丰富的成分，证实代谢在莫索尼丁从人体清除过程中仅起次要作用。
生物半衰期
血浆消除半衰期为 2.2–2.3 小时，肾脏消除半衰期为 2.6–2.8 小时。

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口服后，莫索尼定可迅速且几乎完全地从胃肠道吸收，绝对生物利用度估计为 88%；食物不影响吸收[1]。
在18名健康男性志愿者口服200 μg莫索尼定后，血浆峰浓度(Cmax)为1.50 ± 0.65 ng/ml，达峰时间(Tmax)为0.56 ± 0.28小时，半衰期(t1/2)为1.98 ± 0.68小时[1]。
静脉给药后的分布容积计算为1.83 L/kg，其中0.44 L/kg分配至中央室[1]。
14C放射性标记研究显示代谢程度较低；已鉴定出两种代谢物（4,5-脱氢莫索尼定和一种胍衍生物），但85-90%的药物以原形经肾脏排泄，且代谢物的降压效力不到原药的10%[1]。
口服给药后的总清除率计算为12.8 ± 2.5 ml/min/kg[1]。
每日两次口服200 μg莫索尼定不会改变其药代动力学，也不会发生药物蓄积[1]。
肾功能不全时，药物的排泄半衰期、Cmax和曲线下面积（AUC）均显著升高，且与肾小球滤过率呈反比[1]。
老年患者的Tmax和AUC升高，总清除率下降，但肾清除率保持不变；如果肾功能正常，则不会观察到药物蓄积[1]。
循环中的莫索尼定仅约7%与血浆蛋白结合[1]。
尚未证实莫索尼定与地高辛、氢氯噻嗪或格列本脲之间存在药物相互作用[1]。

蛋白质结合
约10%的莫索尼酸与血浆蛋白结合。

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约10%接受莫索尼定治疗的患者会出现口干；与老一代中枢作用药物相比，镇静作用较少见[1]。
在一项比较等效剂量莫索尼定和可乐定的双盲研究中，莫索尼定组有30%的患者出现副作用，而可乐定组为53%；与可乐定相比，莫索尼定可显著降低口干和水肿的发生率，但未报告镇静作用有统计学意义上的显著降低[1]。
与可乐定不同，在动物模型或人体中，突然停用莫索尼定后未观察到反弹（超调）高血压[1]。
在对照临床试验中，共有970名患者接受了莫索尼定治疗，记录到9例严重不良事件；六例不良反应被认为与药物无关，三例被认为与药物相关（心力衰竭、不稳定型心绞痛和晕厥）[1]。
标准毒理学研究表明，莫索尼定不具有任何致突变、致癌或致畸作用[1]。
莫索尼定会分泌到乳汁中，因此孕妇或哺乳期妇女禁用[1]。
药品说明书建议，患有雷诺现象、外周血管疾病、心脏传导阻滞、不稳定型心绞痛和严重心力衰竭的患者应避免使用莫索尼定；中度肾功能损害患者应谨慎使用[1]。

J Cardiovasc Pharmacol.2004Feb;43(2):306-11;J Hum Hypertens.1997 Oct;11(10):629-35;Br J Pharmacol.1995 Feb;114(4):751-4.

莫索尼定是一种属于嘧啶类药物的有机卤化物化合物。莫索尼定是一种新一代中枢性降压药，获批用于治疗轻度至中度原发性高血压。当其他药物（如噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和钙通道阻滞剂）不适用或无效时，莫索尼定被认为有效。此外，研究表明，莫索尼定对胰岛素抵抗综合征具有不依赖于血压的益处。药物适应症：用于治疗轻度至中度原发性高血压。作为单药治疗，其疗效与大多数一线降压药相当。FDA标签：用于治疗高血压。作用机制：刺激中枢α2-肾上腺素能受体抑制交感神经功能，从而降低血压。进一步的研究表明，交感神经活性还可以通过涉及新发现的咪唑啉特异性药物靶点的第二条途径受到抑制。具体而言，莫索尼定与呼吸道合胞体（RSV）中的咪唑啉受体亚型1（I1）结合，并少量与α2-肾上腺素能受体结合，从而降低交感神经活性，减少全身血管阻力，最终降低动脉血压。此外，由于α2-肾上腺素能受体被认为是中枢性降压药最常见副作用（如镇静和口干）的主要分子靶点，莫索尼定与其他中枢性降压药的不同之处在于，与上述I1-咪唑啉受体相比，它对中枢α2-肾上腺素能受体的亲和力较低。

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药效学
一种作用于中枢神经系统（CNS）的抗高血压药物，具体涉及与延髓腹外侧前部（RSV）的I1-咪唑啉和α2-肾上腺素能受体的相互作用。

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莫索尼定通过作用于延髓腹外侧前部（RVLM）降低血压，减少交感神经输出并降低外周血管阻力；血流动力学研究证实，血压降低不会伴随心率或心输出量的显著变化[1]。
莫索尼定可降低血浆肾上腺素和去甲肾上腺素水平以及血浆肾素活性[1]。
其抗心律失常作用很可能是由于交感神经输出减少所致，因为莫索尼定并不直接改变心脏不应期或心电图间期[1]。
在健康志愿者中，未发现莫索尼定对肾脏排泄功能或肾脏血流动力学有任何影响[1]。
短期人体研究表明，莫索尼定在代谢上是“中性的”，治疗1年后对葡萄糖、胆固醇或甘油三酯水平无影响[1]。
临床研究：在一项开放标签的多中心研究（141例患者）中，莫索尼定（起始剂量为200 μg，单次给药）每日服用高达 800 μg 的剂量，12 个月内血压从 170±13.6/103.2±6.3 mmHg 降至 147.5±12.1/88.4±5.9 mmHg； 58.2% 的患者维持在 200 μg/天的剂量，37.6% 的患者维持在 400 μg/天的剂量 [1]。
在一项双盲安慰剂对照研究中，莫索尼定 每日两次 200 μg 和每日一次 400 μg 显著降低了 24 小时收缩压和舒张压，且心率无显著变化 [1]。
莫索尼定 在 6 个月内使左心室肥厚患者的平均室间隔厚度从 22.5 mm 降低至 19.1 mm（心脏磁共振成像）[1]。
对比研究：莫索尼定 每日两次 200 μg 与卡托普利 25 mg 每日两次 24 小时动态血压监测 24 小时动态血压降低效果相似 [1]；与依那普利 5 mg 每日一次（2 周后加倍）相比，有效率分别为 60% 和 66%；谷峰比为 0.73 [1]；与阿替洛尔 50 mg 每日一次相比，血压降低幅度相似 [1]；与缓释硝苯地平 20-40 mg 每日一次相比，有效率分别为 81.5% 和 90.7% [1]；与氢氯噻嗪 25 mg 每日一次联合用药，平均血压降低 27±16/16±7.9 mmHg，优于单独使用任何一种药物 [1]；与哌唑嗪 1-3 mg/天相比：血压降低幅度相似，但莫索尼定每日一次给药，而哌唑嗪每日三次给药，不良反应更少 [1]；与可乐定 200-300 μg/天相比：两者疗效相当，但莫索尼定不良反应发生率更低（6 例 vs 17 例）[1]。
莫索尼定是英国首个获准上市的 I1 咪唑啉受体激动剂类中枢性降压药。它可作为单纯性原发性高血压的一线治疗药物，也可用于对其他类药物不耐受或无效的患者[1]。

C9H12CLN5O

241.68

241.073

75438-57-2

Moxonidine hydrochloride;75536-04-8;Moxonidine-d4;1794811-52-1

4810

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

364.7±52.0 °C at 760 mmHg

40-43 °C(lit.)

174.3±30.7 °C

0.0±0.8 mmHg at 25°C

1.681

0.84

71.43

2

4

3

16

275

0

CC1=NC(OC)=C(NC2=NCCN2)C(Cl)=N1

WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C9H12ClN5O/c1-5-13-7(10)6(8(14-5)16-2)15-9-11-3-4-12-9/h3-4H2,1-2H3,(H2,11,12,15)

4-chloro-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-amine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (8.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (8.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (8.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。