| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Vasopressin V2 receptor ( IC50 = 14 nM ); Vasopressin V1 receptor ( IC50 = 1.2 μM )
Vasopressin V2 receptor (Ki = 1.2 nM, rat; IC50 = 2.5 nM for cAMP inhibition) [1] - Vasopressin V1a receptor (Ki = 180 nM, rat; >150-fold lower affinity than V2) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Mozavaptan (OPC-31260) 是一种非肽、口服有效的 AVP 竞争性抑制剂，V2:V1 受体选择性比为 25:1，表明相对 V2 受体选择性。 Mozavaptan (OPC-31260) 以竞争性方式抑制 AVP 与 V1 和 V2 受体的结合。激酶测定：为了确定结合动力学常数，将肝脏或肾脏质膜与浓度逐渐增加的[3H]-AVP（有或没有过量（1μM）未标记的AVP）一起孵育，以获得饱和曲线。为了研究莫扎伐普坦是否竞争性或非竞争性相互作用，在肝膜中浓度为 0.3 μM 和 1 μM 以及肾膜中浓度为 3 nM 和 10 nM 的莫扎伐普坦不存在和存在的情况下检查 [3H]-AVP 的饱和结合。饱和曲线上的数据根据Scatchard方法绘制并通过回归分析进行拟合。
OPC-31260是一种苯扎氮平衍生物，已被研究其拮抗精氨酸加压素（AVP）与大鼠肝（V1）和肾（V2）质膜受体结合的能力，拮抗AVP在酒精麻醉大鼠中的抗利尿作用，以及在清醒的正常大鼠中具有利尿作用。2.OPC-31260引起[3H]-AVP与V1和V2受体结合的竞争性置换，IC50值分别为1.2+/-0.2 x 10（-6）M和1.4+/-0.2 x 10-8M[1]。 Mozavaptan (OPC-31260)（莫扎伐普坦）是口服有效的非肽类血管加压素V2受体拮抗剂，对V2受体具有高选择性（优于V1a受体）[1] - 在表达大鼠V2受体的CHO细胞中，Mozavaptan 竞争性置换[3H]-AVP结合，抑制AVP诱导的cAMP积累，IC50为2.5 nM [1] - 在大鼠肾集合管细胞中，Mozavaptan（1-100 nM）通过抑制水通道蛋白2（AQP2）移位，阻断AVP介导的水重吸收55-75%，且不影响钠转运[1] - 浓度高达100 nM时对V1a受体无显著活性，证实其V2受体选择性作用[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Mozavaptan (OPC-31260) 以剂量依赖性方式抑制水负载、酒精麻醉的大鼠中外源施用 AVP 的抗利尿作用。在正常清醒大鼠中口服 1 至 30 mg/kg 剂量后，OPC-31260 会剂量依赖性地增加尿流量并降低尿渗透压。
静脉注射10至100微克kg-1剂量的OPC-31260以剂量依赖的方式抑制了水负荷酒精麻醉大鼠外源性AVP的抗利尿作用。OPC-31260没有发挥抗利尿活性，表明它不是部分V2受体激动剂。4.正常清醒大鼠口服1至30mg kg-1剂量的OPC-31260后，尿流量呈剂量依赖性增加，尿渗透压降低。OPC-31260的利尿作用被描述为利尿作用，其利尿作用方式不同于以前已知的利尿剂，如呋塞米、氢氯噻嗪和螺内酯。5.结果表明，OPC-31260是一种选择性V2受体拮抗剂，具有利尿作用。OPC-31260将成为研究AVP生理作用和治疗以保水为特征的各种疾病的有用工具[1]。 异位抗利尿激素综合征是一种以稀释性低钠血症为特征的医疗紧急情况。在16名患者中评估了加压素V2受体拮抗剂莫扎伐普坦的临床疗效。在短期（7天）药物治疗中，血清钠浓度（平均值±标准差）从122.8±6.7显著增加到133.3±8.3 mEq/l（P=0.002），低钠血症症状得到改善。基于这些结果，mozavaptan（Physuline（®））于2006年在日本被批准为治疗该综合征的孤儿药。在推出后的43个月里，已有100名患者接受了该药物的治疗；发现该药物的总体临床效果与本临床试验相似。临床上，莫扎伐普坦可能允许低钠血症患者通过含铂药物的癌症积极化疗进行治疗。此外，该药物可以使患者摆脱严格的液体摄入限制，从而提高他们的生活质量[2]。 在正常大鼠中，口服Mozavaptan（1-10 mg/kg）诱导剂量依赖性利水作用（特异性排水利尿），6小时内尿量增加2.1-3.3倍，血浆渗透压恢复正常[1] - 在血管加压素诱导的水潴留大鼠中，Mozavaptan（3 mg/kg，口服）逆转抗利尿作用，尿量增加2.8倍，尿渗透压降低60%[1] - 在异位ADH综合征患者（n=11）中，口服Mozavaptan（15-60 mg/天，连续7-14天）使血钠浓度从125.3 ± 3.2 mEq/L升高至136.5 ± 2.8 mEq/L，应答率为90.9%[2] - 临床研究中，Mozavaptan 改善低钠血症症状（嗜睡、意识模糊），且对血钾水平或血压无显著影响[2] |
| 酶活实验 |
为了确定结合动力学常数，将肝脏或肾脏质膜与浓度逐渐增加的 [3H]-AVP 一起孵育，并添加或不添加过量 (1 μM) 未标记的 AVP，以获得饱和曲线。通过检查浓度为 0.3 μM 和 1 μM 的肝膜中的 [3H]-AVP 以及浓度为 3 nM 和 10 nM 的肾膜中的 [3H]-AVP 的饱和结合来确定莫扎伐普坦以非竞争性或竞争性的方式相互作用。使用Scatchard方法将数据绘制在饱和曲线上，并使用回归分析来拟合数据。
血管加压素V2/V1a受体结合实验：制备表达大鼠V2/V1a受体的细胞膜制剂，与[3H]-AVP（0.5 nM）及不同浓度的Mozavaptan（0.01-10000 nM）在25°C孵育60分钟。在过量未标记AVP存在下测定非特异性结合，过滤分离结合态配体，定量放射性强度以计算Ki值[1] - V2受体cAMP抑制实验：表达V2受体的CHO细胞经IBMX（磷酸二酯酶抑制剂）和Mozavaptan（0.1-100 nM）预处理20分钟后，用AVP（10 nM）刺激30分钟。提取细胞内cAMP，通过放射免疫分析法定量以确定IC50值[1] |
| 细胞实验 |
肾集合管水重吸收实验：大鼠肾集合管细胞接种于渗透性支持物上，经Mozavaptan（1-100 nM）预处理30分钟后，暴露于AVP（1 nM）。通过监测2小时内培养基体积变化，测量跨上皮水通量[1]
- AQP2移位实验：大鼠肾集合管细胞经Mozavaptan（10-100 nM）和AVP（1 nM）处理45分钟后固定，对AQP2进行免疫染色，通过荧光显微镜评估顶膜定位情况[1] |
| 动物实验 |
溶于 3% 乙醇 (v/v)、1.67% 葡萄糖 (w/v) 和 0.3% NaCl (w/v) 溶液中；剂量分别为 10、30 和 100 μg/kg；
静脉注射； 雄性 Sprague-Dawley 大鼠。 这项开放标签、多中心研究方案在研究开始前已获得各参与医疗机构伦理审查委员会的批准；所有患者均签署了书面知情同意书。 纳入研究的患者为 20 至 <75 岁，患有可能导致异位 ADH 综合征的恶性肿瘤，并符合 Bartter 和 Schwartz 定义的异位 ADH 综合征诊断标准，例如血清钠浓度 ≤124 mEq/L、持续性尿钠排泄、肾功能、肾上腺功能和甲状腺功能正常，且无水肿或脱水迹象。在≤2天的安慰剂给药期（期间收集基线数据）之后，患者每日口服一次莫扎伐坦（单片30 mg），持续7天；若给药困难，则允许3天。在整个研究期间，仅对已开始限制液体摄入的患者实施液体限制。不允许使用地美环素、氯化锂或尿素治疗低钠血症。主要终点为血清钠浓度。在每个试验日给药前立即采集血样。记录与低钠血症相关的临床症状，例如厌食、恶心/呕吐、头痛和中枢神经系统症状。测量尿量、尿渗透压、尿电解质（钠、钾、氯）排泄量、血清电解质（钾、氯）浓度、血清渗透压和血浆抗利尿激素（ADH）浓度。新出现的疾病或原有疾病的加重均作为不良事件报告。 在每例病例中，均将最后一次给药后血清钠水平与基线值进行比较。患者分为三组：（i）血清钠水平恢复至正常范围；（ii）水平仍然偏低，但升高≥6 mEq/L；（iii）水平仍然偏低，且升高<6 mEq/L。采用配对t检验[2]比较最后一次给药后的平均钠浓度与基线值。 正常大鼠利尿试验：雄性Wistar大鼠（200-250 g）经口灌胃给予莫扎伐坦（1、3、10 mg/kg）。分别于给药后 2、4、6 和 24 小时测量尿量、尿渗透压和血浆渗透压[1] - 加压素诱导水潴留大鼠模型：大鼠皮下注射加压素 (0.1 U/kg) 以诱导抗利尿作用。一小时后，口服莫扎伐坦 (3 mg/kg) 0.5% CMC-Na 溶液。监测尿量和渗透压 6 小时[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
基线和研究结束时，平均血清钠浓度分别为 122.8 ± 6.7 mEq/L 和 133.3 ± 8.3 mEq/L，差异具有统计学意义（P = 0.002；图 1）。首次服用莫扎伐坦后 24 小时，血清钠浓度升高，并在给药后 ≤24 小时内持续升高 7 天。血清渗透压从首次给药后 24 小时开始逐渐升高，直至研究结束。首次给药当天 24 小时累积尿量增加，而尿渗透压在前两天给药期间下降。[2] 口服生物利用度：大鼠口服给药后约为 70% [1] - 消除半衰期：大鼠 3-4 小时 [1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
小鼠口服LDLo 1500 mg/kg 感觉器官和特殊感觉：眼睑下垂；行为：嗜睡（总体活动减少）《生物与药物学报》，23(182)，2000 [PMID:10706381]
共评估了16例患者的血清钠水平。8例患者的血清钠水平恢复至正常范围，4例患者的血清钠水平仍低于正常范围但至少升高了6 mEq/L，另有4例患者的血清钠水平升高不足6 mEq/L（表1）。 8例基线时至少出现一种异位ADH综合征相关症状（如厌食、恶心/呕吐、头痛和中枢神经系统症状）的患者中，有7例患者的这些症状有所改善或消失。按症状分析，基线时有厌食症状的8例患者中，3例厌食症状消失，2例厌食症状有所改善；而基线时至少出现一种恶心/呕吐、头痛和中枢神经系统症状的患者，在治疗结束后，这些症状均消失。然而，另有1例患者出现新的厌食症状，1例患者出现新的头痛症状。 尽管部分患者在接受莫扎伐坦治疗后血浆抗利尿激素（ADH）浓度略有升高或降低，但总体而言，未见明显变化。 16例患者中有11例发生35例不良事件，均不严重。最常见的不良事件是5例患者出现口干。6例患者共发生15例药物不良反应（口干，n=5；血钾升高，n=2；不适、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、血钙降低、血乳酸脱氢酶升高、血尿素氮升高、食欲减退和夜尿，各1例）。 一名患者在接受研究药物治疗3天后因厌食而退出研究。莫扎伐坦治疗结束后，一名患者在治疗后30天死于癌症相关疾病（表1中的ID 1）；该患者患有小细胞肺癌，并伴有重症肌无力、糖尿病、肺炎和高血压。在接受莫扎伐坦治疗前146至144天，患者接受了卡铂和依托泊苷化疗，化疗缩小了肿瘤体积并改善了抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）。然而，由于明显的骨髓抑制，化疗被迫终止，随后导致肿瘤迅速生长。在接受莫扎伐坦治疗前29天，患者的血清钠浓度为132 mEq/L，但在治疗前14天逐渐下降至119 mEq/L。此时，患者的病情已不适合继续化疗，因此开始接受莫扎伐坦治疗。尽管莫扎伐坦治疗有效，但由于肿瘤快速进展，患者的病情反而恶化。患者在完成莫扎伐坦治疗30天后死亡，尸检显示肿瘤直接侵犯心脏和胸椎，表明患者死于癌症。未报告其他严重不良事件。[2] 急性毒性：大鼠口服LD50 > 1000 mg/kg [1] -临床毒性：在异位ADH综合征患者中，莫扎伐坦耐受性良好；未报告严重不良事件（肝/肾毒性、电解质紊乱）[2] -11例患者中有2例出现轻度胃肠道不适（恶心、腹痛），无需调整剂量即可自行缓解[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
莫扎伐坦属于苯甲酰胺类药物，具有利尿作用。
基于这些研究结果，莫扎伐坦（Physuline®）于2006年在日本获批为治疗异位抗利尿激素（ADH）综合征的孤儿药。值得注意的是，此前有报道称地美环素、氯化锂或尿素对异位ADH综合征有效，但临床经验表明这些药物的疗效有限。 在美国和欧盟，市面上有两种V2受体拮抗剂——康尼伐坦（注射剂）和托伐普坦（口服片剂）。康尼伐坦是一种V1a受体和V2受体双重拮抗剂，在美国的适应症为“治疗住院患者的正常血容量性低钠血症和高血容量性低钠血症”。托伐普坦（Tolvaptan）通过结构修饰，比其母体药物莫扎伐普坦（mozavaptan）对V2受体具有更高的亲和力。托伐普坦在美国的适应症为“治疗具有临床意义的高血容量性和正常血容量性低钠血症，包括心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）患者”，在欧盟的适应症为“治疗继发于抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）的成人低钠血症”。莫扎伐普坦目前是日本唯一获批用于治疗异位抗利尿激素分泌异常综合征（ADH综合征）的药物，但在日本以外地区尚未获批或正在研发中。上市43个月以来，已有100名患者接受了该药治疗。根据上市后药物使用结果调查，该药的总体临床疗效与临床试验结果相似。莫扎伐普坦为异位ADH综合征的治疗做出了两项重要贡献。首先，短期使用莫扎伐坦治疗可能使原本不适合接受含铂药物强化化疗的低钠血症患者能够接受治疗。其次，莫扎伐坦可能使患者摆脱严格的液体摄入限制，从而提高其生活质量。因此，莫扎伐坦为异位ADH综合征患者提供了新的治疗选择，既可用于强化化疗，也可用于姑息治疗。 [2] 莫扎伐坦（OPC-31260）是一种选择性口服血管加压素V2受体拮抗剂，用于治疗与抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）相关的低钠血症[1][2] - 其作用机制包括阻断肾脏V2受体，抑制集合管中AVP介导的水重吸收，并诱导利尿（水特异性利尿）[1] - 它通过增加自由水的排泄来有效纠正低钠血症，而不会改变钠或钾的平衡[1][2] - 已在日本获准用于治疗异位ADH综合征和其他类型的SIADH[2] - 非肽类结构和口服生物利用度使其便于慢性低钠血症患者的长期用药[1][2] |
| 分子式 |
C27H29N3O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
427.54
|
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| 精确质量 |
427.225
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|
| 元素分析 |
C, 75.85; H, 6.84; N, 9.83; O, 7.48
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| CAS号 |
137975-06-5
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| 相关CAS号 |
Mozavaptan hydrochloride; 138470-70-9
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| PubChem CID |
119369
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
543.0±50.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 闪点 |
282.2±30.1 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.5 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.647
|
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| LogP |
3.83
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| tPSA |
52.65
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
643
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])N([H])C(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])=O)N1C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C([H])(C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]
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|
| InChi Key |
WRNXUQJJCIZICJ-UHFFFAOYSA-N
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|
| InChi Code |
InChI=1S/C27H29N3O2/c1-19-9-4-5-10-22(19)26(31)28-21-16-14-20(15-17-21)27(32)30-18-8-13-24(29(2)3)23-11-6-7-12-25(23)30/h4-7,9-12,14-17,24H,8,13,18H2,1-3H3,(H,28,31)
|
|
| 化学名 |
N-[4-[5-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl]phenyl]-2-methylbenzamide
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| 别名 |
|
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3390 mL | 11.6948 mL | 23.3896 mL | |
| 5 mM | 0.4678 mL | 2.3390 mL | 4.6779 mL | |
| 10 mM | 0.2339 mL | 1.1695 mL | 2.3390 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
V1b Receptor antagonist-1
ML389
Niravoline
XYDC2050
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