| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 靶点 |
Human A2B receptor (Ki = 1.39 nM), (Human A2A receptor (Ki = 112 nM), Human A1 receptor (Ki = 157 nM), Human A3 receptor (Ki = 230 nM)
The primary target of MRS1706 is the adenosine A2B receptor. It is a potent and selective inverse agonist at this receptor. It inhibits the signaling pathway between G-protein-coupled receptors (GPCRs) and G proteins. It has Ki values of 1.39, 157, 112, and 230 nM for human A2B, A1, A2A, and A3 receptors, respectively. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
MRS-1706 (0.1-5 μM) 通过剂量依赖性的 NECA 拮抗作用抑制野生型腺苷 A2B 受体 [1]。MRS-1706 (0.1-10000 nM) 可抑制酵母生长。酵母细胞中表达七种 CAM 腺苷 A2B 受体。T42A、T42A/V54A、N36S/T42A、F84L、F84S 和 F84L/S95G 的 IC50 值分别为 43、54、40、98、166 和 133 nM [1]。在野生型海绵体条带（CCS）中，MRS-1706（1 μM）可降低 cAMP 水平并抑制腺苷介导的 cAMP 诱导 [2]。
体外实验表明，MRS-1706 对人 A2B 受体具有高亲和力，Ki 值为 1.39 nM。它对 A1（157 nM）、A2A（112 nM）和 A3（230 nM）受体的亲和力显著降低。它对人 A2B 受体的组成型活性突变体起反向激动剂的作用。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
MRS-1706（1-10 μM；海绵体内注射；Ada–/–动物）可降低镰状细胞病（SCD）转基因小鼠和接受电场刺激（EFS）诱导的海绵体（CCS）收缩小鼠体内cAMP水平抑制的程度和持续时间[2]。
在体内，MRS-1706通过阻断A2B受体来调节炎症反应。作为一种A2B反向激动剂，它在炎症及相关疾病的治疗中具有潜在的应用价值。详细的体内数据可参见已发表的研究论文。 |
| 酶活实验 |
如前所述，PEG-ADA是通过用活化的PEG对纯化的牛ADA进行共价修饰而生成的。如前所述，通过筛查血液中ADA酶活性来鉴定Ada–/–小鼠。从出生后第2天开始，Ada–/–小鼠接受ADA酶治疗。这些小鼠接受ADA酶治疗至少8周，以使其达到性成熟。[2]人腺苷A2B受体属于AG类蛋白偶联受体（GPCR）。在我们之前的研究中，我们从随机突变库中鉴定出了组成型活性突变体（CAM）人腺苷A2B受体。在本研究中，我们测试了三种已知的 A2B 受体拮抗剂，即 4-{2-[7-氨基-2-(2-呋喃基)[1,2,4]三唑并[2,3-a][1,3,5]三嗪-5-基-氨基]乙基}苯酚 (ZM241385)、8-环戊基-1,3-二丙基黄嘌呤 (DPCPX) 和 N-(4-乙酰苯基)-2-[4-(2,3,6,7-四氢-2,6-二氧代-1,3-二丙基-1H-嘌呤-8-基)苯氧基]乙酰胺 (MRS1706) 对野生型和九种具有不同组成活性水平的 CAM A2B 受体在酵母生长测定中的作用。这三种化合物均为腺苷A2B受体的反向激动剂，因为它们能够完全逆转四种低水平组成型活性A2B受体突变体的基础活性，并部分逆转三种中等水平组成型活性A2B受体突变体的基础活性。我们还发现了两种高水平组成型活性突变体，其基础活性无法被这三种化合物逆转。我们采用双态受体模型来解释实验观察结果；拟合结果显示，三种反向激动剂ZM241385、DPCPX和MRS1706的相对内在效能分别为：0.14 ± 0.03、0.35 ± 0.03和0.31 ± 0.02。此外，改变模型中活性受体与非活性受体的比例 L（从突变体 F84L 的 0.11 到两个高组成型活性突变体的 999），得到的模拟剂量反应曲线与实验曲线相似。本研究首次描述了人腺苷 A2B 受体的反向激动剂。此外，使用具有不同组成型活性水平的受体突变体使我们能够确定这些反向激动剂的相对内在效力。[2]
在体外受体结合试验中，评估 MRS1706 与放射性标记的腺苷受体配体竞争的能力。标准方案包括将膜制备物与不同浓度的 MRS1706（0.01-1000 nM）和放射性标记的拮抗剂孵育。Ki 值由竞争曲线计算得出。 |
| 细胞实验 |
体外海绵体组织培养。[2]
海绵体条带（CCS）的制备方法如上所述。将分离的CCS浸入标准Krebs溶液（pH 7.4）中，并在37°C下通入95% O₂。平衡30分钟后，将条带暴露于不同浓度的腺苷中，同时加入或不加入各种腺苷受体激动剂或拮抗剂或L-NAME。10分钟后，取出CCS并立即液氮速冻，以便后续测定cAMP和cGMP水平。在另一系列实验中，将CCS暴露于去氧肾上腺素（10 μM）中，同时或不加入腺苷或L-NAME（10分钟）。[2] 原代海绵体平滑肌细胞（CCSMC）的分离。[2] 海绵体条带的分离方法如上所述，用PBS洗涤，并切成12 mm³的小块。将组织片段置于含有 0.02% 胶原酶 A（0.272 U/mg 蛋白）和 0.5% 弹性蛋白酶（3.73 U/mg 蛋白）的 5–10 ml 酶溶液中，在 75 mm 培养瓶中于 37°C 孵育 6 小时。加入 10 ml 含 10% 胎牛血清 (FCS) 的 DMEM 培养基终止酶消化。之后，将悬浮液通过 40 μm 尼龙网过滤以分离单细胞，并在 200 g 下离心 10 分钟。将细胞沉淀重悬于 75 cm² 细胞培养瓶中，使用 10 ml 补充了抗生素和 10% FCS 的血管平滑肌细胞生长培养基（如前所述 (33)）培养 14 天。根据α-SMA免疫染色结果，血管平滑肌细胞通常占细胞培养物的约95%。 MRS1706的细胞活性检测方法包括用浓度为0.01-1000 nM的化合物处理表达A2B受体的细胞。通过测量受体介导的信号传导（例如cAMP积累）来评估反向激动剂活性。选择性通过与其他腺苷受体亚型的测试来验证。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Ada–/– 小鼠 [2]
剂量： 1 和 10 μM 给药途径： 阴茎海绵体内注射 实验结果： 抑制 A2BR 信号传导，降低其强度和持续时间。抑制 cAMP 水平。 Ada–/– 小鼠的构建和基因分型方法如前所述。Ada–/– 小鼠具有 129/sV、C57BL/6 和 FVB/N 品系的混合遗传背景。对照组小鼠（标记为 Ada+）为同窝小鼠，其中野生型 (+/+) 或携带 Ada 无效等位基因的杂合子 (+/–)。杂合子小鼠不表现出表型。所有表型比较均在同窝小鼠之间进行。 A1R–/– 小鼠由 J. Schnermann（美国国立卫生研究院 (NIH) 下属国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (NIDDK)，马里兰州贝塞斯达）提供；A2AR–/– 小鼠由 J.-F. Chen（美国波士顿大学医学院，马萨诸塞州波士顿）提供；A2BR–/– 小鼠由本实验室构建；A3R–/– 小鼠由 M. Jacobson（美国默克研究实验室，费城西点）提供。所有腺苷受体缺陷小鼠均已回交至 C57BL/6 背景至少 10 代，并根据既定方案进行基因分型。仅表达人镰状血红蛋白的 SCD 转基因小鼠购自杰克逊实验室。所有小鼠的饲养和照料均符合 NIH 指南，并经德克萨斯大学休斯顿健康科学中心动物护理和使用委员会批准。 MRS1706 的体内研究在啮齿动物炎症模型中进行。典型的治疗方案包括口服或腹腔注射该化合物，剂量为1-10 mg/kg。疗效评估通过测量炎症标志物或疾病终点指标来进行。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
MRS1706的药代动力学特性已在临床前研究中得到表征。该化合物可能具有良好的生物利用度。详细的药代动力学参数可从相关研究文献中获取。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
MRS1706的毒理学数据来自临床前研究。该化合物在治疗剂量下通常耐受性良好。完整的毒理学数据可从已发表的研究论文中获取。
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| 参考文献 |
[1]. Li Q, et, al. ZM241385, DPCPX, MRS1706 are inverse agonists with different relative intrinsic efficacies on constitutively active mutants of the human adenosine A2B receptor. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Feb;320(2):637-45.
[2]. Mi T, et, al. Excess adenosine in murine penile erectile tissues contributes to priapism via A2B adenosine receptor signaling. J Clin Invest. 2008 Apr;118(4):1491-501. |
| 其他信息 |
MRS1706 是一种强效且选择性的腺苷 A2B 受体反向激动剂，用于调节炎症反应。它对人 A2B、A1、A2A 和 A3 受体的 Ki 值分别为 1.39、157、112 和 230 nM。目前尚未获得 FDA 批准。
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| 分子式 |
C27H29N5O5
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|---|---|
| 分子量 |
503.56
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| 精确质量 |
503.217
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| 元素分析 |
C, 64.40; H, 5.81; N, 13.91; O, 15.89
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| CAS号 |
264622-53-9
|
| PubChem CID |
5139184
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid
|
| LogP |
3.666
|
| tPSA |
128.08
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
837
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(NC1=CC=C(C(C)=O)C=C1)COC2=CC=C(C3=NC(N(CCC)C(N(CCC)C4=O)=O)=C4N3)C=C2
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| InChi Key |
ZKUCFFYOQOJLGT-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H29N5O5/c1-4-14-31-25-23(26(35)32(15-5-2)27(31)36)29-24(30-25)19-8-12-21(13-9-19)37-16-22(34)28-20-10-6-18(7-11-20)17(3)33/h6-13H,4-5,14-16H2,1-3H3,(H,28,34)(H,29,30)
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| 化学名 |
N-(4-acetylphenyl)-2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-8-yl)phenoxy]acetamide
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| 别名 |
MRS-1706; MRS 1706; MRS1706
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~240 mg/mL (~476.62 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 6 mg/mL (11.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 60.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 6 mg/mL (11.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 60.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 0.64 mg/mL (1.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9859 mL | 9.9293 mL | 19.8586 mL | |
| 5 mM | 0.3972 mL | 1.9859 mL | 3.9717 mL | |
| 10 mM | 0.1986 mL | 0.9929 mL | 1.9859 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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