| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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描述：阿泽格列酮（MSDC0602；MSDC-0602）是一种胰岛素增敏剂，具有治疗糖尿病的潜在用途（代谢调节剂）。它是一种PPARγ保护性噻唑烷二酮类药物（Ps-TZD），与PPARγ结合的IC50值为18.25 μM。
| 靶点 |
PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor γ): IC50 for PPARγ binding = 18.25 μM [1]
- Mitochondrial Pyruvate Carrier (MPC): Interacts with the MPC complex [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在从饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠分离的原代肝细胞中，MSDC-0602 (1 μM，18 小时) 处理可抑制糖异生基因（Pck1 和 G6pc）和脂肪生成基因（Fasn、Scd1 和 Sreb1）在 mRNA 和蛋白水平的表达。在肝脏特异性 PPARγ 敲除小鼠的肝细胞中也观察到了这种抑制作用。[1]
- 在 DIO 小鼠的原代肝细胞中，MSDC-0602 (5 μM，24 小时) 处理可显著抑制肝细胞的葡萄糖生成。[1] - 在分化的 3T3-L1 脂肪细胞中，MSDC-0602 (0.1 μM) 并未显著诱导 PPARγ 靶基因（Fabp4、Cidec、Cd36 和 Plin4）的表达。 [1] 在基于BRET的RESPYR检测中，使用表达截短型MPC2（缺失前16个氨基酸）的MPC2敲除HEK293T细胞，MSDC-0602（10 μM）引起RESPYR活性显著且迅速增加，与它对野生型MPC复合物的作用相似。[2] 在表达MPC2截短体（MPC2^Δ22，小鼠Mpc2^Δ16的人类对应物）的透化HEK293T细胞中，MSDC-0602（20 μM）完全保留了其抑制丙酮酸刺激呼吸的能力。相反，完全MPC2敲除细胞对MSDC-0602抑制耗氧量的作用不敏感。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在ob/ob小鼠中，膳食中添加MSDC-0602（300 ppm，持续4周，使血液浓度达到2-5 μM）可纠正升高的血浆葡萄糖、非酯化脂肪酸、甘油三酯、胆固醇和胰岛素浓度，并显著改善葡萄糖和胰岛素耐量。[1]
- 在ob/ob小鼠中，MSDC-0602治疗可改善腓肠肌中胰岛素刺激的Akt Ser-473和Thr-308磷酸化水平，并纠正脂肪组织中Fabp4、脂联素和TNFα的表达，同时降低巨噬细胞表面标志物（Cd68和F4/80）的表达。[1] - 在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中，MSDC-0602治疗（300 ppm，高脂饮食，持续2或4周）可显著降低血浆葡萄糖和胰岛素水平，并提高血浆脂联素水平。高胰岛素-正常血糖钳夹试验表明，MSDC-0602 可提高葡萄糖输注率，增强胰岛素刺激的葡萄糖在腓肠肌、脂肪组织和心脏的摄取，并改善胰岛素对肝脏葡萄糖生成的抑制作用。[1] 在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中，MSDC-0602 给药（2 或 4 周）显著改善了肝脏和骨骼肌中胰岛素刺激的 Akt 磷酸化水平。它还降低了肝脏中糖异生酶（Pck1、G6pc）的表达。[1] 在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中，MSDC-0602 治疗（4 周）显著提高了基础状态、ADP 刺激状态和解偶联状态下肝脏线粒体耗氧率（以琥珀酸为底物）。它还降低了肝脏中脂肪生成基因（Gk、Lpk、Acl、Fasn、Mel、Thrs、Sreb1）和甘油三酯合成酶（Lpin1、Scd1）的表达，从而抑制了分离的肝细胞中从头脂肪酸合成和油酸刺激的甘油三酯合成。[1] - 在DIO小鼠中，与罗格列酮不同，MSDC-0602治疗并未诱导促进脂质储存的PPARγ靶基因（Fabp4、Cidec、Cd36、Plin4）的肝脏表达。 [1] 在喂食高脂饮食的野生型小鼠和 Mpc2^Δ16 低表达小鼠中，MSDC-0602 给药（饮食中添加 331 ppm，持续 4 周）显著改善了葡萄糖耐量，减轻了肝脏脂肪变性，降低了血浆甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸和胰岛素水平，并提高了血浆脂联素水平。它还抑制了脂肪组织中促炎标志物（Cd68、Emr1、Mcp1、Tnfa）的表达，并刺激了附睾白色脂肪组织中棕色化标志物（Ucp1、Prdm16、Ppargc1a、Cidea、Cox2、Acadm）的表达。MSDC-0602 在 Mpc2^Δ16 小鼠中的疗效并未减弱。[2] |
| 酶活实验 |
PPARγ 竞争性结合实验：采用基于 TR-FRET 的 LanthaScreen 竞争性结合实验评估 MSDC-0602 与 PPARγ 配体结合域的结合能力。MSDC-0602 的 IC50 值为 18.25 μM。[1]
- Gal4-PPARγ 转录激活实验：将 HepG2 细胞与 Gal4-PPARγ（仅配体结合域）表达载体、由 Gal4 反应元件驱动的萤火虫荧光素酶报告基因构建体和海肾荧光素酶报告基因构建体共转染。转染后的细胞用 MSDC-0602 处理 24 小时。即使浓度高达 50 μM，MSDC-0602 也仅能微弱激活 Gal4-PPARγ。 [1] - Gal4-PPARα 转录激活实验：使用类似的 Gal4-PPARα 构建体共转染系统，MSDC-0602 在生理浓度下不激活 PPARα。PPARα 激活的 EC50 值大于 100 μM。[1] - 线粒体结合实验：使用放射性标记探针（125I 标记的 MSDC-1101）与线粒体膜进行交联反应。未标记的 MSDC-0602 与探针竞争结合线粒体膜，表明 MSDC-0602 与线粒体膜的结合亲和力与罗格列酮和吡格列酮相当。[1] |
| 细胞实验 |
原代小鼠肝细胞的分离和处理：从饮食诱导肥胖（DIO）小鼠或肝脏特异性PPARγ敲除小鼠中分离肝细胞。将细胞接种于培养皿中，并用MSDC-0602（1 μM或5 μM，处理18-24小时）或溶剂（DMSO）处理。[1]
- 肝细胞脂肪酸合成测定：处理后，将肝细胞与[14C]乙酸盐孵育，以评估从头脂肪酸合成速率。[1] - 肝细胞甘油三酯合成测定：将肝细胞与[3H]甘油在300 μM油酸存在下孵育，以定量甘油三酯合成速率。 [1] - 肝细胞葡萄糖生成测定：用 MSDC-0602 或载体预处理 18 小时后，洗涤肝细胞，并在含有乳酸和胰高血糖素的缓冲液中孵育，其中部分缓冲液中添加了胰岛素。采用酶法测定培养基中的葡萄糖含量。[1] - 3T3-L1 脂肪细胞分化：将前脂肪细胞培养至融合，并用激素混合物诱导其分化。分别用载体、罗格列酮 (0.1 μM)、吡格列酮 (0.1 μM) 或 MSDC-0602 (0.1 μM) 处理细胞。48 小时后收集 RNA，用于分析 PPARγ 靶基因。 [1] - RESPYR（丙酮酸敏感报告基因）BRET 检测：将缺乏内源性 MPC2 的 HEK293T 细胞瞬时转染 MPC1-Venus 和野生型 MPC2-RLuc8 或缺失前 16 个氨基酸的突变型 MPC2-RLuc8。48 小时后，用载体、5 mM 丙酮酸、5 μM UK-5099 或 10 μM MSDC-0602 刺激细胞，并测量 BRET 值。[2] - 透化细胞的氧图呼吸：将 HEK293T 细胞（野生型、MPC2 敲除型或表达 MPC2^Δ22）悬浮于呼吸缓冲液中，并用洋地黄皂苷进行透化处理。在用 ADP 建立最大丙酮酸/苹果酸刺激呼吸后，注射 20 μM MSDC-0602 以测试其对丙酮酸介导呼吸的急性影响。[2] |
| 动物实验 |
ob/ob小鼠研究：6周龄雄性ob/ob小鼠饲喂含MSDC-0602（300 ppm）的饲料，持续4周。选择该剂量是为了使血药浓度达到2-5 μM。小鼠禁食4小时后处死。部分小鼠在处死前5分钟腹腔注射胰岛素（10 mU/g体重）。[1]
- 饮食诱导肥胖（DIO）小鼠研究：雄性C57BL/6小鼠从6周龄开始饲喂60%高脂饲料。高脂饲料喂养8周后，将小鼠随机分为两组，一组继续饲喂高脂饲料，另一组饲喂含MSDC-0602（300 ppm，约30 mg/kg/天）的高脂饲料，分别持续2周或4周。 [1] - DIO小鼠的高胰岛素-正常血糖钳夹试验：对未经治疗或接受MSDC-0602治疗3周的DIO小鼠进行颈静脉和颈动脉插管。恢复后，对清醒的小鼠进行高胰岛素-正常血糖钳夹试验。胰岛素以2.5毫单位/公斤/分钟的速率输注。给予2-[1-14C]脱氧葡萄糖推注以评估组织特异性葡萄糖摄取。[1] - Mpc2Δ16小鼠的高脂饮食喂养：将6-8周龄的雄性野生型和Mpc2Δ16小鼠喂食60%高脂饮食10周。然后将小鼠随机分为两组，一组不进行任何治疗，另一组分别喂食含吡格列酮（300 ppm）或MSDC-0602（331 ppm）的高脂饮食，继续喂养4周。每周监测体重。治疗两周后进行葡萄糖耐量试验。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
血液浓度：在肥胖小鼠中，膳食中添加 300 ppm 的 MSDC-0602 可使血液浓度达到 2-5 μM。[1]
- 剂量：小鼠研究中选择的剂量（膳食中添加 300 ppm）可提供约 30 mg/kg/天的 MSDC-0602。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
与 PPARγ 激动剂不同，MSDC-0602 不会引起体重增加。在 DIO 小鼠中，MSDC-0602 治疗实际上导致显著的体重减轻，且与运动活性增加或食物摄入量明显减少无关。[1][2]
- MSDC-0602 不会诱导促进脂质储存的 PPARγ 靶基因（例如 Fabp4、Cidec、Cd36、Plin4）在肝脏中的表达，这表明 PPARγ 介导的副作用（例如肝脂肪变性）的风险较低。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
阿格列酮正在临床试验 NCT01280695 中进行研究（一项随机、双盲、对照、安慰剂对照、多剂量研究，旨在评估三种剂量水平的 MSDC-0602 在 2 型糖尿病患者中的安全性、耐受性和有效性）。
MSDC-0602 是一种新型噻唑烷二酮 (TZD) 类似物，其碳骨架经过修饰，可削弱其与 PPARγ 的结合，使其成为一种 PPARγ 保护性 TZD (PsTZD)。[1] - MSDC-0602 对胰岛素敏感性的有益药理学作用表明，PPARγ 保护性 TZD 可有效治疗 2 型糖尿病，并可能降低 PPARγ 介导的副作用风险。 [1] - 在第一代PsTZD（MSDC-0160）的IIa期临床试验中，观察到其对葡萄糖、胰岛素、循环脂质和血压的有益作用，且未引起体重增加或血容量扩张。[1] - TZD与线粒体丙酮酸载体（MPC）的相互作用被认为是其作用机制的另一种可能。MSDC-0602已被证实能够结合线粒体膜并与MPC复合物相互作用。[1][2] - 在MPC2蛋白截短（缺失前16个氨基酸）的细胞中，MSDC-0602与MPC相互作用并抑制丙酮酸介导的呼吸作用的能力完全保留，表明MPC2的N端并非发挥这些作用所必需。[2] |
| 分子式 |
C19H17NO5S
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|---|---|
| 分子量 |
371.4
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| 精确质量 |
371.082
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| CAS号 |
1133819-87-0
|
| 相关CAS号 |
Azemiglitazone potassium;1314533-27-1
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| PubChem CID |
25230266
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
608.1±40.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
321.6±27.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.7 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.617
|
| LogP |
2.82
|
| tPSA |
110.49
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
532
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
YAUMOGALQJYOJQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H17NO5S/c1-24-15-4-2-3-13(10-15)16(21)11-25-14-7-5-12(6-8-14)9-17-18(22)20-19(23)26-17/h2-8,10,17H,9,11H2,1H3,(H,20,22,23)
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| 化学名 |
5-(4-(2-(3-methoxyphenyl)-2-oxoethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione
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| 别名 |
MSDC-0602 MSDC0602 Azemiglitazone MSDC 0602
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~336.56 mM)
H2O : < 0.1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6925 mL | 13.4626 mL | 26.9251 mL | |
| 5 mM | 0.5385 mL | 2.6925 mL | 5.3850 mL | |
| 10 mM | 0.2693 mL | 1.3463 mL | 2.6925 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01280695 | COMPLETEDWITH RESULTS | Drug: Placebo Drug: MSDC-0602 100 mg Drug: MSDC-0602 250 mg |
Diabetes Mellitus, Type 2 | Metabolic Solutions Development Company | 2011-02 | Phase 2 |
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
