| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AR/Androgen-receptor
N-desmethyl enzalutamide is the major active metabolite of enzalutamide. Its molecular structure is similar to enzalutamide and it demonstrates primary and secondary pharmacodynamics of similar potency to enzalutamide in all endpoints. [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
n-去甲基zalutamide是由4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-硫氧咪唑烷-1-基}-2-氟苯甲酸的羧基与氨缩合而成的一种苯酰胺。它具有抗肿瘤剂和雄激素拮抗剂的作用。它是苯酰胺、咪唑烷酮、腈、硫羰基化合物、(三氟甲基)苯和单氟苯的成员。
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| 体内研究 (In Vivo) |
由于 N-去亚甲基杂鲁胺比恩杂鲁胺更有效，并且显示出相似的主要功效和次要药效，因此 N-去亚甲基杂鲁胺是一种活性佐剂，可能在恩杂鲁胺的临床效果中发挥作用。恩杂鲁胺的葡萄糖胺代谢物具有药理学惰性，其循环浓度比恩杂鲁胺低约 25% [1]。
吉非罗齐联合给药使恩杂鲁胺与活性代谢物从零到无穷时血浆浓度-时间曲线下的复合面积(AUC∞)增加2.2倍，伊曲康唑联合给药使复合AUC∞增加1.3倍。恩杂鲁胺对口服吡格列酮暴露没有影响。恩杂鲁胺使口服s -华法林、奥美拉唑和咪达唑仑的AUC∞分别降低56%、70%和86%;因此，恩杂鲁胺是CYP2C9和CYP2C19的中度诱导剂，是CYP3A4的强诱导剂。 结论:如果患者需要与恩杂鲁胺同时使用强CYP2C8抑制剂，那么恩杂鲁胺的剂量应减少至80mg /天。建议避免enzalutamide与CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4代谢的窄治疗指数药物同时使用，因为enzalutamide可能会减少它们的暴露。[1] 在健康男性受试者中，单次口服恩杂鲁胺（160 mg）后，N-desmethyl enzalutamide的终末消除半衰期约为8天。 [1] 恩杂鲁胺与强效CYP2C8抑制剂吉非罗齐合用显著改变了N-desmethyl enzalutamide的药代动力学。基于模拟数据，N-desmethyl enzalutamide从零时到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC∞）降低了25%（几何平均比0.75，90% CI 0.64–0.87），最大血浆浓度（Cmax）降低了44%（几何平均比0.56，90% CI 0.49–0.65）。从零时到给药后18天的AUC（AUC18d）降低了67%（几何平均比0.33，90% CI 0.28–0.38）。 [1] 恩杂鲁胺与强效CYP3A4抑制剂伊曲康唑合用导致N-desmethyl enzalutamide的AUC∞增加21%（几何平均比1.21，90% CI 1.08–1.36），Cmax降低14%（几何平均比0.86，90% CI 0.75–0.99）。AUC18d无显著变化（几何平均比0.96，90% CI 0.83–1.11）。 [1] 在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，每日一次接受恩杂鲁胺160 mg达到稳态（49天）后，N-desmethyl enzalutamide的平均谷浓度（给药前最低血浆浓度，Ctrough）为10.6 ± 3.27 μg/mL，平均峰浓度（Cmax）为12.7 ± 3.77 μg/mL。达到Cmax的中位时间（tmax）为4.0小时（范围0.0–24.0小时）。稳态下一个24小时给药间隔内的平均血浆浓度-时间曲线下面积（AUCτ）为278 ± 85.5 μg·h/mL。 [1] |
| 酶活实验 |
以CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4为底物的研究。恩杂鲁胺及其主要代谢物的药代动力学参数(表4)证实，本研究中的血浆暴露与其他研究中观察到的结果相似，在其他研究中，恩杂鲁胺以160 mg每日一次的剂量给药至稳定状态[4]。对enzalutamide、n -去甲基enzalutamide、羧酸代谢物以及enzalutamide + n -去甲基enzalutamide的和的平均through值分别为12.0、10.6、6.32和23.0 μg/mL。[1]
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| 动物实验 |
采用平行治疗设计（n = 41）评估强效细胞色素P450 (CYP) 2C8抑制剂（口服吉非贝齐600 mg，每日两次）或强效CYP3A4抑制剂（口服伊曲康唑200 mg，每日一次）对单次口服恩扎卢胺（160 mg）后恩扎卢胺及其活性代谢物N-去甲基恩扎卢胺的药代动力学的影响。采用单序列交叉设计（n = 14）确定每日口服160 mg恩扎卢胺对单次口服CYP2C8（吡格列酮30 mg）、CYP2C9（华法林10 mg）、CYP2C19（奥美拉唑20 mg）或CYP3A4（咪达唑仑2 mg）敏感底物的药代动力学的影响。[1]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
与强效 CYP2C8 和 CYP3A4 抑制剂的研究表明，如图 2 所示，吉非贝齐降低了恩扎卢胺的消除速率和 N-去甲基恩扎卢胺的生成速率，同时增加了羧酸代谢物的生成速率；当吉非贝齐在第 22 天停用时，这些速率发生了突然变化。鉴于吉非贝齐停用后 N-去甲基恩扎卢胺的药代动力学发生了明显变化，因此无法利用末端相观察到的浓度-时间数据外推来估计吉非贝齐对 AUC∞ 的影响程度。为了解决这个问题，我们使用药代动力学模型模拟了单独给药和与吉非贝齐联合持续给药（即第 22 天未停药）时恩扎卢胺及其代谢物的浓度-时间曲线（电子补充材料 1）。随后，采用非成分分析 (NCA) 方法分析了研究中 41 名受试者的模拟浓度-时间数据，以估算 AUC∞ 值。由于 AUC18d 和 Cmax 由第 22 天停用吉非贝齐之前的血浆浓度-时间数据定义，因此这些参数通过对观察数据的 NCA 分析进行估算。[1]
如几何平均比值 (GMR；表 3) 所示，吉非贝齐对恩扎卢胺及其活性代谢物的影响如下：对于恩扎卢胺，AUC18d 和 AUC∞ 分别增加了 2.53 倍和 4.26 倍，而 Cmax 降低了 18%；对于 N-去甲基恩扎卢胺，AUC18d、AUC∞ 和 Cmax 分别降低了 67%、25% 和 44%；对于恩扎卢胺和N-去甲基恩扎卢胺的复合总和，AUC18d和AUC∞分别增加了1.39倍和2.17倍，而Cmax降低了16%。值得注意的是，吉非贝齐对活性成分（恩扎卢胺加N-去甲基恩扎卢胺）暴露总量的影响程度，基于观察数据的AUC项（AUC18d）小于基于建模和模拟的AUC项（AUC∞）。[1] 伊曲康唑对恩扎卢胺的消除以及N-去甲基恩扎卢胺和羧酸代谢物的生成速率的影响似乎很小（图2）；因此，所有用于评估伊曲康唑药物相互作用的药代动力学参数均基于观察数据。根据 GMR 值（表 3）显示，伊曲康唑对恩扎卢胺及其活性代谢物有以下影响：对于恩扎卢胺，AUC18d 和 AUC∞ 分别增加了 1.34 倍和 1.41 倍，而 Cmax 降低了 2%；对于 N-去甲基恩扎卢胺，AUC18d 降低了 4%，AUC∞ 增加了 1.21 倍，Cmax 降低了 14%；对于恩扎卢胺和 N-去甲基恩扎卢胺之和，AUC18d 和 AUC∞ 分别增加了 1.14 倍和 1.28 倍，而 Cmax 降低了 3%。[1] N-去甲基恩扎卢胺是恩扎卢胺的主要代谢产物，由细胞色素P450 (CYP) 酶CYP2C8和CYP3A4代谢生成。[1] 在健康男性受试者中，单次口服恩扎卢胺后，N-去甲基恩扎卢胺的末端消除半衰期约为8天。[1] 在mCRPC患者中，每日一次服用160 mg恩扎卢胺达到稳态时，由于N-去甲基恩扎卢胺是代谢产物，因此其表观口服清除率(CL/F)不适用。[1] N-去甲基恩扎卢胺的血浆浓度与恩扎卢胺的血浆浓度大致相同。 [1]复合药代动力学分析（代表恩扎卢胺和N-去甲基恩扎卢胺（活性成分）之和）用于评估临床相关性。恩扎卢胺与吉非贝齐合用时，复合AUC∞增加2.17倍；与伊曲康唑合用时，复合AUC∞增加1.28倍。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在健康受试者使用CYP2C8和CYP3A4抑制剂的研究中，未发生死亡、严重不良事件或导致停药的不良事件。13名受试者（1组3名，2组6名，3组4名）至少出现过一次治疗期间出现的不良事件（TEAE）。除1名受试者（2组）出现2级肠胃胀气（可能与吉非贝齐有关）外，所有事件均被归类为美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）1级。另有4名受试者至少出现过一次TEAE，可能与研究药物有关。所有TEAE均在研究结束时消退。
在CYP底物患者研究中，最常见的TEAE（即在14名患者中至少3名出现，≥21.4%）为恶心、便秘、头晕、节肢动物叮咬、疲乏和潮热。大多数报告的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为NCI-CTCAE 1级或2级。一名患者出现一次短暂的全身强直-阵挛性癫痫发作，经评估可能与恩扎卢胺相关，导致该患者停止接受恩扎卢胺治疗。安全性实验室检查或心电图未见具有临床意义的改变。[1] 暴露于N-去甲基恩扎卢胺被认为对恩扎卢胺的疗效和安全性具有重要的临床意义。一项III期临床试验的暴露-反应分析表明，恩扎卢胺和N-去甲基恩扎卢胺在临床疗效或安全性方面没有差异。 [1] 体外人肝微粒体研究表明，N-去甲基恩扎卢胺可能作为CYP2C8和CYP2C19的抑制剂，对CYP2B6和CYP2C9的抑制作用较小。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
N-去甲基恩扎卢胺是一种苯甲酰胺类化合物，由4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基}-2-氟苯甲酸的羧基与氨缩合而成。它是一种抗肿瘤药和雄激素拮抗剂。它属于苯甲酰胺类、咪唑烷酮类、腈类、硫代羰基化合物类、(三氟甲基)苯类和单氟苯类化合物。
N-去甲基恩扎卢胺是恩扎卢胺的活性代谢产物，有助于恩扎卢胺发挥临床疗效。 [1] 为解读临床相关性（包括疗效和安全性），结论基于恩扎卢胺和N-去甲基恩扎卢胺的总和，这对应于恩扎卢胺活性成分的暴露量。[1] 一项来自 III 期临床试验 (AFFIRM) 的恩扎卢胺和N-去甲基恩扎卢胺血浆浓度数据的暴露-反应分析结果显示，二者在临床疗效或安全性方面并无差异。[1] 体外试验表明，N-去甲基恩扎卢胺可能作为 CYP2C8 和 CYP2C19 的抑制剂。[1] |
| 分子式 |
C₂₀H₁₄F₄N₄O₂S
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|---|---|
| 分子量 |
450.41
|
| 精确质量 |
450.077
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| 元素分析 |
C, 53.33; H, 3.13; F, 16.87; N, 12.44; O, 7.10; S, 7.12
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| CAS号 |
1242137-16-1
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| 相关CAS号 |
Enzalutamide;915087-33-1;N-desmethyl Enzalutamide-d6;Enzalutamide carboxylic acid;1242137-15-0
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| PubChem CID |
70678916
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.562
|
| tPSA |
122.52
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
824
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
JSFOGZGIBIQRPU-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H14F4N4O2S/c1-19(2)17(30)27(11-4-3-10(9-25)14(7-11)20(22,23)24)18(31)28(19)12-5-6-13(16(26)29)15(21)8-12/h3-8H,1-2H3,(H2,26,29)
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| 化学名 |
4-[3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl]-2-fluorobenzamide
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| 别名 |
N-desmethyl MDV 3100; N-desmethyl MDV-3100; N-desmethyl enzalutamide; 1242137-16-1; N-desmethylenzalutamide; 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluorobenzamide; CHEMBL5171907; N-desmethyl MDV3100
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~222.02 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2202 mL | 11.1010 mL | 22.2020 mL | |
| 5 mM | 0.4440 mL | 2.2202 mL | 4.4404 mL | |
| 10 mM | 0.2220 mL | 1.1101 mL | 2.2202 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
PROTAC Androgen receptor degrader-1
Asedebart
Androgen receptor ligand 3
AR ligand-44 TFA
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